Sumilar

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento SUMILAR (SUMILAR)

Composición:

Principio activo: anlodipino besilato, ramipril;

1 cápsula dura contiene:

5 mg/5 mg: 6,934 mg de anlodipino besilato equivalente a 5 mg de anlodipino base libre y
5 mg de ramipril o

10 mg/10 mg: 13,868 mg de anlodipino besilato equivalente a 10 mg de anlodipino base libre y
10 mg de ramipril o

10 mg/5 mg: 13,868 mg de anlodipino besilato equivalente a 10 mg de anlodipino base libre y
5 mg de ramipril o

5 mg/10 mg: 6,934 mg de anlodipino besilato equivalente a 5 mg de anlodipino base libre y
10 mg de ramipril;

Sustancias auxiliares:

contenido de la cápsula: celulosa microcristalina, fosfato de calcio anhidro, almidón de maíz pregeleatinizado, almidón de maíz pregeleatinizado de baja humedad, carboximetilalmidón sódico (tipo A), estearilfumarato sódico;

cubierta de la cápsula 10 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg: dióxido de titanio (E 171), gelatina, óxido de hierro rojo (E 172);

cubierta de la cápsula 10 mg/10 mg: óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas duras 5 mg/5 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño №1, tapa opaca de color rosa, cuerpo opaco de color blanco, contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Cápsulas duras 10 mg/10 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño №1, tapa opaca de color marrón, cuerpo opaco de color blanco, contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Cápsulas duras 10 mg/5 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño №1, tapa opaca de color rojo-marrón, cuerpo opaco de color blanco, contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Cápsulas duras 5 mg/10 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño №1, tapa opaca de color rosa oscuro, cuerpo opaco de color blanco, contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la ECA. Inhibidores de la ECA en combinación con antagonistas del calcio. Ramipril y anlodipino. Código ATC C09BB07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción de la ramipril

La ramiprilato, metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipéptidil carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina, cininasa II), que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también la degradación del vasodilatador activo bradicinina. La reducción en los niveles de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradicinina provocan vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la liberación de aldosterona. En promedio, la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza no negra (región afrocaribeña) que en otras razas, especialmente en aquellos con niveles bajos de renina y hipertensión.

Efecto farmacodinámico

La administración de ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Habitualmente no se observan cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la filtración glomerular. En personas con hipertensión arterial, el ramipril reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin aumentar la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza entre 1 y 2 horas tras la administración del fármaco, alcanza su máximo entre 3 y 6 horas y dura hasta 24 horas.

La reducción máxima de la presión arterial generalmente se observa tras 3-4 semanas de tratamiento continuo. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene durante terapias prolongadas de hasta 2 años.

La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido ni excesivo de la presión arterial de rebote.

Mecanismo de acción de la amlodipina

La amlodipina inhibe el flujo transmembrana de iones de calcio hacia el músculo liso cardíaco y vascular (bloqueador de canales lentos o antagonista del calcio).

El mecanismo de acción antihipertensiva del fármaco se debe al efecto relajante sobre el músculo liso vascular.

El mecanismo exacto de acción de la amlodipina en la angina de pecho no se ha establecido completamente, pero se sabe que el fármaco reduce la isquemia miocárdica mediante dos vías:

1. La amlodipina dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total. Dado que la frecuencia cardíaca prácticamente no cambia, la reducción de la carga de trabajo del corazón disminuye el consumo miocárdico de oxígeno.
2. Mediante la dilatación de las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias, tanto en zonas miocárdicas normales como isquémicas, mejora el aporte de oxígeno. Gracias a este mecanismo, aumenta la disponibilidad de oxígeno al miocardio incluso en caso de espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o angina variante).

Propiedades farmacológicas

En pacientes con hipertensión arterial, la administración una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante todo el intervalo de 24 horas, tanto en posición supina como en posición de pie. Debido al inicio lento de acción, la hipotensión arterial aguda no es una característica del uso del medicamento.

