SITENА®-FARMAK

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SITENA®-FARMAK (SYTENA-FARMAK)

Composición:

Principio activo: sitagliptina;

1 comprimido recubierto con película contiene 64,24 mg o 128,48 mg de fosfato monohidrato de sitagliptina, equivalente a 50 mg o 100 mg de sitagliptina;

Sustancias auxiliares: fosfato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico, estearato de magnesio;

50 mg: Opadry II 85F17498 beige claro (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172));

100 mg: Opadry II 85F17438 beige (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

comprimidos de 50 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color beige claro;

comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color beige a beige oscuro.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos hipoglucemiantes, excepto insulina. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4. Código ATC A10BH01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La sitagliptina es un inhibidor oral activo, altamente selectivo de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La sitagliptina difiere en su estructura química y en su acción farmacológica de los análogos del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), la insulina, los derivados de las sulfonilureas, las biguanidas, los agonistas de los receptores gamma activados por proliferadores de peroxisomas (PPARγ), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina. Al inhibir la DPP-4, la sitagliptina aumenta la concentración de dos hormonas conocidas del grupo de las incretinas: el GLP-1 y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las hormonas del grupo de las incretinas se secretan en el intestino durante el día, y sus niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. Las incretinas forman parte del sistema fisiológico interno de regulación de la homeostasis de la glucosa. En condiciones de glucemia normal o elevada, las hormonas del grupo de las incretinas favorecen el aumento de la síntesis y la secreción de insulina por las células beta del páncreas, mediante mecanismos de señalización intracelular asociados al AMP cíclico.

El GLP-1 también favorece la supresión de la secreción excesiva de glucagón por las células alfa del páncreas. La reducción de la concentración de glucagón, junto con el aumento de la insulina, favorece la disminución de la producción de glucosa por el hígado, lo que finalmente conduce a una reducción de la glucemia.

Cuando la concentración de glucosa en sangre es baja, estos efectos de las incretinas sobre la liberación de insulina y la reducción de la secreción de glucagón no se observan. El GLP-1 y el GIP no afectan la liberación de glucagón en respuesta a la hipoglucemia. En condiciones fisiológicas, la actividad de las incretinas está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas formando productos inactivos.

La sitagliptina previene la hidrólisis de las incretinas por la enzima DPP-4, aumentando así las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. Al aumentar los niveles de incretinas, la sitagliptina incrementa la liberación de insulina dependiente de la glucosa y favorece la reducción de la secreción de glucagón. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hiperglucemia, estos cambios en la secreción de insulina y glucagón conducen a la reducción del nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y a la disminución de la concentración plasmática de glucosa en ayunas y tras la carga glucosa.

El mecanismo glucosa-dependiente de acción de la sitagliptina difiere del mecanismo de las sulfonilureas, que aumentan la secreción de insulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos, y pueden provocar hipoglucemia tanto en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como en voluntarios sanos. La sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima DPP-4 y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 ni DPP-9 a concentraciones terapéuticas.

En un estudio de dos días realizado con voluntarios sanos, la sitagliptina administrada sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la metformina administrada sola aumentó las concentraciones activas y totales de GLP-1 en grados similares. La administración conjunta de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, pero no la metformina, aumentó las concentraciones activas de GIP.

Eficacia y seguridad clínicas

La sitagliptina mejoró el control glucémico cuando se utilizó como monoterapia o en combinación con otros tratamientos (véase la tabla 1).

Tabla 1

Resultados de HbA1c en estudios controlados con placebo de monoterapia y terapia combinada*

