Sunitinib-Teva
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Sunitinib-Teva (Sunitinib-Teva)
Composición:
Principio activo: sunitinib;
1 cápsula dura contiene 12,5 mg, 25 mg o 50 mg de sunitinib;
Sustancias auxiliares:
contenido de la cápsula: manitol (E 421), povidona K 25, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;
vaina de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas duras de 12,5 mg: cápsula gelatinosa dura con tapón opaco de color anaranjado moderado y cuerpo opaco de color anaranjado moderado, con la inscripción «12.5» en tinta negra sobre el tapón;
cápsulas duras de 25 mg: cápsula gelatinosa dura con tapón opaco de color anaranjado claro y cuerpo opaco de color anaranjado moderado, con la inscripción «25» en tinta negra sobre el tapón;
cápsulas duras de 50 mg: cápsula gelatinosa dura con tapón opaco de color anaranjado claro y cuerpo opaco de color anaranjado claro, con la inscripción «50» en tinta negra sobre el tapón.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa.
Código ATC L01E X01.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
El sunitinib inhibe múltiples receptores de tirosina quinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la metástasis del cáncer. El sunitinib es un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento plaquetario (PDGFRα y PDGFRβ), de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), del receptor del factor de crecimiento de células madre (KIT), del receptor de tirosina quinasa de tipo Fms-3 (FLT3), del receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y del receptor del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (RET). La actividad del metabolito principal es similar a la del sunitinib, lo cual ha sido confirmado mediante ensayos bioquímicos y celulares.
Farmacocinética
La farmacocinética del sunitinib fue evaluada en 135 voluntarios sanos y 266 pacientes con tumores sólidos. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares en todos los grupos de pacientes con tumores sólidos estudiados y en voluntarios sanos.
En el rango de dosis de 25–100 mg, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la Cmax aumentaron de forma proporcional a la dosis. Tras la administración diaria repetida de sunitinib, se observó una acumulación de 3 a 4 veces, mientras que el metabolito activo principal se acumuló de 7 a 10 veces. La concentración en estado de equilibrio del sunitinib y su metabolito activo principal se alcanza entre los 10 y 14 días. Al día 14 del tratamiento, la concentración combinada de sunitinib y su metabolito activo en plasma oscila entre 62,9 y 101 ng/ml, lo cual representa la concentración objetivo que, según datos preclínicos, suprime la fosforilación de los receptores in vitro y provoca la detención o reducción del crecimiento tumoral in vivo. El metabolito activo principal representa entre el 23 % y el 37 % de la concentración total. La farmacocinética del sunitinib o de su metabolito activo principal no cambia significativamente tras la administración diaria repetida o ciclos repetidos según los esquemas posológicos.
Absorción
Tras la administración oral de sunitinib, la Cmax generalmente se alcanza entre las 6 y 12 horas (tiempo para alcanzar la concentración máxima, tmax). Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del sunitinib.
Distribución
La unión del sunitinib y de su metabolito activo principal a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 95 % y del 90 %, respectivamente, sin dependencia clara de la concentración. El volumen aparente de distribución (Vd) fue elevado, de aproximadamente 2230 l, lo que indica una distribución amplia en los tejidos.
Interacciones metabólicas
Los valores calculados in vitro de Ki para todas las isoformas del citocromo P450 (CYP) estudiadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11) indican que el sunitinib y su metabolito activo principal probablemente no induzcan de forma clínicamente relevante el metabolismo de otras sustancias activas que puedan ser metabolizadas por estas enzimas.
Biotransformación
El sunitinib se metaboliza principalmente por la isoforma CYP3A4, formando su metabolito activo principal, el desetilsunitinib, que a su vez sufre transformaciones metabólicas adicionales por la misma isoforma enzimática.
Debe evitarse la administración concomitante de sunitinib con inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 debido a la posibilidad de alterar los niveles plasmáticos de sunitinib (ver secciones «Advertencias y precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Eliminación
La eliminación se produce principalmente por heces (61 %), mientras que por vía renal se excreta el 16 % de la dosis administrada, en forma de sustancia activa inalterada y metabolitos. El sunitinib y su metabolito activo principal fueron las sustancias predominantes detectadas en plasma, orina y heces, representando el 91,5 %, 86,4 % y 73,8 %, respectivamente, de las muestras combinadas radiomarcadas. Los metabolitos secundarios se detectaron en orina y heces, pero generalmente estaban ausentes en plasma. El aclaramiento total tras administración oral (CL/F) fue de 34–62 l/h. Tras la administración oral en voluntarios sanos, el periodo de semieliminación del sunitinib y de su principal metabolito activo desetil fue de aproximadamente 40–60 h y 80–110 h, respectivamente.
Uso concomitante con medicamentos que son inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
In vitro, el sunitinib es sustrato del transportador de eflujo BCRP. En el estudio A6181038, la administración concomitante del inhibidor de BCRP gefitinib no provocó cambios clínicamente significativos en la Cmax ni en la AUC del sunitinib ni de la combinación sunitinib y metabolito (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En este estudio abierto, multicéntrico de fases 1/2, se evaluaron la seguridad/tolerabilidad, la dosis máxima tolerada y la actividad antitumoral del sunitinib en combinación con gefitinib en pacientes con carcinoma de células renales metastásico (CCR). La farmacocinética del gefitinib (250 mg/día) y del sunitinib (37,5 mg [cohorte 1, n=4] o 50 mg [cohorte 2, n=7] al día durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de interrupción) con administración concomitante se estudió como objetivo secundario del ensayo.
Los cambios en los parámetros farmacocinéticos del sunitinib no tuvieron relevancia clínica y no indicaron interacción entre los medicamentos en estudio. Sin embargo, debido al número relativamente pequeño de participantes en el ensayo (es decir, N=7+4) y a la variabilidad interindividual de moderada a alta en los parámetros farmacocinéticos, los resultados de este ensayo deben interpretarse con cautela respecto a la interacción farmacocinética entre los medicamentos.
Grupos de pacientes especiales
Insuficiencia hepática. El sunitinib y su metabolito principal se metabolizan principalmente en el hígado. La exposición sistémica al sunitinib tras una dosis única fue similar en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B según la escala de Child-Pugh) y en pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado la administración de sunitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).
En los estudios con pacientes oncológicos se excluyeron aquellos con valores de ALT o AST > 2,5 × LSN (límite superior normal) o > 5,0 × LSN si el aumento se debía a metástasis hepáticas.
Insuficiencia renal. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que la depuración de la creatinina (CLcr) dentro del rango estudiado (42–347 ml/min) no influyó en el aclaramiento aparente total del sunitinib (CL/F). La exposición sistémica al sunitinib tras una dosis única fue similar en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y en pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). Aunque el sunitinib y su metabolito principal no se eliminan durante la hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal terminal, se observó una reducción del 47 % en la cantidad total de sunitinib en el organismo y del 31 % en su metabolito principal, en comparación con pacientes con función renal normal.