En pacientes con angina de pecho, la administración una vez al día aumenta el tiempo total de ejercicio físico, el tiempo hasta la aparición de angina de pecho y el tiempo hasta una reducción significativa del segmento ST, además de disminuir tanto la frecuencia de los episodios de angina como la necesidad de uso de trinitrato de glicerilo.

El medicamento no está asociado con efectos metabólicos adversos: no tuvo ningún efecto sobre los niveles plasmáticos de lípidos, el nivel de glucosa en sangre ni el nivel de ácido úrico en suero. El medicamento es adecuado para su uso en pacientes con asma.

Farmacocinética

Ramipril

Absorción

El ramipril se absorbe rápidamente tras la administración oral: la concentración máxima en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Según datos de excreción urinaria, el grado de absorción es de al menos el 56 %; la ingestión de alimentos no afecta la absorción de amlodipino. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril, es del 45 %.

La concentración máxima de ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas tras la ingestión de ramipril. La concentración en estado estacionario de ramiprilato en plasma tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución

La unión del ramipril a las proteínas del suero es de aproximadamente el 73 %, y la del ramiprilato es de aproximadamente el 56 %.

Metabolismo

El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter de dicetopiperazina, ácido dicetopiperazina y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Excreción

Los metabolitos se excretan principalmente por los riñones.

Las concentraciones de ramiprilato en plasma disminuyen en varias fases. Debido a la fuerte unión a la ECA y a la lenta disociación del enzima, el ramiprilato se caracteriza por una fase terminal prolongada de eliminación con concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de ramipril una vez al día, la semivida efectiva del ramiprilato fue de 13–17 horas para dosis de 5–10 mg y más prolongada para dosis de 1,25–2,5 mg. Esta diferencia se relaciona con la capacidad del enzima para unir el ramiprilato de forma saturable.

Pacientes con insuficiencia renal

La excreción renal del ramiprilato se reduce en pacientes con función renal alterada, y la eliminación del ramiprilato por los riñones es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a un aumento de la concentración de ramiprilato en plasma, que disminuye más lentamente que en pacientes con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo del ramipril a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas. Los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes están elevados. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en estos pacientes no difiere de la observada en pacientes con función hepática normal.

Amlodipino

Absorción

Tras la administración oral, el amlodipino se absorbe bien. Los niveles máximos en sangre se alcanzan entre 6 y 12 horas tras la ingestión de la dosis. Su biodisponibilidad no depende de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es del 64–80 %.

Distribución

El volumen de distribución del medicamento es de aproximadamente 20 l/kg. La concentración en estado estacionario en plasma (5–15 ng/ml) se alcanza tras 7–8 días de administración diaria consecutiva. Estudios in vitro han mostrado que el 93–98 % del amlodipino en circulación está unido a proteínas plasmáticas.

Metabolismo y excreción

El amlodipino se metaboliza activamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado a derivados piridínicos inactivos. El 10 % del compuesto original y el 60 % de los metabolitos inactivos se excretan por orina, y el 20–25 % por heces.

La disminución de la concentración en plasma es bifásica. El periodo terminal de semivida de eliminación en plasma es de aproximadamente 35–50 horas, lo que concuerda con la administración una vez al día.

El aclaramiento total es de 7 ml/min/kg (para pacientes con un peso corporal de 60 kg, 25 l/h). En pacientes de edad avanzada, este valor es de 19 l/h.

Uso en pacientes de edad avanzada

El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. El aclaramiento del amlodipino suele estar ligeramente reducido, lo que en pacientes de edad avanzada conduce a un aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) y del periodo de semivida del medicamento. El aumento de la AUC y el periodo de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva corresponden a lo esperado para este grupo de edad (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal

El amlodipino se biotransforma ampliamente a metabolitos inactivos. El 10 % del amlodipino se excreta sin cambios en la orina. Los cambios en la concentración de amlodipino en plasma no se correlacionan con el grado de alteración de la función renal. A los pacientes con alteración de la función renal se les puede administrar la dosis habitual de amlodipino. El amlodipino no es dializable.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

El periodo de semivida del amlodipino es más prolongado en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con los fármacos individuales administrados simultáneamente en la misma dosis que en la combinación, pero en forma de tabletas separadas.