Estudio	Valor medio inicial de HbA1c (%)	Cambio medio en HbA1c desde el valor inicial (%)†	Cambio medio en HbA1c ajustado al placebo (%)† (IC del 95 %)
Estudios de monoterapia
Sitagliptina 100 mg una vez al día§ (N=193)	8,0	0,5	0,6‡ (-0,8; -0,4)
Sitagliptina 100 mg una vez al día|| (N=229)	8,0	0,6	0,8‡ (-1,0; -0,6)
Estudios de terapia combinada
Sitagliptina 100 mg una vez al día como complemento al tratamiento continuo con metformina|| (N=453)	8,0	0,7	0,7‡ (-0,8; -0,5)
Sitagliptina 100 mg una vez al día como complemento al tratamiento continuo con pioglitazona|| (N=163)	8,1	0,9	0,7‡ (-0,9; -0,5)
Sitagliptina 100 mg una vez al día como complemento al tratamiento continuo con gli- mepirida|| (N=102)	8,4	0,3	0,6‡ (-0,8; -0,3)
Sitagliptina 100 mg una vez al día como complemento al tratamiento continuo con gli- mepirida + metformina|| (N=115)	8,3	0,6	0,9‡ (-1,1; -0,7)
Sitagliptina 100 mg una vez al día como complemento al tratamiento continuo con pioglitazona + metformina# (N=152)	8,8	1,2	0,7‡ (-1,0; -0,5)
Terapia inicial (2 veces al día)||: sitagliptina 50 mg + metformina 500 mg (N=183)	8,8	1,4	1,6‡ (-1,8; -1,3)
Terapia inicial (2 veces al día)||: sitagliptina 50 mg + metformina 1000 mg (N=178)	8,8	1,9	2,1‡ (-2,3; -1,8)
Sitagliptina 100 mg una vez al día como complemento al tratamiento continuo con insulina (+/- metformina)|| (N=305)	8,7	0,61¶	0,6‡,¶ (-0,7; -0,4)

*Toda la población de pacientes que recibieron tratamiento (análisis de pacientes que iniciaron el tratamiento).

†Medias ajustadas por mínimos cuadrados, corregidas según el estado previo de tratamiento antihiperglucémico y el valor basal.

‡p < 0,001 en comparación con placebo o con placebo + tratamiento combinado.

§HbA1c (%) en la semana 18.

||HbA1c (%) en la semana 24.

#HbA1c (%) en la semana 26.

¶Media ajustada por mínimos cuadrados, corregida según el uso de metformina en la Visita 1 (sí/no), el uso de insulina en la Visita 1 (insulina previamente mezclada frente a no previamente mezclada [intermedia o de acción prolongada]) y el valor basal. Las interacciones del tratamiento (uso de metformina e insulina) no fueron significativas (p > 0,10).

TECOS - ensayo aleatorizado con participación de 14.671 pacientes con HbA1c entre ≥ 6,5 y 8,0 % y enfermedad cardiovascular establecida, que recibieron sitagliptina (7.332) 100 mg/día (o 50 mg/día si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basal era ≥30 y <50 ml/min/1,73 m²) o placebo (7.339), además de la terapia estándar, orientada según los estándares regionales de control de factores de riesgo para HbA1c y para el sistema cardiovascular. No se incluyeron pacientes con TFGe <30 ml/min/1,73 m². En el estudio se incluyeron 2.004 pacientes de edad ≥75 años y 3.324 pacientes con insuficiencia renal (TFGe < 60 ml/min/1,73 m²).

Durante el estudio, la diferencia media (DE) estimada en HbA1c entre sitagliptina y placebo fue de 0,29 % (0,01), IC del 95 % (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Punto final primario cardiovascular: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o hospitalización por angina inestable. Puntos finales secundarios cardiovasculares: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal; primera aparición de componentes individuales del punto final primario; mortalidad por todas las causas; hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva.

Tras un seguimiento medio de 3 años, la sitagliptina, añadida a la terapia estándar, no aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves ni el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con la terapia estándar sin sitagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (ver tabla 2).

Tabla 2.

Frecuencia de puntos finales cardiovasculares compuestos y principales secundarios

	Sitagliptina 100 mg		Placebo
	N (%)	Frecuencia de aparición por 100 paciente-años*	N (%)	Frecuencia de aparición por 100 paciente-años*	Riesgo relativo (IC del 95%)		valor p†
Población analizada: todos los pacientes que iniciaron tratamiento
Número de pacientes	7332		7339
Punto final compuesto primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o hospitalización por angina inestable)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89-1,08)	<0,001
Punto final compuesto secundario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89-1,10)	<0,001
Punto final secundario
Muerte cardiovascular	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89-1,19)	0,711
Todos los casos de infarto de miocardio (con y sin resultado mortal)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81-1,11)	0,487
Todos los casos de ictus (con y sin resultado mortal)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79-1,19)	0,760
Hospitalización por angina inestable	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70-1,16)	0,419
Muerte por cualquier causa	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90-1,14)	0,875
Hospitalización por insuficiencia cardíaca‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83-1,20)	0,983

*La incidencia por 100 pacientes-año se calcula como 100 × (número total de pacientes con ≥ 1 evento durante el período de exposición al fármaco dividido por el número total de pacientes-año de seguimiento).