Masa corporal y estado funcional. Un análisis farmacocinético poblacional de datos demográficos mostró que no es necesaria la corrección de la dosis inicial según la masa corporal o el estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Sexo. Los datos disponibles indican que el aclaramiento aparente total (CL/F) del sunitinib en mujeres puede ser aproximadamente un 30 % menor que en hombres, aunque esta diferencia no requiere ajuste de la dosis inicial.
Pediátrico. La experiencia con el uso de sunitinib en niños es limitada (ver sección «Posología y modo de administración»). Se han completado análisis farmacocinéticos poblacionales combinados de datos obtenidos en adultos con tumores estromales gastrointestinales (GIST) y tumores sólidos, y en niños con tumores sólidos. Se realizaron análisis secuenciales de variables independientes en modelos para evaluar el impacto de la edad y el tamaño corporal (masa corporal total o superficie corporal) y otras covariables sobre parámetros farmacocinéticos importantes del sunitinib y su metabolito activo. Entre las variables estudiadas relacionadas con la edad y la masa corporal, la edad fue una covariable importante para el aclaramiento aparente del sunitinib (cuanto menor sea la edad del niño, menor será el aclaramiento aparente). Asimismo, la superficie corporal fue una covariable importante para el aclaramiento aparente del metabolito activo (cuanto menor sea la superficie corporal, menor será el aclaramiento aparente).
Además, un análisis farmacocinético poblacional combinado de datos de tres estudios en niños (dos con pacientes pediátricos con tumores sólidos y uno con GIST; edad: 6–11 y 12–17 años) mostró que la superficie corporal basal fue una covariable importante para el aclaramiento aparente del sunitinib y de su metabolito activo. Según los resultados de este análisis, se espera que una dosis de aproximadamente 20 mg/m² al día proporcione en niños con superficie corporal de 1,10–1,87 m² niveles plasmáticos de sunitinib y su metabolito activo comparables (entre el 75 y el 125 % de la AUC) a los observados en adultos con GIST que reciben sunitinib a 50 mg/día según el esquema 4/2 (AUC 1233 ng·h/ml). La dosis inicial de sunitinib utilizada en estudios pediátricos fue de 15 mg/m² (basada en la dosis máxima tolerada determinada en un estudio de fase 1 con aumento de dosis), que posteriormente se incrementó en niños con GIST hasta 22,5 mg/m² y más tarde hasta 30 mg/m² (sin exceder la dosis total diaria de 50 mg), según la seguridad/tolerabilidad individual de los pacientes. Además, según datos publicados en pacientes pediátricos con GIST, la dosis inicial calculada osciló entre 16,6 mg/m² y 36 mg/m², aumentando hasta 40,4 mg/m² (sin exceder la dosis total diaria de 50 mg).
Características clínicas.
Indicaciones.
Tumores estromales gastrointestinales (GIST)
Sunitinib-Teva está indicado para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales malignos inoperables y/o metastásicos en adultos después de un tratamiento ineficaz con imatinib debido a resistencia o intolerancia.
Carcinoma de células renales metastásico (mCCR)
Sunitinib-Teva está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico/evolutivo en adultos.
Tumores neuroendocrinos del páncreas (TNEP)
Sunitinib-Teva está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos bien diferenciados, progresivos, inoperables o metastásicos del páncreas en adultos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al sunitinib o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de adultos.
Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de sunitinib
Efecto de los inhibidores del CYP3A4
En voluntarios sanos, la administración concomitante de una dosis única de sunitinib con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento de los valores combinados [sunitinib + metabolito principal] de la concentración máxima (Cmax) y del área bajo la curva farmacocinética (AUC0–∞) del 49 % y del 51 %, respectivamente.
La administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) podría aumentar las concentraciones de sunitinib. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 o considerarse el uso de un medicamento concomitante alternativo que no inhiba o que inhiba mínimamente la actividad del CYP3A4.
Si esto no es posible, puede ser necesario reducir la dosis de sunitinib a la dosis mínima, que es de 37,5 mg al día para el tratamiento de GIST y mCCR y de 25 mg al día para el tratamiento de TNEP, con un seguimiento cuidadoso de la tolerabilidad (ver sección «Posología y forma de administración»).
Efecto de los inhibidores de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP)
Existen datos clínicos limitados sobre la interacción entre sunitinib y los inhibidores de BCRP; no puede descartarse la posibilidad de interacción entre sunitinib y otros inhibidores de BCRP.
Medicamentos que pueden disminuir la concentración de sunitinib en plasma
Efecto de los inductores del CYP3A4
En voluntarios sanos, la administración concomitante de una dosis única de sunitinib con rifampicina, un inductor del CYP3A4, provocó una reducción de los valores combinados [sunitinib + metabolito principal] de Cmax y AUC0–∞ del 23 % y del 46 %, respectivamente.
La administración concomitante de sunitinib con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o productos a base de hierbas que contengan Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) podría reducir la concentración de sunitinib. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante con inductores del CYP3A4 o considerarse la posibilidad de elegir un medicamento concomitante alternativo que no induzca o que induzca mínimamente la actividad del CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario aumentar progresivamente la dosis de sunitinib en 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día para el tratamiento de GIST y mCCR y 62,5 mg al día para el tratamiento de TNEP), con un seguimiento cuidadoso de la tolerabilidad (ver sección «Posología y forma de administración»).
Características de uso.
Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con potentes inductores del CYP3A4, ya que es posible una disminución de la concentración plasmática de sunitinib.
Debe evitarse la administración concomitante con potentes inhibidores del CYP3A4 debido al riesgo de aumento de la concentración plasmática de sunitinib (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Alteraciones cutáneas y de los tejidos
Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de decoloración del cabello o de la piel durante el tratamiento con sunitinib. Otras alteraciones dermatológicas probables incluyen sequedad, engrosamiento o fisuras en la piel, así como la aparición de ampollas o erupciones en las palmas de las manos y las plantas de los pies.
Estas reacciones mencionadas anteriormente no fueron acumulativas, generalmente reversibles y, por lo general, no requirieron la interrupción del tratamiento. Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, generalmente reversible, que desapareció tras la interrupción del sunitinib. También se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo casos de eritema multiforme (EM), síntomas característicos del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos fatales. En caso de aparición de signos o síntomas de SSJ, NET o EM (por ejemplo, erupciones progresivas en la piel, frecuentemente con ampollas, o afectación de membranas mucosas), debe interrumpirse el tratamiento con sunitinib. Si se confirma el diagnóstico de SSJ o NET, no se debe reanudar el tratamiento. En algunos casos, cuando se sospechaba EM, se observó tolerancia al reanudar el tratamiento con sunitinib a dosis más bajas tras la desaparición de la reacción; algunos pacientes también recibieron terapia concomitante con corticosteroides o antihistamínicos (véase la sección «Reacciones adversas»).