Contraindicaciones.

• Administración concomitante de medicamentos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 60 ml/min/1,73 m²).
• Angioedema en antecedentes (hereditario, idiopático o angioedema previo durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II).
• Tratamiento extracorpóreo que provoca contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente.
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria renal del riñón funcional único.
• Embarazo o planificación de embarazo.
• Estados hipotensivos o hemodinámicamente inestables.
• Hipotensión grave.
• Shock (incluido shock cardiogénico).
• Obstrucción de las vías de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave).
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.
• Edad pediátrica.
• Hipersensibilidad al amlodipino, derivados de dihidropiridinas, ramipril o cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o a cualquier excipiente del medicamento.
• La administración concomitante con sacubitrilo/valsartán aumenta el riesgo de angioedema. No se debe administrar amlodipino/ramipril antes de 36 horas tras la administración de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En relación con el ramipril

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con inhibidores de la ECA (IECA), bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRA) o aliskirén.

Está contraindicada la administración concomitante de IECA, incluido el ramipril, o BRA con aliskirén en pacientes con insuficiencia renal grave o moderada (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Combinaciones contraindicadas

La administración de Sumilar en combinación con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (VFG < 60 ml/min/1,73 m²) y no se recomienda en otros pacientes.

Los métodos de terapia extracorpórea que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de LDL con dextrano sulfato, están contraindicados debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves. En tales casos, debe considerarse el uso de otro tipo de membrana para diálisis o la administración de otro tipo de antihipertensivo.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

Los estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén se asocia con un aumento de la frecuencia de hipotensión arterial, hiperaldosteronismo e hipercaliemia, así como con deterioro de la función hepática (incluida insuficiencia hepática aguda) en comparación con la monoterapia. Se recomienda controlar la presión arterial, la función renal y los electrolitos en pacientes que toman ramipril y otros fármacos que afectan al SRAA.

Precauciones de uso

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio

Aunque la concentración de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que reciben ramipril puede observarse hipercaliemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. No se recomienda la administración concomitante de ramipril con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, al igual que la amilorida. Se ha observado un riesgo aumentado de hipercaliemia en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA y trimetoprim o su combinación fija con co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol). Si no puede evitarse la administración concomitante, los medicamentos deben administrarse con precaución y con monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otros fármacos cuya administración se asocia con aumento del nivel de potasio en plasma (por ejemplo, antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina, espironolactona, triamtereno). Puede producirse hipercaliemia con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero.

Agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, etanol en grandes cantidades, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial (ver información sobre diuréticos en la sección «Posología y forma de administración»).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril. Se recomienda controlar los valores de presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el recuento de células sanguíneas. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas.

Sales de litio. Bajo la influencia de los inhibidores de la ECA puede disminuir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la concentración de litio y de su toxicidad. Es necesario monitorear el nivel de litio.

Agentes antidiabéticos, incluida la insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda controlar el nivel de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico. Se debe esperar una reducción del efecto antihipertensivo del ramipril. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede provocar un aumento del riesgo de deterioro de la función renal e hipercaliemia.

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

En pacientes que toman co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) concomitantemente, puede aumentar el riesgo de hipercaliemia.

Se ha observado un aumento de la frecuencia de hipercaliemia en pacientes que toman inhibidores de la ECA y trimetoprim.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de angioedema. No debe iniciarse el tratamiento con sacubitrilo/valsartán antes de 36 horas tras la última dosis de ramipril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con ramipril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán.

La administración concomitante de inhibidores de la NEP (por ejemplo, racecadotril), inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus), vildagliptina e inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. Dichos medicamentos deben administrarse con precaución tras el inicio del tratamiento.