†Basado en el modelo de Cox, estratificado por región. Para los componentes del punto final, el valor p corresponde al criterio de búsqueda de no inferioridad para demostrar que la razón de riesgos es inferior a 1,3. Para todos los demás puntos finales, el valor p corresponde al criterio de diferencias en las tasas de riesgo.

‡El análisis de hospitalización por insuficiencia cardíaca se ajustó según los datos de antecedentes de insuficiencia cardíaca.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la sitagliptina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En voluntarios sanos, tras la administración oral de 100 mg de sitagliptina, se observa una rápida absorción del fármaco, alcanzando la concentración máxima (Cmax) entre 1 y 4 horas tras la dosis. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis y alcanza 8,52 μM·h en voluntarios sanos tras una dosis oral de 100 mg, con una Cmax de 950 nM y una semivida media de eliminación de 12,4 horas.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente del 87 %. Dado que la administración concomitante de sitagliptina y alimentos grasos no afecta su farmacocinética, la sitagliptina puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio tras una dosis única de 100 mg de sitagliptina en voluntarios sanos es de aproximadamente 198 L. La fracción de sitagliptina unida a proteínas plasmáticas es relativamente baja, del 38 %.

Metabolismo

Aproximadamente el 79 % de la sitagliptina se excreta sin cambios en la orina. Solo una pequeña parte del fármaco absorbido se metaboliza.

Tras la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente el 16 % de la radiactividad se excretó como metabolitos de sitagliptina. Se identificaron seis metabolitos en niveles traza, que se espera no tengan efecto sobre la actividad de la sitagliptina respecto a la inhibición de la DPP-4 en plasma. Los estudios in vitro mostraron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de la sitagliptina fue CYP3A4 y, en parte, CYP2C8.

Los datos in vitro mostraron que la sitagliptina no es un inhibidor de las isoformas CYP como CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, ni un inductor de CYP3A4 o CYP1A2.

Eliminación

Tras la administración oral de sitagliptina marcada con 14C a voluntarios sanos, aproximadamente el 100 % de la dosis administrada se excretó en una semana: el 13 % por vía intestinal y el 87 % por vía renal. La semivida media de eliminación de la sitagliptina tras una dosis oral de 100 mg es de aproximadamente 12,4 horas, y el aclaramiento renal es de aproximadamente 350 ml/min.

La eliminación de la sitagliptina se produce principalmente mediante excreción renal a través de un mecanismo de secreción tubular activa.

Farmacocinética en subgrupos de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal

Se realizó un estudio abierto de dosis única para evaluar la farmacocinética de una dosis reducida de sitagliptina (50 mg) en pacientes con insuficiencia renal de diverso grado en comparación con voluntarios sanos del grupo control. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, así como pacientes con enfermedad renal crónica en estadio terminal (ERCT) en hemodiálisis. Además, el impacto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y disfunción renal leve, moderada o grave (incluyendo ERCT) se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional.

En comparación con voluntarios sanos del grupo control, los valores de AUC de sitagliptina en plasma fueron aproximadamente 1,2 y 1,6 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG ≥60 a <90 ml/min) y moderada (TFG ≥45 a <60 ml/min), respectivamente. Dado que este aumento no es clínicamente relevante, no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Los valores de AUC de sitagliptina en plasma fueron aproximadamente 2 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥30 a <45 ml/min) y aproximadamente 4 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min), incluyendo pacientes con ERCT en hemodiálisis. La sitagliptina se elimina moderadamente mediante hemodiálisis (13,5 % durante un procedimiento de 3-4 horas iniciado 4 horas tras la dosis). Se recomienda el uso de dosis más bajas en pacientes con TFG <45 ml/min para alcanzar concentraciones plasmáticas similares a las de pacientes con función renal normal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis de sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (≤9 puntos según la escala Child-Pugh). No existen datos clínicos sobre el uso de sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave (>9 puntos según la escala Child-Pugh). Sin embargo, dado que el fármaco se elimina principalmente por vía renal, la insuficiencia hepática grave no afecta significativamente la farmacocinética de la sitagliptina.

Pacientes de edad avanzada

La edad no tiene un efecto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de la sitagliptina. En comparación con pacientes jóvenes, en pacientes de edad avanzada (65-80 años) la concentración de sitagliptina es aproximadamente un 19 % mayor. No se requiere ajuste de dosis según la edad del paciente.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios sobre el uso de sitagliptina en pacientes pediátricos.

