Soliful®

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento SÓLIFUR®

Composición:

Principio activo: solifenacina succinato;

1 tableta contiene 5 mg o 10 mg de succinato de solifenacina;

Excipientes: lactosa, hipromelosa (6 mPas), estearato de magnesio, almidón de maíz previamente gelatinizado, estearato de magnesio;

Composición de la película recubridora: Opadry Pink 03F14895 (hipromelosa (6 mPas), talco, dióxido de titanio (E 171), macrogol 8000, óxido de hierro (III) rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: Tabletas redondas recubiertas con película, de color rosa claro a rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en urología. Preparados para el tratamiento de la micción frecuente y la incontinencia urinaria. Código ATC G04B D08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La solifenacina es un antagonista colinérgico competitivo y específico. La vejiga urinaria está inervada por nervios colinérgicos parasimpáticos. La acetilcolina provoca la contracción del músculo liso del detrusor al actuar sobre los receptores muscarínicos, principalmente del subtipo M3.

En estudios in vitro e in vivo se ha demostrado que la solifenacina es un antagonista colinérgico competitivo y específico, principalmente del subtipo M3. Asimismo, se ha establecido que la solifenacina tiene poca o ninguna afinidad por otros receptores y canales iónicos estudiados.

La eficacia del medicamento, evaluada en varios estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en hombres y mujeres con síndrome de vejiga hiperactiva, se observó ya en la primera semana de tratamiento y se estabilizó durante las siguientes 12 semanas de tratamiento. En estudios abiertos con uso prolongado, se ha demostrado que la eficacia se mantiene durante al menos 12 meses.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de tabletas, la concentración máxima de solifenacina en plasma (Cmáx) se alcanza entre las 3 y 8 horas. El valor del tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) no depende de la dosis del medicamento. Los valores de Cmáx y del área bajo la curva (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el rango de 5 mg a 40 mg. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 90 %. La ingesta de alimentos no influye sobre los valores de Cmáx ni de AUC de la solifenacina.

Distribución. La solifenacina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 98 %), principalmente a la α1-glicoproteína ácida.

Metabolismo. La solifenacina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El aclaramiento sistémico de la solifenacina es de aproximadamente 9,5 l/hora, y su semivida terminal oscila entre 45 y 68 horas. Tras la administración oral del fármaco, además de la solifenacina, se ha identificado en plasma un metabolito farmacológicamente activo (4R-hidroxisolifenacina) y tres metabolitos inactivos: N-glucurónido, N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de la solifenacina.

Excreción. Tras una dosis única de 10 mg de solifenacina marcada con [14C], aproximadamente el 70 % de la radioactividad se excreta por orina y el 23 % por heces. En orina, aproximadamente el 11 % de la radioactividad se excreta como sustancia activa sin cambios; aproximadamente el 18 % como metabolito N-óxido, el 9 % como metabolito 4R-hidroxi-N-óxido y el 8 % como metabolito 4R-hidroxi (metabolito activo).

Dependencia de la dosis. En el rango de dosis terapéuticas, la farmacocinética del medicamento es lineal.

Características farmacocinéticas en poblaciones especiales de pacientes.

Edad. No es necesario ajustar la dosis según la edad del paciente. Los estudios han demostrado que la exposición a la solifenacina (5 y 10 mg), expresada como AUC, es similar en voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 80 años) y en voluntarios sanos jóvenes y adultos (< 55 años). La velocidad media de absorción, expresada como tmax, fue ligeramente más baja, y la semivida terminal fue aproximadamente un 20 % más larga en pacientes de edad avanzada. Estas diferencias mínimas no son clínicamente relevantes.

La farmacocinética de la solifenacina no ha sido estudiada en niños ni adolescentes.

Sexo. La farmacocinética de la solifenacina no depende del sexo del paciente.

Raza. La raza no influye sobre la farmacocinética de la solifenacina.

Insuficiencia renal. Los valores de AUC y Cmáx de solifenacina en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no difieren significativamente de los observados en voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la exposición a la solifenacina es considerablemente mayor: el aumento de Cmáx es de aproximadamente el 30 %, el de AUC supera el 100 % y la semivida se prolonga más del 60 %. Se ha observado una relación estadísticamente significativa entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de solifenacina. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el valor de Cmáx no cambia, el AUC aumenta un 60 % y la semivida se duplica. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria urgente (imperiosa) y/o micción frecuente, así como de los impulsos urgentes (imperiosos) para orinar, característicos de los pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes; en pacientes con retención urinaria, enfermedades gastrointestinales graves (incluyendo megacolon tóxico), miastenia grave o glaucoma de ángulo cerrado, así como en pacientes con riesgo de desarrollar estos trastornos; durante la hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»); en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»); en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática de grado moderado que estén siendo tratados con inhibidores potentes del citocromo CYP3A4, como el ketoconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacológicas.