En relación con el amlodipino

Efecto de otros medicamentos sobre el amlodipino

Inhibidores de CYP3A4. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino. La interpretación clínica de estas variaciones farmacocinéticas puede ser más pronunciada en pacientes ancianos. En pacientes que reciben claritromicina en combinación con amlodipino, existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado del paciente cuando se administra amlodipino simultáneamente con claritromicina.

Por lo tanto, puede ser necesario monitoreo clínico y ajuste de dosis.

Inductores de CYP3A4. La administración concomitante de inductores conocidos de CYP3A4 puede reducir la concentración plasmática de amlodipino. Por ello, durante y tras la terapia combinada, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, hipérico), es necesario controlar la presión arterial y ajustar la dosis si es necesario.

Debe administrarse amlodipino con inductores de CYP3A4 con precaución.

Toronja o zumo de toronja. No se recomienda tomar amlodipino junto con toronja o zumo de toronja, ya que la biodisponibilidad puede aumentar en algunos pacientes, lo que provoca un efecto potenciado de reducción de la presión arterial.

Dantroleno (infusión). En animales se ha observado fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular (a veces con resultado fatal) asociado con hipercaliemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hipercaliemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes con riesgo de hipertermia maligna o durante el tratamiento de la hipertermia maligna.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

Medicamentos con propiedades antihipertensivas. El efecto hipotensor del amlodipino potencia el efecto hipotensor de otros agentes antihipertensivos.

Atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina. Los estudios clínicos de interacción del fármaco mostraron que el amlodipino no afecta la farmacocinética de la atorvastatina, digoxina, warfarina y ciclosporina.

Simvastatina. La administración concomitante de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con simvastatina sola. En pacientes que reciben amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg al día.

Tacrolimus

Existe riesgo de aumento del nivel de tacrolimus en sangre con la administración concomitante con amlodipino. Para evitar la toxicidad del tacrolimus, durante la administración concomitante con amlodipino es necesario un monitoreo regular del nivel de tacrolimus en sangre y, si es necesario, ajustar la dosis.

Ciclosporina

No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otros grupos, excepto en pacientes con trasplante renal, en los que se observó un aumento variable en la concentración residual de ciclosporina (en promedio entre 0-40 %). En pacientes con trasplante renal que toman amlodipino, debe considerarse la posibilidad de monitorear las concentraciones de ciclosporina y, si es necesario, reducir la dosis de ciclosporina.

Inhibidores de mTOR

Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A.

El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A.

Con la administración concomitante de inhibidores de mTOR y amlodipino, puede aumentar el efecto de estos últimos.

Características de uso.

Ramipril

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

No se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de Sumilar con aliskiren, ya que existe un mayor riesgo de hipotensión, hiperkalemia y alteraciones en la función renal. No se debe utilizar Sumilar en combinación con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial

Pacientes con activación excesiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Los pacientes con activación excesiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona tienen riesgo de una marcada caída aguda de la presión arterial y deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente cuando un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administran por primera vez o durante el primer aumento de dosis.

Se debe prever una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona y establecer vigilancia médica, incluyendo el monitoreo de la presión arterial, en caso de que el paciente presente:

• hipertensión grave;
• insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
• obstrucción hemodinámicamente significativa del flujo hacia y desde el ventrículo izquierdo (estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcional;
• cirrosis hepática y/o ascitis;
• deshidratación existente o potencial y/o pérdida excesiva de sales (incluyendo pacientes que toman diuréticos);
• cirugía mayor reciente o durante anestesia con agentes que causan hipotensión arterial;
• insuficiencia cardíaca transitoria o crónica;
• tras infarto de miocardio;
• riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión aguda;
• edad avanzada.

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda corregir estados de deshidratación, hipovolemia o pérdida excesiva de sales (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, la posibilidad de realizar estas medidas correctoras debe evaluarse cuidadosamente en relación con el riesgo de sobrecarga de volumen).

La fase inicial del tratamiento requiere supervisión médica especial.