Hemorragias y sangrados tumorales
Entre los trastornos hemorrágicos, a veces con desenlace fatal, notificados en estudios clínicos con sunitinib y durante la vigilancia poscomercialización, se incluyen hemorragias gastrointestinales, hemorragias respiratorias, hemorragias del tracto urinario y hemorragias cerebrales (véase la sección «Reacciones adversas»).
Los métodos de evaluación rutinaria de los trastornos hemorrágicos deben incluir un hemograma completo y un examen físico.
La epistaxis fue la reacción adversa hemorrágica más frecuente, notificada en casi la mitad de los pacientes con tumores sólidos que presentaron trastornos hemorrágicos. En algunos casos, la epistaxis fue grave, aunque rara vez condujo a consecuencias fatales.
Se han notificado casos de sangrado tumoral, a veces asociado con necrosis tumoral; algunos de estos eventos hemorrágicos fueron fatales. Las hemorragias tumorales pueden ocurrir de forma repentina y, en pacientes con tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis grave, potencialmente mortal, o hemorragias pulmonares. Casos de hemorragia pulmonar, algunos con desenlace fatal, se observaron en estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes tratados con sunitinib por carcinoma de células renales metastásico (mCCR), tumores del estroma gastrointestinal (GIST) o cáncer de pulmón.
El sunitinib no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón.
Los pacientes que reciben terapia concomitante con anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, acenocumarol) pueden requerir monitoreo periódico de parámetros hematológicos (plaquetas), factores de coagulación (TP/INR) y examen físico.
Alteraciones gastrointestinales
Las reacciones adversas más frecuentes en el tracto gastrointestinal incluyen diarrea, náuseas/vómitos, dolor abdominal, dispepsia y estomatitis/dolor bucal; también se han notificado casos de esofagitis (véase la sección «Reacciones adversas»).
El tratamiento de soporte para las reacciones adversas gastrointestinales puede incluir medicamentos con propiedades antieméticas, antidiarreicas o antiácidas. Se han notificado complicaciones graves, a veces fatales, del sistema gastrointestinal, incluyendo perforación de órganos gastrointestinales, en pacientes con tumores malignos de localización intraabdominal tratados con sunitinib.
Hipertensión arterial
Se ha notificado el desarrollo de hipertensión arterial durante el tratamiento con sunitinib, incluyendo formas graves (presión sistólica > 200 mm Hg o presión diastólica > 110 mm Hg). Se debe realizar un cribado de hipertensión arterial en los pacientes y asegurar un control adecuado. Se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada con medicación. El tratamiento puede reanudarse tras lograr un control adecuado de la hipertensión arterial (véase la sección «Reacciones adversas»).
Trastornos hematológicos
Se han notificado disminuciones en el recuento absoluto de neutrófilos y plaquetas durante el tratamiento con sunitinib (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos fenómenos no fueron acumulativos, generalmente reversibles y, por lo general, no condujeron a la interrupción del tratamiento. Ninguno de estos eventos fue fatal en estudios de fase 3, aunque durante el período poscomercialización se han notificado raramente trastornos hematológicos con desenlace fatal, incluyendo hemorragias asociadas con trombocitopenia e infecciones neutropénicas. La anemia se observó tanto en etapas tempranas como tardías del tratamiento con sunitinib. En pacientes que reciben sunitinib, se debe realizar un hemograma completo al inicio de cada ciclo de tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).
Trastornos cardíacos
En pacientes tratados con sunitinib se han notificado trastornos cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal, miocarditis, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, en algunos casos fatales. Estos datos indican que el sunitinib aumenta el riesgo de miocardiopatía. No se ha identificado ningún factor de riesgo adicional específico para la miocardiopatía inducida por sunitinib, más allá de los efectos específicos del fármaco. Se debe usar sunitinib con precaución en pacientes con riesgo aumentado de desarrollar estos trastornos o con antecedentes de los mismos (véase la sección «Reacciones adversas»).
Los pacientes con trastornos cardíacos en los 12 meses previos al inicio del tratamiento con sunitinib, especialmente infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), derivación aortocoronaria o derivación de arterias periféricas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular agudo, ataque isquémico transitorio o tromboembolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib. No se sabe si estos pacientes con enfermedades concomitantes tienen un riesgo aumentado de disfunción del ventrículo izquierdo asociada con el uso de sunitinib.
Se recomienda a los médicos evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del uso de sunitinib. Es necesario realizar un monitoreo riguroso de los signos y síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva durante el tratamiento con sunitinib, especialmente en pacientes con factores de riesgo de trastornos cardíacos y/o antecedentes de enfermedad coronaria. Se debe considerar la posibilidad de evaluar la FEVI al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. En pacientes sin factores de riesgo de trastornos cardíacos, se debe considerar la evaluación de la fracción de eyección al inicio.
En caso de manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca congestiva, se recomienda suspender el sunitinib. En pacientes sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva pero con una fracción de eyección < 50 % y > 20 % por debajo del valor basal, se debe interrumpir y/o reducir la dosis de sunitinib.
Prolongación del intervalo QT
En pacientes que recibieron sunitinib se observó prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.
Se debe usar sunitinib con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman antiarrítmicos o medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, bradicardia o desequilibrio electrolítico. Se debe limitar el uso concomitante de sunitinib con potentes inhibidores del CYP3A4 debido al posible aumento de la concentración plasmática de sunitinib (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Tromboembolismo venoso
En pacientes que recibieron sunitinib se han notificado eventos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante el período poscomercialización se han notificado casos de embolia pulmonar con desenlace fatal.
Tromboembolismo arterial
En pacientes tratados con sunitinib se han producido eventos tromboembólicos arteriales, a veces con desenlace fatal. Los eventos más comunes incluyen accidente cerebrovascular agudo, ataque isquémico transitorio e infarto isquémico. Los factores de riesgo asociados con tromboembolismo arterial, además de la patología maligna subyacente y la edad ≥ 65 años, incluyen hipertensión arterial, diabetes mellitus y enfermedad tromboembólica previa.
Aneurismas y disección arterial
El uso de inhibidores de la vía de señalización del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) en pacientes con o sin hipertensión arterial puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, se debe evaluar cuidadosamente la probabilidad de estos trastornos en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.
Microangiopatía trombótica (MAT)
El diagnóstico de MAT, incluyendo purpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que a veces conduce a insuficiencia renal o desenlace fatal, debe considerarse ante la aparición de anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, fluctuaciones en manifestaciones neurológicas, alteración de la función renal y fiebre. En pacientes que desarrollen MAT, debe suspenderse el tratamiento con sunitinib y se requiere tratamiento inmediato. Tras la interrupción del tratamiento, se observa reversión de la MAT (véase la sección «Reacciones adversas»).