La administración concomitante de otros medicamentos con propiedades anticolinérgicas puede potenciar tanto los efectos terapéuticos como los efectos adversos. Tras la interrupción del tratamiento con solifenacina, debe transcurrir aproximadamente un intervalo de una semana antes de iniciar un tratamiento anticolinérgico con otros medicamentos. El efecto terapéutico de la solifenacina puede disminuir con la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos. La solifenacina puede reducir el efecto de los medicamentos que estimulan la motilidad gastrointestinal, como la metoclopramida y la cisaprida.

Interacciones farmacocinéticas.

Estudios in vitro demostraron que la solifenacina, en concentraciones terapéuticas, no inhibe las microsomas hepáticas CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4. Por lo tanto, es poco probable que la solifenacina influya en el aclaramiento de medicamentos que se metabolizan por estas enzimas CYP.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la solifenacina.

La solifenacina se metaboliza por la enzima CYP3A4. La administración concomitante de ketoconazol (200 mg/día), un inhibidor potente de CYP3A4, provocó un aumento dos veces mayor del AUC de solifenacina, mientras que la administración de ketoconazol a una dosis de 400 mg/día provocó un aumento del AUC de solifenacina tres veces mayor. Por lo tanto, la dosis máxima de solifenacina debe limitarse a 5 mg cuando se administre concomitantemente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante de solifenacina y un inhibidor potente de la enzima CYP3A4 está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada.

No se ha estudiado el efecto de los inductores enzimáticos sobre la farmacocinética de la solifenacina y sus metabolitos, ni la acción de los sustratos de CYP3A4 con alta afinidad y sus metabolitos sobre la exposición a solifenacina. Dado que la solifenacina se metaboliza por la enzima CYP3A4, son posibles interacciones farmacocinéticas con otros sustratos de esta enzima que tengan alta afinidad (por ejemplo verapamilo, diltiazem) y con inductores de la enzima CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, fenitoína, carbamazepina).

Efecto de la solifenacina sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Anticonceptivos orales.

La administración del medicamento no afecta a la interacción farmacocinética de la solifenacina con anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).

Warfarina.

La administración del medicamento no afecta a la interacción farmacocinética de la warfarina R o S-warfarina ni su efecto sobre el tiempo de protrombina.

Digoxina.

La administración del medicamento no afecta a la farmacocinética de la digoxina.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, es necesario establecer la probabilidad de otras causas de micción frecuente (insuficiencia cardíaca o enfermedad renal). Si se detecta infección del tracto urinario, se debe iniciar la terapia antibacteriana adecuada.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes:

• con obstrucción clínicamente significativa de la salida de la vejiga urinaria, lo que conlleva riesgo de retención urinaria;
• con enfermedades obstructivas gastrointestinales;
• con riesgo de disminución de la motilidad del tracto gastrointestinal;
• con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml por minuto) e insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»); las dosis para estos pacientes no deben exceder los 5 mg;
• durante la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• con hernia de hiato y/o reflujo gastroesofágico y/o con pacientes que simultáneamente toman medicamentos (como los bifosfonatos) que pueden causar o agravar esofagitis;
• con neuropatía autonómica.

En pacientes con factores de riesgo, tales como antecedentes de síndrome de prolongación del intervalo QT o hipocaliemia, se ha observado prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular tipo torsades de pointes.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en pacientes con hiperactividad del esfínter de origen neurológico.

Los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa tipo Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

En algunos pacientes que han tomado succinato de solifenacina, se han notificado casos de angioedema con obstrucción de las vías respiratorias. Si aparece angioedema de Quincke, el tratamiento con succinato de solifenacina debe interrumpirse y se deben adoptar las medidas adecuadas o iniciar el tratamiento apropiado.

En algunos pacientes que han tomado succinato de solifenacina, se han observado reacciones anafilácticas. Si ocurren reacciones anafilácticas, el tratamiento con solifenacina succinato debe interrumpirse y se deben adoptar las medidas adecuadas o iniciar el tratamiento apropiado.