Intervenciones quirúrgicas

Se recomienda suspender, si es posible, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como ramipril, un día antes de la intervención quirúrgica.

Monitorización de la función renal

Antes de iniciar, durante el tratamiento y al ajustar la dosis, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento, es necesario evaluar la función renal. Un control especialmente riguroso es necesario en pacientes con alteración de la función renal. Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Hipersensibilidad / angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA, particularmente ramipril.

Si se desarrolla angioedema, se debe suspender inmediatamente el ramipril.

No se debe administrar ramipril en combinación con sacubitrilo/valsartán, ya que puede aumentar el riesgo de angioedema. No se debe iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán antes de 36 horas tras la última dosis de ramipril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, no se debe iniciar el tratamiento con ramipril antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de vías respiratorias o lengua con o sin dificultad respiratoria).

Debe tenerse precaución al prescribir racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina a pacientes que ya están recibiendo un inhibidor de la ECA.

Si se desarrolla angioedema, se debe suspender inmediatamente el ramipril. Se deben tomar medidas de emergencia inmediatas. El paciente debe permanecer bajo observación durante al menos 12-24 horas y solo puede ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, particularmente ramipril. En estos pacientes se observó dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

La probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos aumentan con el uso de inhibidores de la ECA. Antes de realizar la desensibilización, se debe considerar la suspensión temporal del tratamiento con ramipril.

Monitorización de electrolitos: hiperkalemia

En algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, particularmente ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al suprimir la liberación de aldosterona.

Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes de edad avanzada (> 70 años), pacientes con diabetes mellitus no controlada o que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (por ejemplo, heparina, trimetoprim, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de la aldosterona o antagonistas de los receptores de angiotensina), o aquellos con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si es necesario el uso concomitante de estos agentes, se recomienda realizar un monitoreo regular del nivel de potasio en suero. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA deben usar con precaución los diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas de los receptores de angiotensina, y se debe controlar el nivel de potasio en sangre y la función renal.

No se debe administrar inhibidores de la ECA en combinación con sacubitrilo/valsartán debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). El tratamiento con ramipril solo debe iniciarse 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán solo debe iniciarse 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Monitorización de electrolitos: hiponatremia

En algunos pacientes que han tomado ramipril se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, con el subsiguiente desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente el nivel de sodio en suero en personas de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis

Raramente se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia; también se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Se recomienda controlar el número de leucocitos para detectar posible leucopenia. Se recomienda realizar un monitoreo más frecuente al inicio del tratamiento o en caso de alteración de la función renal, presencia de enfermedades colágenas concomitantes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o uso concomitante de otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo.

Diferencias raciales

Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, ramipril puede ser menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales, posiblemente debido a la mayor prevalencia de hipertensión con bajo nivel de renina en estos pacientes.

Tos

Se han notificado casos de tos durante el uso de inhibidores de la ECA. En casos típicos, la tos se caracteriza como no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse que esta puede estar provocada por el tratamiento con inhibidores de la ECA.

Amlodipino

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del amlodipino en crisis hipertensivas.

Pacientes con insuficiencia cardíaca.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben tratarse con precaución. En un estudio a largo plazo con control de placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York), se notificó una mayor frecuencia de edema pulmonar en el grupo tratado con amlodipino en comparación con el grupo placebo. Los bloqueadores de los canales de calcio, particularmente el amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad futura.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, el periodo de semivida del amlodipino se prolonga y el valor del AUC es más alto, pero no se proporcionan recomendaciones para el ajuste de la dosis.

La administración de amlodipino debe realizarse con precaución a partir del límite inferior del rango de dosificación, tanto al inicio del tratamiento como al aumentar la dosis.

Los pacientes con alteración de la función hepática pueden requerir un aumento lento de la dosis y un control riguroso.

Uso en pacientes de edad avanzada.

La dosis debe aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada.

Uso en insuficiencia renal.