Disfunción de la glándula tiroides
A todos los pacientes se recomienda realizar un estudio de laboratorio de la función tiroidea al inicio del tratamiento. Los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo preexistente deben recibir tratamiento estándar antes de iniciar el sunitinib. Durante el tratamiento con sunitinib, el monitoreo rutinario de la función tiroidea debe realizarse cada 3 meses. Además, se debe observar cuidadosamente a los pacientes por signos y síntomas de disfunción tiroidea durante el tratamiento, y en caso de aparición de cualquier signo y/o síntoma que pueda indicar disfunción tiroidea, se deben evaluar los parámetros de laboratorio según indicaciones clínicas. Los pacientes que desarrollen disfunción tiroidea deben recibir tratamiento según protocolos estándar.
Casos de hipotiroidismo se observaron en etapas tempranas y tardías del tratamiento con sunitinib (véase la sección «Reacciones adversas»).
Pancreatitis
En pacientes con diversos tumores sólidos que recibieron sunitinib se observó un aumento de la actividad de lipasa y amilasa en suero. El aumento de la actividad de lipasa fue transitorio y generalmente no se asoció con signos o síntomas de pancreatitis en pacientes con tumores sólidos (véase la sección «Reacciones adversas»).
Se han notificado casos graves de trastornos pancreáticos, algunos con desenlace fatal. En caso de síntomas de pancreatitis, debe suspenderse el sunitinib y proporcionarse tratamiento de soporte adecuado.
Hepatotoxicidad
Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Casos de insuficiencia hepática, algunos con desenlace fatal, se han notificado en < 1 % de pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib. Se debe realizar monitoreo de pruebas funcionales hepáticas (niveles de ALT, AST, bilirrubina) antes del inicio del tratamiento, durante cada ciclo de terapia y según indicaciones clínicas. En caso de signos o síntomas de insuficiencia hepática, debe suspenderse el sunitinib y proporcionarse tratamiento de soporte adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).
Función renal
Se han notificado casos de alteración de la función renal, insuficiencia renal y/o insuficiencia renal aguda, a veces con desenlace fatal.
Los factores de riesgo asociados con alteración de la función renal/insuficiencia renal en pacientes que recibieron sunitinib, además de la enfermedad subyacente (carcinoma de células renales), incluyen edad avanzada, diabetes mellitus, alteración preexistente de la función renal, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial, sepsis, deshidratación/hipovolemia y rabdomiólisis. No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad del tratamiento continuado con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada o grave.
Se han notificado casos de proteinuria y casos aislados de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar un análisis de orina basal y monitorear a los pacientes por aparición o empeoramiento de proteinuria. En pacientes con síndrome nefrótico, debe suspenderse el tratamiento con sunitinib.
Fístulas
En caso de formación de fístulas, debe suspenderse el tratamiento con sunitinib. La información sobre la continuación del uso de sunitinib en pacientes con fístulas es limitada (véase la sección «Reacciones adversas»).
Alteración de la cicatrización de heridas
Se han notificado casos de alteración de la cicatrización de heridas durante el tratamiento con sunitinib.
No se han realizado estudios clínicos oficiales sobre el efecto del sunitinib en la cicatrización de heridas. Como medida preventiva, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con sunitinib en pacientes sometidos a cirugía mayor. La experiencia clínica sobre el momento de reanudación del tratamiento tras cirugía mayor es limitada. Por tanto, la decisión sobre la reanudación del tratamiento con sunitinib tras cirugía mayor debe basarse en la evaluación clínica de la normalización del estado postoperatorio.
Necrosis ósea de la mandíbula (NOM)
En pacientes tratados con sunitinib se han notificado casos de NOM. La mayoría de estos casos ocurrieron en pacientes que antes del inicio del tratamiento con sunitinib o concomitantemente recibieron bifosfonatos intravenosos, para los cuales la NOM es un riesgo identificado. Por tanto, debe usarse con precaución la administración concomitante o secuencial de sunitinib y bifosfonatos intravenosos.
Los procedimientos dentales invasivos también son un factor de riesgo identificado. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, debe considerarse la posibilidad de realizar un examen dental y procedimientos preventivos adecuados. Siempre que sea posible, debe evitarse procedimientos dentales invasivos en pacientes que previamente hayan recibido o estén recibiendo bifosfonatos intravenosos (véase la sección «Reacciones adversas»).
Hipersensibilidad/edema angioneurótico
En caso de aparición de edema angioneurótico debido a hipersensibilidad, debe suspenderse el tratamiento con sunitinib y proporcionarse tratamiento médico estándar (véase la sección «Reacciones adversas»).
Crisis convulsivas
En estudios clínicos con sunitinib y durante el período poscomercialización se han notificado casos de crisis convulsivas. Los pacientes con crisis convulsivas y signos/síntomas característicos del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, como hipertensión, cefalea, disminución de la concentración, deterioro cognitivo y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, requieren control y tratamiento médico, incluyendo el control de la hipertensión arterial. Se recomienda interrumpir temporalmente el uso de sunitinib. Tras la resolución de la crisis, el tratamiento puede reanudarse según decisión del médico (véase la sección «Reacciones adversas»).
Síndrome de lisis tumoral (SLT)
Casos de SLT, a veces fatales, se han observado raramente en estudios clínicos y durante el período poscomercialización en pacientes tratados con sunitinib. Los factores de riesgo del SLT incluyen alta carga tumoral, insuficiencia renal crónica preexistente, oliguria, deshidratación, hipotensión arterial y orina ácida. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de estos pacientes, tratamiento según indicaciones clínicas y considerar la posibilidad de hidratación profiláctica.
Infecciones
Se han notificado infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyendo algunas con desenlace fatal. Se conocen casos infrecuentes de fascitis necrotizante, incluyendo fascitis de Fournier, a veces fatales (véase la sección «Reacciones adversas»).
Debe suspenderse el tratamiento con sunitinib en caso de aparición de fascitis necrotizante y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.
Hipoglucemia
En pacientes tratados con sunitinib se ha notificado disminución del nivel de glucosa en sangre, que en algunos casos se asoció con síntomas clínicos y requirió hospitalización por pérdida de conciencia. En caso de hipoglucemia sintomática, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento con sunitinib. Se debe controlar regularmente el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes para determinar la necesidad de ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos y minimizar el riesgo de hipoglucemia (véase la sección «Reacciones adversas»).
Encefalopatía por hiperamonemia
Durante el uso de sunitinib se ha observado encefalopatía por hiperamonemia (véase la sección «Efectos adversos»). En pacientes que desarrollen letargo de causa desconocida o alteraciones del estado mental, debe medirse el nivel de amoníaco y comenzar el tratamiento clínico adecuado.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura, es decir, prácticamente es libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en hombres y mujeres. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces y que eviten el embarazo durante el tratamiento con sunitinib.