El efecto máximo del medicamento no se alcanza antes de 4 semanas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos clínicos en mujeres que quedaron embarazadas durante el tratamiento con solifenacina. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos directos sobre la fertilidad, el desarrollo embrionario/fetal o el parto. El riesgo potencial es desconocido. Se debe tener precaución al utilizar este medicamento durante el embarazo.

Lactancia.

No existen datos sobre la excreción de solifenacina en la leche materna. En ratones, solifenacina y/o sus metabolitos atraviesan la leche y provocan un déficit de crecimiento dependiente de la dosis en las crías. No se recomienda el uso de solifenacina durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

Debido a que la solifenacina, al igual que otros medicamentos anticolinérgicos, puede provocar visión borrosa y, raramente, somnolencia y fatiga aumentada (véase la sección «Efectos adversos»), la administración del medicamento puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos de motor u operar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada: la dosis recomendada es de 5 mg del medicamento una vez al día. Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg una vez al día.

Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), el medicamento debe administrarse con precaución y la dosis no debe exceder los 5 mg una vez al día (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7–9), el medicamento debe administrarse con precaución y la dosis no debe exceder los 5 mg una vez al día (ver sección «Farmacocinética»).

Cuando se administren inhibidores potentes del citocromo P450 3A4: la dosis máxima del medicamento debe limitarse a 5 mg cuando se administre concomitantemente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros inhibidores potentes del citocromo CYP3A4, como ritonavir, nelfinavir o itraconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

El medicamento debe tomarse por vía oral, tragando las tabletas enteras con líquido, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en niños; por lo tanto, la solifenacina no debe administrarse a esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas.

La sobredosis de succinato de solifenacina puede provocar efectos anticolinérgicos graves. La dosis más alta accidentalmente ingerida por un paciente fue de 280 mg en un período de 5 horas, observándose alteraciones del estado mental que no requirieron hospitalización.

Tratamiento.

En caso de sobredosis de succinato de solifenacina, debe administrarse carbón activado al paciente. Puede ser útil el lavado gástrico si se realiza dentro de la primera hora tras la ingestión del medicamento, pero no debe provocarse el vómito.

Respecto a otros efectos anticolinérgicos, los síntomas deben tratarse del siguiente modo:

• efectos anticolinérgicos graves sobre el sistema nervioso central, como alucinaciones o agitación: tratamiento con fisostigmina o carbacol;
• convulsiones o agitación: tratamiento con benzodiazepinas;
• insuficiencia respiratoria: tratamiento mediante ventilación artificial;
• taquicardia: tratamiento con betabloqueantes;
• retención urinaria: tratamiento mediante cateterización;
• midriasis: tratamiento con colirios, por ejemplo pilocarpina, y/o colocación del paciente en una habitación oscura.

Como en cualquier caso de sobredosis con otros agentes anticolinérgicos, debe prestarse especial atención a los pacientes con riesgo conocido de prolongación del intervalo QT (como hipocaliemia, bradicardia, o uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT) y a los pacientes con enfermedades cardíacas (isquemia miocárdica, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva).

Efectos adversos.

El medicamento puede provocar efectos adversos relacionados con la acción anticolinérgica de la solifenacina, que generalmente son leves o moderados. Su frecuencia depende de la dosis del fármaco.

El efecto adverso más frecuente es la sequedad de boca, observada en el 11 % de los pacientes que recibieron una dosis de 5 mg al día, en el 22 % de los pacientes que recibieron 10 mg al día y en el 4 % de los que recibieron placebo. La intensidad de la sequedad de boca fue generalmente leve y solo en casos aislados condujo a la interrupción del tratamiento. En general, el medicamento fue bien tolerado (aproximadamente en el 99 % de los casos), y alrededor del 90 % de los pacientes continuaron tomando el fármaco durante todo el período del estudio, que duró 12 semanas.

En la tabla siguiente se indican otros efectos adversos registrados durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización.

*Período poscomercialización.

Vencimiento. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 1 ó 3 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Laboratorios Medicamentos Internacionales, S. A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Calle Solana, 26, Torrejón de Ardoz, 28850, Madrid, España.

Titular del medicamento.

Esparma GmbH.

Domicilio del titular.

Bielefelder Strasse 1, 39171 Süpplingen, Alemania.