El amlodipino puede administrarse a estos pacientes en dosis habituales. Los cambios en la concentración de amlodipino en plasma no están relacionados con el grado de insuficiencia renal. El amlodipino no es dializable.

Potasio en suero

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. El efecto suele ser leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y se debe controlar el nivel de potasio en suero y la función renal.

Advertencias especiales sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente es exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Ramipril.

Ramipril está contraindicado durante el embarazo. Los inhibidores de la ECA pueden provocar morbilidad y mortalidad fetal o neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas.

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se asocia con lesiones fetales y neonatales, incluyendo hipotensión arterial, hipoplasia craneal en recién nacidos, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y casos fatales. También se ha notificado oligohidramnios, probablemente debido a alteración de la función renal fetal; en este contexto, el oligohidramnios se asocia con contracturas de extremidades, deformidades craneofaciales y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se han notificado casos de parto prematuro, retraso del crecimiento intrauterino y conducto arterioso persistente, aunque no está claro si están causados por el efecto de los inhibidores de la ECA. Además, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo se asocia con un riesgo potencialmente aumentado de malformaciones congénitas.

Si se confirma el embarazo, se debe suspender inmediatamente el uso de inhibidores de la ECA y se debe garantizar un monitoreo regular del desarrollo fetal. Las mujeres que planean quedar embarazadas no deben usar inhibidores de la ECA (incluyendo ramipril). Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo potencial, y los inhibidores de la ECA (incluyendo ramipril) solo deben prescribirse tras una evaluación cuidadosa y consideración de los riesgos e beneficios individuales.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se diagnostica embarazo durante el tratamiento, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Si es necesario el tratamiento, se debe suspender la lactancia.

Fertilidad. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes con el uso de bloqueadores de canales de calcio. No hay información clínica suficiente sobre el posible efecto del amlodipino en la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sumilar puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo, cefalea, fatiga o náuseas) pueden afectar negativamente la concentración y la velocidad de reacción del paciente, y por lo tanto representar un riesgo en situaciones donde esta capacidad es especialmente importante (como conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto puede ocurrir, particularmente, al inicio del tratamiento o al cambiar de otros medicamentos.

Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento y al modificar la dosis.

Vía de administración y dosis.

Dosis

La dosis recomendada es de una cápsula al día.

Se debe tomar Sumilar una vez al día, a la misma hora del día, con o sin alimentos. Las cápsulas no deben masticarse ni triturarse.

La combinación fija no es adecuada para el tratamiento inicial.

Si es necesario ajustar la dosis, puede modificarse la dosis de Sumilar o considerarse la posibilidad de un titulación individual de los componentes del medicamento. Las cápsulas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, agua potable).

Pacientes que toman diuréticos

Debe tenerse precaución en pacientes que toman diuréticos debido al riesgo potencial de deshidratación y/o pérdida de sales. En estos pacientes se debe controlar la función renal y el nivel sérico de potasio.

Dosis máxima diaria: una cápsula de 10 mg/10 mg.

Insuficiencia renal

Para establecer la dosis inicial y de mantenimiento óptima en pacientes con alteración de la función renal, la dosis debe ajustarse individualmente mediante una titulación separada de ramipril y amlodipino (para obtener información adicional, véanse las instrucciones de uso de los medicamentos que contienen los principios activos por separado).

En pacientes con alteración de la función renal, la dosis diaria de ramipril debe determinarse según la depuración de creatinina:

• si la depuración de creatinina es ≥ 60 ml/min, no se requiere ajuste de la dosis inicial; la dosis diaria máxima es de 10 mg;

• si la depuración de creatinina es < 60 ml/min y en pacientes en diálisis con enfermedad hipertensiva, el uso de Sumilar solo se recomienda cuando la dosis óptima de ramipril establecida para el paciente sea de 5 mg. La dosis diaria máxima de ramipril es de 5 mg. En pacientes sometidos a hemodiálisis, el medicamento debe administrarse varias horas después de la hemodiálisis.