Embarazo. No se han realizado estudios con sunitinib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. El sunitinib no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto. Si el medicamento se usa durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con sunitinib, debe informársele sobre los posibles riesgos para el feto.
Lactancia. El sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si el sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche materna humana. Dado que las sustancias activas generalmente se excretan en la leche materna humana y considerando el riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con sunitinib.
Fertilidad. Los datos preclínicos indican que la fertilidad de hombres y mujeres puede verse afectada por el tratamiento con sunitinib.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El sunitinib tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de presentar mareo durante el tratamiento con sunitinib.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con sunitinib debe ser prescrito por un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. El medicamento se administra por vía oral y puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. Si se olvida una dosis, no se debe administrar una dosis adicional. Se debe tomar la dosis habitual prescrita al día siguiente.
Dosis recomendada en GIST y RCC
En GIST y RCC, la dosis recomendada de Sunitinib-Teva es de 50 mg por vía oral una vez al día durante 4 semanas, seguida de un período de descanso de 2 semanas (esquema «4/2»).
Un ciclo completo de tratamiento dura 6 semanas.
Dosis recomendada en PFR
En PFR, la dosis recomendada de Sunitinib-Teva es de 37,5 mg por vía oral una vez al día sin pausas planificadas en el tratamiento.
Ajuste de la dosis
Seguridad y tolerabilidad. En GIST y RCC, es posible realizar modificaciones de la dosis con aumentos/disminuciones progresivos de 12,5 mg según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad. La dosis diaria no debe exceder los 75 mg ni ser inferior a 25 mg.
En PFR, es posible realizar modificaciones de la dosis con ajustes progresivos de 12,5 mg según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad. La dosis máxima utilizada en el estudio de fase 3 en PFR fue de 50 mg por día.
Puede surgir la necesidad de interrumpir temporalmente el tratamiento debido a los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad.
Inhibidores/inductores de CYP3A4. Se debe evitar la administración concomitante de sunitinib con inductores potentes de CYP3A4, como la rifampicina (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible evitarla, puede ser necesario aumentar progresivamente la dosis de sunitinib en incrementos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg por día en GIST y RCC y hasta 62,5 mg por día en PFR), con un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad.
Se debe evitar la administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes de CYP3A4, como el ketoconazol (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible evitarla, puede ser necesario reducir la dosis de sunitinib a la mínima: 37,5 mg por día en GIST y RCC y 25 mg por día en PFR, con un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad.
Se debe considerar la posibilidad de elegir un medicamento concomitante alternativo que no induzca ni inhiba CYP3A4, o que lo haga mínimamente.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de sunitinib en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.
Los datos disponibles hasta la fecha se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas», pero no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.
Pacientes de edad avanzada. Aproximadamente un tercio de los pacientes en los estudios clínicos que recibieron sunitinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias significativas en seguridad o eficacia entre pacientes más jóvenes y mayores.
Alteración de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis inicial de sunitinib en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clases A y B según la escala de Child-Pugh). El uso de sunitinib no ha sido estudiado en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) y, por tanto, no se recomienda (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Alteración de la función renal. No es necesario ajustar la dosis inicial de sunitinib en pacientes con alteración renal (leve o moderada) o en insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis. El ajuste de dosis posterior debe realizarse según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de sunitinib en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.
Sobredosificación.
No existe un antídoto específico para la sobredosificación con sunitinib. El tratamiento de la sobredosificación debe basarse en medidas de soporte generales. Si está indicado, puede eliminarse la sustancia activa no absorbida mediante provocación del vómito o lavado gástrico. Se han notificado casos de sobredosificación, algunos de los cuales estuvieron asociados con reacciones adversas que correspondían al perfil de seguridad conocido de sunitinib.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más graves asociadas con sunitinib, a veces fatales, son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, tromboembolismo de arteria pulmonar, perforación de órganos del tracto gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragias respiratorias, hemorragias gastrointestinales, hemorragias tumorales, hemorragias del tracto urinario y hemorragias cerebrales). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (observadas en pacientes en estudios clínicos de GIST, RCC y PDD) fueron disminución del apetito, alteración del gusto, hipertensión arterial, fatiga, trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), cambio en el color de la piel y eritrodisestesia palmo-plantar. Estos síntomas pueden mejorar con la continuación del tratamiento.
Durante el tratamiento puede desarrollarse hipotiroidismo. Los trastornos hematológicos (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia) son algunas de las reacciones adversas más frecuentes.
Los casos fatales, además de los mencionados en la sección «Precauciones de uso» o en la sección «Reacciones adversas», considerados probablemente relacionados con el tratamiento con sunitinib, incluyeron insuficiencia multiorgánica, coagulación intravascular diseminada, hemorragias peritoneales, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.
Lista de reacciones adversas
A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas en la población combinada de pacientes con GIST, RCC metastásico y PDD, compuesta por 7115 personas, clasificadas por sistemas orgánicos, frecuencia e intensidad (según la clasificación NCI-CTCAE). Esta lista también incluye reacciones adversas identificadas en estudios clínicos posteriores a la aprobación. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raro (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones. Frecuentes: infecciones viralesa, infecciones respiratoriasb,*, abscesoc,*, infecciones fúngicasd, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel e, sepsisf,*. Poco frecuentes: fascitis necrotizante*, infecciones bacterianasg.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia. Frecuentes: linfopenia. Poco frecuentes: pancitopenia. Raros: microangiopatía trombóticah,*.
Trastornos del sistema inmunitario. Poco frecuentes: hipersensibilidad. Raros: angioedema.
Trastornos del sistema endocrino. Muy frecuentes: hipotiroidismo. Poco frecuentes: hipertiroidismo. Raros: tiroiditis.
Trastornos del metabolismo y nutrición. Muy frecuentes: disminución del apetitoi. Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia. Raros: síndrome de lisis tumoral*.
Trastornos psíquicos. Muy frecuentes: insomnio. Frecuentes: depresión.
Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: mareo, cefalea, alteración del gustoj. Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia. Poco frecuentes: hemorragia cerebral*, accidente cerebrovascular agudo*, ataque isquémico transitorio. Raros: síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible*. Frecuencia desconocida: encefalopatía por hiperamonemia.
Trastornos oculares. Frecuentes: edema periorbitario, edema palpebral, lagrimeo excesivo.
Trastornos cardíacos. Frecuentes: isquemia miocárdicak,*, disminución de la fracción de eyecciónl. Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardiom,*, insuficiencia cardíaca*, cardiomiopatía*, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en ECG. Raros: insuficiencia ventricular izquierda*, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.