Otros pacientes

No se requiere ajuste de dosis según sexo, raza o índice de masa corporal, ya que estas características no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento SITENA®-FARMAC está indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico:

como monoterapia:

• cuando el estado del paciente no se controla adecuadamente únicamente con dieta y ejercicio físico, y cuando no se puede utilizar metformina debido a contraindicaciones o intolerancia;

como terapia oral doble en combinación con:

• metformina, cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con metformina sola no proporcionan un control glucémico adecuado;
• sulfonilureas, cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con la dosis máxima tolerada de una sola sulfonilurea no proporcionan un control glucémico adecuado, y cuando no se puede utilizar metformina debido a contraindicaciones o intolerancia;
• un agonista del receptor gamma activador de proliferación de peroxisomas (PPARγ) (es decir, una tiazolidinediona), cuando el uso del agonista PPARγ es adecuado y cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con un solo agonista PPARγ no proporcionan un control glucémico adecuado;

como terapia oral triple en combinación con:

• sulfonilurea y metformina, cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con la terapia doble con estos medicamentos no proporcionan un control glucémico adecuado;
• agonista PPARγ y metformina, cuando el uso del agonista PPARγ es adecuado y cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con la terapia doble con estos medicamentos no proporcionan un control glucémico adecuado.

SITENA®-FARMAC también está indicado como complemento a la insulina (con o sin metformina), cuando la dieta y el ejercicio físico combinados con una dosis estable de insulina no proporcionan un control glucémico adecuado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cetoacidosis diabética.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Metformina

La administración concomitante durante un período prolongado de 1000 mg de metformina y 50 mg de sitagliptina dos veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Ciclosporina

Se realizó un estudio sobre el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína P, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración concomitante de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmáx de sitagliptina aproximadamente en un 29 % y un 68 %, respectivamente. No se observó una interacción clínicamente significativa entre el medicamento y ciclosporina u otros inhibidores de la glucoproteína P.

Inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina)

Los estudios in vitro mostraron que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4 y, en parte, el CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluyendo el mediado por CYP3A4, desempeña un papel insignificante en la depuración de la sitagliptina. El metabolismo puede tener un papel más importante en la eliminación de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o en estadio terminal de enfermedad renal (EERR). Por esta razón, los inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) podrían alterar la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con EERR.

Los estudios in vitro sobre transporte mostraron que la sitagliptina es sustrato del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y de la glucoproteína P. El transporte mediado por OAT3 de la sitagliptina fue inhibido in vitro por la probenecida, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas se considera bajo. No se han evaluado in vivo la administración concomitante de inhibidores de OAT3.

Efecto de la sitagliptina sobre otros medicamentos

Los datos in vitro sugieren que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoformas del citocromo CYP450. En estudios clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina ni anticonceptivos orales, lo que proporciona evidencia in vivo de su baja capacidad para interactuar con sustratos del CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). La sitagliptina puede ser un inhibidor débil de la glucoproteína P in vivo.

Digoxina

La sitagliptina tiene un pequeño efecto sobre la concentración plasmática de digoxina. Tras la administración concomitante de 0,25 mg de digoxina con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, el AUC de la digoxina aumentó en promedio un 11 % y la Cmáx en plasma un 18 % en promedio. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina.

Sin embargo, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con riesgo de intoxicación por digoxina cuando se administren simultáneamente sitagliptina y digoxina.

Características de uso.

Pancreatitis aguda

La administración de inhibidores de la DPP-4 se asocia con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se han notificado casos de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o casos fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados sobre el síntoma característico de pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente e intenso. Tras la interrupción del tratamiento con sitagliptina (con o sin terapia de apoyo), los síntomas de pancreatitis desaparecieron. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el uso del medicamento SITEN®-FARMAC. Si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reanudar el tratamiento con este medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Hipoglucemia

Durante estudios clínicos con SITEN®-FARMAC como monoterapia o en combinación con metformina o un agonista del PPARγ (tiazolidinediona), la frecuencia de hipoglucemia fue similar a la observada con placebo. Como con otros medicamentos antidiabéticos, durante el uso de sitagliptina se han observado episodios de hipoglucemia cuando se administra en combinación con insulina o con un fármaco de las sulfonilureas. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda utilizar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina (ver sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia renal

La sitagliptina se excreta por los riñones. Para lograr concentraciones plasmáticas de SITEN®-FARMAC similares a las observadas en pacientes con función renal normal, se recomienda utilizar dosis más bajas en pacientes con TFG < 45 ml/min, así como en pacientes con enfermedad renal crónica terminal que requieran hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Posología y forma de administración»).