No se requiere ajuste de la dosis de amlodipino en pacientes con alteración de la función renal. El amlodipino no es dializable, por lo que debe administrarse con especial precaución en pacientes en diálisis.

Durante el tratamiento con Sumilar, debe vigilarse la función renal y los niveles séricos de potasio. Si se produce un deterioro de la función renal, el tratamiento con Sumilar debe suspenderse y sustituirse por los componentes individuales del medicamento (principios activos), cuyas dosis deben ajustarse adecuadamente.

Insuficiencia hepática

Esta forma farmacéutica no debe administrarse a pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda la dosis inicial más baja en pacientes ancianos, y el aumento de la dosis debe hacerse con precaución.

Debe reducirse la dosis inicial de ramipril y la titulación posterior debe ser más gradual, ya que es más probable la aparición de efectos adversos.

No se recomienda el uso de Sumilar en pacientes muy ancianos (mayores de 80 años) ni en pacientes frágiles.

Niños

Sumilar está contraindicado en niños (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosificación.

Con respecto al ramipril

Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal. Se debe establecer una observación cuidadosa del paciente. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas de soporte incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y medidas para restablecer la estabilidad hemodinámica, incluyendo el uso de agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, el metabolito activo del ramipril, se elimina en escasa medida del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Con respecto al amlodipino

La experiencia con sobredosificación intencional en humanos es limitada.

Raramente se han notificado casos de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosificación con amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y requerir ventilación mecánica. Los factores que pueden favorecer el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico incluyen las primeras medidas de reanimación (incluyendo sobrecarga de líquidos) destinadas a mantener la perfusión y el gasto cardíaco.

Reacciones adversas.

Con respecto al ramipril

Los efectos adversos más frecuentes durante el tratamiento con ramipril son: hiperaldosteronismo, cefalea, mareo, hipotensión, hipotensión ortostática, síncope, tos (tos no productiva), bronquitis, sinusitis, disnea, inflamación del tracto gastrointestinal, dispepsia, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, especialmente maculopapular, calambres musculares, mialgia, dolor torácico y fatiga. Las reacciones adversas graves incluyen hiperaldosteronismo, neutropenia/agranulocitosis, pancitopenia, anemia hemolítica, infarto de miocardio, angioedema, vasculitis, broncoespasmo, pancreatitis aguda, insuficiencia hepática, insuficiencia renal aguda, hepatitis, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.

Con respecto al amlodipino

Los efectos adversos más frecuentes durante el tratamiento con amlodipino son: somnolencia, mareo, cefalea, taquicardia, sofocos, dolor abdominal, náuseas, edemas en los tobillos, edemas y fatiga. Las reacciones adversas graves incluyen leucopenia, trombocitopenia, infarto de miocardio, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, vasculitis, pancreatitis aguda, hepatitis, angioedema, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se indicó mediante la siguiente escala convencional:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Durante el tratamiento con ramipril y amlodipino por separado, se han notificado las siguientes reacciones adversas:

* Con mayor frecuencia junto con colestasis.

Ramipril

Durante los estudios clínicos de seguridad del ramipril en niños de 2 a 16 años de edad, se ha observado que la naturaleza y la gravedad de los efectos adversos son similares a las de los adultos, pero los efectos adversos ocurren con mayor frecuencia en niños:

• la taquicardia, la congestión nasal y la rinitis tienen una frecuencia de aparición «frecuente» en pacientes pediátricos y «poco frecuente» en adultos;

• la conjuntivitis tiene una frecuencia de aparición «frecuente» en pacientes pediátricos y «rara» en adultos;

• el temblor y la urticaria tienen una frecuencia de aparición «poco frecuente» en pacientes pediátricos y «rara» en adultos.

El perfil general de seguridad del ramipril en pacientes pediátricos no difiere significativamente del de los adultos.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC. Conservar en el envase original. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 cápsulas duras en blíster, 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Lek Farmacéutica d. d. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Verovškova 57, Liubliana 1526, Eslovenia / Verovskova 57, Ljubljana 1526, Slovenia.