Trastornos vasculares. Muy frecuentes: hipertensión arterial. Frecuentes: trombosis venosa profunda, sofocos, hiperemia. Poco frecuentes: hemorragia tumoral*. Frecuencia desconocida: aneurismas y disección arterial*.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos. Frecuentes: tromboembolismo de arteria pulmonar*, derrame pleural*, hemoptisis, disnea con esfuerzo físico, dolor faringolaringeo n, congestión nasal, sequedad nasal. Poco frecuentes: hemorragias pulmonares*, insuficiencia respiratoria*.
Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: estomatitiso, dolor abdominalp, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento. Frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal*, esofagitis*, distensión abdominal, molestias abdominales, hemorragia rectal, sangrado de encías, úlceras orales, proctalgia, queilitis, hemorroides, glossodinia, dolor bucal, sequedad bucal, meteorismo, molestias bucales, eructos. Poco frecuentes: perforación gastrointestinalq,*, pancreatitis, fístula anal, colitir, colitis isquémicar.
Trastornos hepatobiliares. Poco frecuentes: insuficiencia hepática*, colecistitiss,*, alteración de la función hepática. Raros: hepatitis.
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos. Muy frecuentes: cambio en el color de la piel t, eritrodisestesia palmo-plantar, erupción cutánea, cambio en el color del cabello, sequedad de la piel. Frecuentes: descamación de la piel, reacción cutánea v, eccema, formación de ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones cutáneas, hiperqueratosis, dermatitis, alteraciones de las uñas w. Raros: eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica*.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Muy frecuentes: dolor en extremidades, artralgia, dolor de espalda. Frecuentes: dolor óseo y muscular, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular. Poco frecuentes: osteonecrosis de la mandíbula, fístulas*. Raros: rabdomiólisis*, miopatía.
Trastornos renales y urinarios. Frecuentes: insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda*, hematuria, proteinuria. Poco frecuentes: hemorragias del tracto urinario. Raros: síndrome nefrótico.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Muy frecuentes: inflamación de mucosas, fatigax, edemay, pirexia. Frecuentes: dolor torácico, dolor, síntomas gripales, escalofríos. Poco frecuentes: alteración de la cicatrización.
Pruebas diagnósticas. Frecuentes: pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos en sangre, aumento de la lipasa, disminución del recuento de plaquetas, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de la amilasaz, aumento de AST, aumento de ALT, aumento de creatinina en sangre, aumento de la presión arterial, aumento del ácido úrico en sangre. Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sangre.
* Incluye casos fatales.
Los siguientes términos se agruparon:
a Faringitis, herpès bucal.
b Bronquitis, infecciones de vías respiratorias bajas, neumonía e infecciones del sistema respiratorio.
c Absceso, absceso de extremidad, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo, absceso dental.
d Candidiasis esofágica y candidiasis oral.
e Celulitis y infecciones de la piel.
f Sepsis y shock séptico.
g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.
h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico.
i Disminución del apetito y anorexia.
j Disgeusia, ageusia y alteración del gusto.
k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de arteria coronaria e isquemia miocárdica.
l Disminución/deterioro de la fracción de eyección.
m Infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio e infarto de miocardio asintomático.
n Dolor faringolaringeo y dolor faringolaringeo.
o Estomatitis y estomatitis aftosa.
p Dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen.
q Perforación gastrointestinal y perforación intestinal.
r Colitis e isquemia intestinal.
s Colecistitis y colecistitis no calculosa.
t Coloración amarillenta de la piel, cambio en el color de la piel y alteración de la pigmentación.
u Dermatitis tipo psoriasis, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción papulosa y erupción pruriginosa.
v Reacción cutánea y trastornos cutáneos.
w Lesión y cambio en el color de las uñas.
x Fatiga y astenia.
y Edema facial, edema y edema periférico.
z Aumento de los niveles de amilasa.
Descripción de reacciones adversas específicas
Infecciones e infestaciones
Se han notificado casos de infecciones graves (con o sin neutropenia), a veces fatales. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo la del periné, a veces fatales (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se notificó disminución de la cuenta absoluta de neutrófilos de grado 3 y 4 en un 10 % y 1,7 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio de fase 3 de GIST, en un 16 % y 1,6 % en el estudio de fase 3 de RCC metastásico y en un 13 % y 2,4 % en el estudio de fase 3 de PDD. La disminución del recuento de plaquetas de grado 3 y 4 se observó en un 3,7 % y 0,4 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de GIST, en un 8,2 % y 1,1 % en el estudio de fase 3 de RCC metastásico y en un 3,7 % y 1,2 % en el estudio de fase 3 de PDD (ver «Precauciones de uso»).
Se notificaron hemorragias en el 18 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de GIST, en comparación con el 17 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que recibieron sunitinib por RCC metastásico no tratado, el 39 % presentó hemorragias frente al 11 % de los pacientes que recibieron IFN-α. En 17 (4,5 %) pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con 5 (1,7 %) pacientes que recibieron IFN-α, se observaron eventos de hemorragia de grado 3 o superior. Entre los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC metastásico refractario a citoquinas, el 26 % tuvo hemorragias. Los eventos de hemorragia, incluyendo epistaxis, se observaron en el 21,7 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de PDD, en comparación con el 9,85 % de los pacientes que recibieron placebo (ver «Precauciones de uso»).
En estudios clínicos, las hemorragias tumorales se observaron en aproximadamente el 2 % de los pacientes con GIST.
Trastornos del sistema inmunitario
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema (ver «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema endocrino
El hipotiroidismo como reacción adversa se observó en 7 pacientes (4 %) que recibieron sunitinib en 2 estudios de RCC refractario a citoquinas, así como en 61 pacientes (16 %) que recibieron sunitinib y en 3 pacientes (< 1 %) en el grupo de IFN-α en el estudio de RCC no tratado.
Además, el aumento del nivel de TSH se observó en 4 pacientes con RCC refractario a citoquinas (2 %). En general, el 7 % de los pacientes con RCC tuvieron evidencia clínica o de laboratorio de hipotiroidismo que se desarrolló durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib y en el 1 % de los pacientes del grupo placebo. En el estudio de fase 3 de PDD, el hipotiroidismo ocurrió en 6 pacientes (7,2 %) del grupo de tratamiento con sunitinib y en 1 paciente (1,2 %) del grupo placebo.