Al considerar el uso de sitagliptina en combinación con otro medicamento antidiabético, se debe verificar la información sobre su uso en pacientes con insuficiencia renal.

Reacciones de hipersensibilidad

Durante el período poscomercialización del sitagliptina, se han notificado reacciones alérgicas graves. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades cutáneas exfoliativas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones han ocurrido durante los primeros 3 meses tras iniciar el tratamiento con sitagliptina, y en algunos casos, tras la primera dosis. Si se sospecha una reacción alérgica, se debe interrumpir el uso de SITEN®-FARMAC, evaluar otras causas potenciales del evento y establecer un tratamiento alternativo para la diabetes.

Pénfigoide ampolloso

Durante la vigilancia poscomercialización, se han registrado casos de pénfigoide ampolloso en pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4, incluyendo sitagliptina. Si se sospecha pénfigoide ampolloso, se debe suspender el tratamiento con SITEN®-FARMAC.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios clínicos controlados con sitagliptina en mujeres embarazadas, por lo tanto, el medicamento no se recomienda durante el embarazo.

No hay datos sobre la excreción de sitagliptina en la leche materna, por lo tanto, el medicamento no debe administrarse durante la lactancia.

Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva cuando el medicamento se administró en dosis elevadas.

Los datos de estudios en animales no indican efectos del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina o femenina. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

No existen datos de estudios en humanos.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se recomienda precaución especial al conducir vehículos o manejar maquinaria, debido al riesgo potencial de reacciones adversas del sistema nervioso (mareo, somnolencia).

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de hipoglucemia cuando SITEN®-FARMAC se utiliza como parte de un tratamiento combinado.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda tomar el medicamento SITENA®-FARMAC en una dosis de 100 mg una vez al día como monoterapia o en combinación con metformina y/o un agonista del PPARγ (por ejemplo, una tiazolidinediona).

Cuando se prescriba SITENA®-FARMAC en combinación con un fármaco de sulfonilurea o insulina, se considera que una dosis más baja del fármaco de sulfonilurea o insulina reduce el riesgo de hipoglucemia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si el paciente olvida tomar el medicamento, debe tomar la dosis tan pronto como lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble del medicamento SITENA®-FARMAC en un mismo día.

El medicamento SITENA®-FARMAC puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que la dosis depende de la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Los pacientes con insuficiencia renal leve (TFG de ≥60 a <90 ml/min) no requieren ajuste de la dosis de SITENA®-FARMAC.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG de ≥45 a <60 ml/min) no requieren ajuste de la dosis de SITENA®-FARMAC.

Para pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG de ≥30 a <45 ml/min), la dosis de SITENA®-FARMAC es de 50 mg una vez al día.

Para pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de ≥15 a <30 ml/min) o con enfermedad renal en estadio terminal (TFG <15 ml/min), incluidos aquellos que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de SITENA®-FARMAC es de 25 mg una vez al día.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis de SITENA®-FARMAC en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se debe actuar con precaución.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Niños

La eficacia y seguridad del medicamento en pacientes menores de 18 años no han sido suficientemente estudiadas, por lo que no debe administrarse a esta categoría de edad.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos con voluntarios sanos, una dosis única de 800 mg de sitagliptina fue generalmente bien tolerada. En uno de los estudios con una dosis de 800 mg/día de sitagliptina, se observaron cambios mínimos en el intervalo QTc, que no se consideran clínicamente relevantes. No se ha estudiado el uso de dosis superiores a 800 mg/día.

En caso de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte habituales: eliminación del medicamento no absorbido del tracto gastrointestinal, monitorización de los signos vitales, incluyendo el ECG, y terapia de soporte según sea necesario.

La sitagliptina se elimina débilmente mediante diálisis. Durante los estudios clínicos, solo se eliminó el 13,5 % de la dosis durante una sesión de diálisis de 3 a 4 horas. La diálisis prolongada puede indicarse si existe necesidad clínica. No existen datos sobre la eficacia de la eliminación de sitagliptina mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo pancreatitis y reacciones alérgicas. Se han notificado casos de hipoglucemia con el uso del medicamento en combinación con sulfonilureas (4,7-13,8 %) e insulina (9,6 %) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas afectados y por frecuencia absoluta (ver tabla 3). La frecuencia se define como muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (>1/1000, <1/100), rara (>1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 3.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se ha determinado a partir de los resultados de estudios clínicos controlados con placebo y de la vigilancia poscomercialización.

Reacción adversa	Frecuencia de aparición de reacciones adversas
Del sistema inmunitario
reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas*,†	frecuencia desconocida
Alteraciones del metabolismo
hipoglucemia†	frecuente
Del sistema nervioso
dolor de cabeza	frecuente
mareo	infrecuente
De las vías respiratorias, tórax y mediastino
enfermedad pulmonar intersticial*	frecuencia desconocida
Del tubo digestivo
estreñimiento	infrecuente
vómitos*	frecuencia desconocida
pancreatitis aguda*,†,‡	frecuencia desconocida
pancreatitis hemorrágica y necrótica, letal y no letal*,†	frecuencia desconocida
De la piel y del tejido celular subcutáneo
picor*	infrecuente
edema angioneurótico*,†	frecuencia desconocida
erupción cutánea*,†	frecuencia desconocida
urticaria*,†	frecuencia desconocida
vasculitis cutánea*,†	frecuencia desconocida
trastornos exfoliativos de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson*,†	frecuencia desconocida
pénfigoide ampolloso*	frecuencia desconocida
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo
artalgia*	frecuencia desconocida
mialgia*	frecuencia desconocida
dolor de espalda*	frecuencia desconocida
artropatía*	frecuencia desconocida
De los riñones y del sistema urinario
deterioro de la función renal*	frecuencia desconocida
insuficiencia renal aguda*	frecuencia desconocida

*Las reacciones adversas se identificaron durante la vigilancia poscomercialización.

†Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

‡Véase más abajo «Estudio de seguridad cardiovascular TECOS».

Descripción de reacciones adversas individuales

Las siguientes reacciones adversas, independientemente de su relación causal con la administración del medicamento, se observaron en al menos el 5 % de los pacientes tratados con el medicamento, y con mayor frecuencia: infecciones de las vías respiratorias superiores y rinitis faríngea. Además, se notificaron con frecuencia osteoartritis y dolor en las extremidades (en un 0,5 % más de pacientes que recibieron sitagliptina en comparación con el grupo control).

Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia con la administración combinada de sitagliptina con otros medicamentos antidiabéticos que con la monoterapia con sitagliptina:

• hipoglucemia (muy frecuente) ˗ en combinación con sulfonilureas y metformina;
• gripe (frecuente) ˗ con insulina (con o sin metformina);
• náuseas o vómitos (frecuentes) ˗ con metformina;
• flatulencia (frecuente) ˗ con metformina o pioglitazona;
• estreñimiento (frecuente) ˗ en combinación con sulfonilureas y metformina;
• edema periférico (frecuente) ˗ con pioglitazona o en combinación de pioglitazona con metformina;
• somnolencia y diarrea (poco frecuentes) ˗ con metformina;
• sequedad bucal (poco frecuente) ˗ con insulina (con o sin metformina).

Estudio de seguridad cardiovascular TECOS.

El estudio de seguridad cardiovascular TECOS incluyó a 7332 pacientes que recibieron sitagliptina a una dosis de 100 mg al día (o 50 mg al día si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) era ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m²) y 7339 pacientes que recibieron placebo, en la población de todos los pacientes que iniciaron el tratamiento. Ambos tratamientos se añadieron a la terapia básica, de acuerdo con los estándares regionales y considerando los niveles de HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular. En total, el estudio incluyó a 2004 pacientes de 75 años o más (970 recibieron sitagliptina y 1034 recibieron placebo). La frecuencia general de reacciones adversas graves en pacientes que recibieron sitagliptina fue similar a la observada en pacientes que recibieron placebo.

En la población de todos los pacientes que iniciaron el tratamiento, entre los pacientes que recibieron insulina y/o sulfonilureas, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave en la primera evaluación fue del 2,7 % en los pacientes que recibieron sitagliptina y del 2,5 % en los que recibieron placebo. Entre los pacientes que no recibieron insulina ni sulfonilureas, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave en la primera evaluación fue del 1,0 % en los pacientes que recibieron sitagliptina y del 0,7 % en el grupo placebo.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.