Se realizó monitoreo prospectivo de la función tiroidea en 2 estudios en pacientes con cáncer de mama; sunitinib no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de mama. En un estudio, el hipotiroidismo se observó en 15 (13,6 %) pacientes del grupo de tratamiento con sunitinib y en 3 (2,9 %) pacientes del grupo de terapia estándar. El aumento del nivel de TSH en sangre ocurrió en 1 (0,9 %) paciente del grupo de sunitinib y no se detectó en el grupo de terapia estándar. No hubo casos de hipertiroidismo entre los pacientes tratados con sunitinib, mientras que en el grupo de terapia estándar se observó hipertiroidismo en 1 (1,0 %) paciente. En otro estudio, el hipotiroidismo se detectó en 31 (13 %) pacientes del grupo de sunitinib y en 2 (0,8 %) pacientes del grupo de capecitabina. El aumento del nivel de TSH en sangre se observó en 12 (5,0 %) pacientes tratados con sunitinib y no se detectó en el grupo de capecitabina. El hipertiroidismo se observó en 4 (1,7 %) pacientes del grupo de sunitinib; no se observó hipertiroidismo en el grupo de capecitabina. La disminución de la concentración de TSH en sangre ocurrió en 3 (1,3 %) pacientes del grupo de sunitinib y no se observó en el grupo de capecitabina. El aumento de la concentración de T4 se observó en 2 (0,8 %) pacientes del grupo de sunitinib y en 1 (0,4 %) paciente del grupo de capecitabina. El aumento de la concentración de T3 se observó en 1 (0,8 %) paciente del grupo de sunitinib y no se observó en el grupo de capecitabina. Todos los trastornos tiroideos fueron de grado 1 o 2 de gravedad (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del metabolismo y nutrición
Se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia en pacientes con PDD en comparación con pacientes con RCC y GIST. A pesar de ello, la mayoría de los eventos adversos notificados en estudios clínicos se consideraron no relacionados con el tratamiento en estudio (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema nervioso
Durante estudios clínicos con sunitinib y en el período poscomercialización, se recibieron varios informes (< 1 %) de casos de convulsiones y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, confirmado radiológicamente, a veces con desenlace fatal. Las convulsiones se observaron en pacientes con o sin evidencia radiológica de metástasis en el cerebro (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos cardíacos
En estudios clínicos, la disminución de la FEVI en ≥ 20 % y por debajo del límite inferior normal se observó en aproximadamente el 2 % de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, el 4 % de los pacientes con RCC refractario a citoquinas y el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Esta disminución de la FEVI no progresó y a menudo mejoró con la continuación del tratamiento. En un ensayo con pacientes con RCC no tratado, valores de FEVI por debajo del límite inferior normal se observaron en el 27 % de los pacientes bajo sunitinib y en el 15 % de los pacientes bajo IFN-α. En dos pacientes (< 1 %) que recibieron sunitinib se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva. Entre los pacientes con GIST, «insuficiencia cardíaca», «insuficiencia cardíaca congestiva» o «insuficiencia ventricular izquierda» se observaron en el 1,2 % de los pacientes tratados con sunitinib y en el 1 % de los tratados con placebo. En el estudio principal de fase 3 de GIST (N=312), se notificaron reacciones cardíacas fatales relacionadas con el tratamiento en el 1 % de los pacientes en cada grupo (sunitinib y placebo). En un ensayo de fase 2 con pacientes con RCC refractario a citoquinas, el 0,9 % de los pacientes tuvo infarto de miocardio fatal relacionado con el tratamiento, y en un ensayo de fase 3 con pacientes con RCC no tratado, el 0,6 % de los pacientes del grupo IFN-α y el 0 % del grupo sunitinib tuvieron trastornos cardíacos fatales. En el ensayo de fase 3 de PDD, se observó insuficiencia cardíaca fatal relacionada con el tratamiento en 1 (1 %) paciente que recibió sunitinib.
Trastornos vasculares
Hipertensión arterial. La hipertensión arterial es una reacción adversa muy frecuente notificada en estudios clínicos. La dosis de sunitinib se redujo o su administración se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7 % de los pacientes con hipertensión arterial. En ninguno de estos pacientes se interrumpió el tratamiento con sunitinib. Se notificó hipertensión arterial grave (> 200 mmHg de presión sistólica o > 110 mmHg de presión diastólica) en el 4,7 % de los pacientes con tumores sólidos. Los casos de hipertensión arterial se observaron en casi el 33,9 % de los pacientes que recibieron sunitinib por RCC no tratado, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que recibieron IFN-α. Se notificó hipertensión arterial grave en el 12 % de los pacientes no tratados previamente en el grupo de sunitinib y en < 1 % del grupo IFN-α. La hipertensión arterial se observó en el 26,5 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de PDD, en comparación con el 4,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión arterial grave en el 10 % de los pacientes con PDD del grupo de sunitinib y en el 3 % de los pacientes del grupo placebo.
Tromboembolismo venoso. Se notificaron eventos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 1,0 % de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y RCC, que recibieron sunitinib en estudios clínicos.
Siete pacientes (3 %) del grupo de sunitinib y ningún paciente del grupo placebo en el estudio de fase 3 de GIST tuvieron eventos tromboembólicos venosos, de los cuales 5 tuvieron trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3 y 2 de grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento tras la detección de TVP.
En 13 (3 %) pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 con pacientes con RCC no tratado, y en 4 pacientes (2 %) de dos estudios con pacientes con RCC refractario a citoquinas, se notificaron casos de eventos tromboembólicos venosos. En nueve de estos pacientes se observó tromboembolismo de arteria pulmonar: 1 caso de grado 2 y 8 casos de grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP: 1 caso de grado 1, 2 casos de grado 2, 4 casos de grado 3 y 1 caso de grado 4. A un paciente con tromboembolismo de arteria pulmonar en el ensayo con pacientes con RCC refractario a citoquinas se le suspendió temporalmente el tratamiento.
Entre los pacientes con RCC no tratado que recibieron IFN-α, se observaron 6 (2 %) casos de eventos tromboembólicos venosos. Un paciente (< 1 %) tuvo TVP de grado 3 y 5 pacientes (1 %) tuvieron tromboembolismo de arteria pulmonar de grado 4.
En el estudio de fase 3 con pacientes con PDD, se notificaron eventos tromboembólicos venosos en 1 (1,2 %) paciente del grupo de sunitinib y en 5 (6,1 %) pacientes del grupo placebo. Dos de estos pacientes del grupo placebo tuvieron TVP: 1 de grado 2 y 1 de grado 3.
En estudios clínicos registrados con pacientes con GIST, RCC y PDD no se registraron casos fatales. Los casos con desenlace fatal ocurrieron en el período poscomercialización.
Aproximadamente en el 3,1 % de los pacientes con GIST y en el 1,2 % de los pacientes con RCC que recibieron sunitinib en estudios de fase 3, se observaron casos de tromboembolismo de arteria pulmonar. En pacientes con PDD tratados con sunitinib en el ensayo de fase 3, no se observó tromboembolismo de arteria pulmonar. En el período poscomercialización se registraron casos aislados con desenlace fatal.
Los pacientes con tromboembolismo de arteria pulmonar en los últimos 12 meses previos fueron excluidos de los ensayos clínicos con sunitinib.
Los trastornos pulmonares (como disnea, derrame pleural, tromboembolismo de arteria pulmonar o edema pulmonar) ocurrieron en aproximadamente el 17,8 % de los pacientes con GIST, el 26,7 % de los pacientes con RCC y el 12 % de los pacientes con PDD que recibieron sunitinib en estudios registrados de fase 3.
Aproximadamente en el 22,2 % de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y RCC, que recibieron sunitinib en ensayos clínicos, se observaron trastornos pulmonares.
Trastornos gastrointestinales
La pancreatitis se observó raramente (< 1 %) en pacientes que recibieron sunitinib por GIST o RCC. No se notificaron casos de pancreatitis relacionados con el tratamiento en el estudio de fase 3 en pacientes con PDD (ver sección «Precauciones de uso»).
Se conocen casos fatales de hemorragia gastrointestinal en el 0,98 % de los pacientes con GIST que recibieron placebo en el estudio de fase 3.
Trastornos hepatobiliares
Se notificaron casos de alteración de la función hepática, incluyendo desviaciones de las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos
Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, generalmente reversibles tras la interrupción de sunitinib (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular deben recibir tratamiento estándar (ver sección «Precauciones de uso»).
Se han notificado casos de formación de fístulas, a veces relacionadas con necrosis tumoral y regresión, en casos aislados con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).
Se han notificado casos de ONM en pacientes que recibieron sunitinib, principalmente en pacientes con factores de riesgo identificados para ONM, como la administración intravenosa de bifosfonatos y/o antecedentes de enfermedad dental que requirieron procedimientos dentales invasivos (ver sección «Precauciones de uso»).
Pruebas diagnósticas
Datos de estudios preclínicos (in vitro e in vivo) con dosis superiores a las recomendadas para humanos indican que sunitinib puede suprimir la fase de repolarización del potencial de acción cardíaco (es decir, prolongar el intervalo QT).
Se notificó prolongación del QTc hasta más de 500 ms y cambios respecto al valor basal que excedieron los 60 ms, en el 0,5 % y 1,1 % de 450 pacientes con tumores sólidos, respectivamente. Ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. Con concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, sunitinib provocó prolongación del QTcF (corregido según la fórmula de Fridericia).
La prolongación del QTc se estudió en un ensayo con 24 pacientes de 20 a 87 años con tumores malignos avanzados. Los resultados mostraron que sunitinib afecta al intervalo QTc (definido como cambio medio ajustado por placebo > 10 ms con límite superior del 90 % del intervalo de confianza (IC) > 15 ms) con concentraciones terapéuticas (día 3) usando el método de ajuste diario respecto al valor basal, y con concentraciones superiores a las terapéuticas (día 9) usando ambos métodos de ajuste. En ningún paciente el QTc fue > 500 ms. Aunque se observó el efecto del fármaco sobre el QTcF el día 3 a las 24 horas tras la dosis (es decir, con concentraciones terapéuticas en plasma esperadas tras la dosis inicial recomendada de 50 mg), usando el método de ajuste diario respecto al valor basal, la relevancia clínica de este hallazgo no está completamente determinada.
Según evaluación integral de ECG seriadas en momentos correspondientes a concentraciones terapéuticas o superiores, en ningún paciente de la población evaluada o aleatorizada se observó prolongación del QTc considerada «grave» (es decir, ≥ grado 3 según CTCAE versión 3.0).
Con concentraciones terapéuticas en plasma, la diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF fue de 9 ms (90 % IC: 15,1 ms). Con concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, la diferencia media máxima fue de 15,4 ms (90 % IC: 22,4 ms). Moxifloxacino (400 mg), usado como control positivo, mostró una diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF de 5,6 ms. Ningún paciente tuvo un efecto sobre el QTc superior a 2 grados (CTCAE versión 3.0) (ver sección «Precauciones de uso»).
Seguridad a largo plazo en el tratamiento de RCC
La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con RCC se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de primera línea, tratamiento refractario a bevacizumab y refractario a citoquinas, en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14 %) fueron tratados durante ≥ 2 años hasta 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el fármaco ocurrieron en los primeros 6 meses a 1 año, y luego permanecieron estables o disminuyeron con el tiempo, excepto el hipotiroidismo, cuya frecuencia aumentó gradualmente con el tiempo, con nuevos casos durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no estuvo asociado con nuevos tipos de eventos adversos relacionados con el fármaco.
Pediátricos
El perfil de seguridad de sunitinib descrito a continuación se basa en resultados de un estudio de fase 1 con aumento de dosis, un estudio abierto de fase 2, un estudio no comparativo de fases 1/2 y datos de publicaciones.
Se realizó un estudio de fase 1 con administración oral de sunitinib y aumento de dosis con 35 pacientes, 30 de ellos niños (de 3 a 17 años) y 5 adultos jóvenes (de 18 a 21 años) con tumores sólidos refractarios, la mayoría con diagnóstico primario de tumor cerebral.
Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas, la mayoría graves (grado de toxicidad ≥ 3) e incluyeron cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron efectos tóxicos gastrointestinales, neutropenia, fatiga aumentada y aumento de ALT. El riesgo de reacciones adversas cardíacas fue mayor en niños previamente irradiados en la región cardíaca o que recibieron antraciclinas, en comparación con niños sin este tratamiento. Para el grupo de pacientes sin antraciclinas previas o sin irradiación cardíaca, se estableció la dosis máxima tolerada (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Se realizó un estudio abierto de fase 2 con 29 pacientes, 27 niños (3–16 años) y 2 adultos jóvenes (18–19 años), con glioma de alto grado recurrente/progresivo/refractario o ependimoma. En ningún grupo se observaron reacciones adversas de grado 5. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10 %) relacionadas con el tratamiento fueron disminución de neutrófilos (6 [20,7 %] pacientes) y hemorragia intracraneal (3 [10,3 %] pacientes).
Se realizó un estudio no comparativo de fases 1/2 con 6 niños (13–16 años) con GIST avanzado no operable. Las reacciones adversas más frecuentes al fármaco fueron diarrea, náuseas, disminución del recuento de leucocitos en sangre, neutropenia y cefalea, observadas cada una en 3 (50,0 %) pacientes y principalmente de grado 1 o 2.
En 4 de 6 pacientes (66,7 %) se observaron eventos adversos de grado 3–4 relacionados con el tratamiento (hipofosfatemia de grado 3, neutropenia y trombocitopenia, cada uno en 1 paciente, y neutropenia de grado 4 en 1 paciente). En este estudio no se notificaron casos de eventos adversos graves ni reacciones adversas de grado 5. Según resultados de estudios clínicos y análisis de publicaciones, el perfil de seguridad correspondió al perfil conocido en adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del fármaco deben notificarse en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Vencimiento. 3 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original para proteger del agua a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 7 cápsulas duras en blíster; 4 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Calle Eli Hurvitz 18, zona industrial, Kfar-Saba, Israel.