Simoda

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Simoda

Composición:

Principio activo: duloxetina;

1 cápsula dura gastroresistente contiene clorhidrato de duloxetina equivalente a duloxetina 30 mg o 60 mg;

Excipientes: esferas de azúcar, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, ftalato de hipromelosa, citrato de trietilo, talco.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras gastroresistentes.

Principales propiedades físico-químicas:

30 mg: cápsulas con cuerpo opaco gris y tapón opaco azul; marca: «DLX 30» en el cuerpo y tapón de la cápsula;

60 mg: cápsulas con cuerpo opaco gris y tapón opaco blanco; marca: «DLX 60» en el cuerpo y tapón de la cápsula.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso. Psicoanalépticos. Antidepresivos. Código ATC N06AX21.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Tiene un efecto mínimo sobre la recaptación de dopamina y no presenta afinidad significativa por los receptores histamínicos, dopaminérgicos, colinérgicos ni adrenérgicos. Duloxetina también ejerce un efecto analgésico, que probablemente sea el resultado de la desaceleración de la transmisión de impulsos dolorosos en el sistema nervioso central. Duloxetina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles extracelulares de serotonina y noradrenalina en diversas regiones cerebrales en animales.

Duloxetina normalizó los umbrales del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y redujo el comportamiento relacionado con el dolor en un modelo de dolor continuo. Se considera que el efecto inhibitorio de duloxetina sobre el dolor se debe a la potenciación de las vías descendentes inhibitorias del dolor en el sistema nervioso central.

Eficacia y seguridad clínicas

Trastorno depresivo mayor. La duloxetina fue evaluada en un programa clínico, en el que la eficacia de duloxetina a la dosis recomendada de 60 mg una vez al día se demostró en tres de tres estudios con dosis fijas en pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor. En general, la eficacia de duloxetina se demostró con dosis diarias entre 60 y 120 mg.

Duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en la escala de depresión de Hamilton (HAM-D) de 17 ítems (que incluye tanto síntomas emocionales como somáticos de la depresión). La evaluación de respuesta y remisión también fue estadísticamente significativamente mayor con duloxetina en comparación con placebo. Solo una pequeña proporción de pacientes incluidos en los estudios clínicos clave tenían depresión grave (nivel inicial de HAM-D > 25).

En un estudio sobre la prevención de la recurrencia de la depresión, se observó la tasa de recurrencia durante un período doble ciego de 6 meses. Duloxetina a una dosis de 60 mg una vez al día mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo (p=0,004) respecto al resultado principal, la prevención de la recurrencia de la depresión, medida por el tiempo hasta la recurrencia. La tasa de recurrencia durante el período de observación doble ciego de 6 meses fue menor con duloxetina que con placebo.

Durante un estudio a largo plazo, los pacientes con trastorno depresivo recurrente que recibieron duloxetina tuvieron un período de tratamiento sin síntomas significativamente más prolongado en comparación con los pacientes del grupo placebo. Todos los pacientes previamente habían respondido a duloxetina durante el tratamiento abierto con dosis de 60 mg a 120 mg por día.

El efecto de duloxetina 60 mg una vez al día en pacientes ancianos con depresión (≥ 65 años) fue estudiado específicamente en un estudio que mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del puntaje HAM-D17 en pacientes que recibieron duloxetina en comparación con placebo. La tolerabilidad de duloxetina a la dosis de 60 mg una vez al día en pacientes ancianos fue comparable a la de los jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes ancianos que recibieron la dosis máxima (120 mg por día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al tratar a este grupo de población.

Trastorno de ansiedad generalizada: duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en cinco de cinco estudios, incluyendo cuatro estudios de episodios agudos y un estudio de prevención de recurrencias en adultos con trastorno de ansiedad generalizada.

Duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo, medida por la mejora en la puntuación total de la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A) y la evaluación general de los trastornos funcionales en la escala de Sheehan (SDS). Las tasas de respuesta y remisión también fueron más altas con duloxetina en comparación con placebo. Duloxetina mostró una mejora en la puntuación total de HAM-A comparable a la de venlafaxina.

En un estudio sobre la prevención de recurrencias, los pacientes que respondieron a un tratamiento agudo de 6 meses con duloxetina en régimen abierto fueron aleatorizados a continuar con duloxetina o placebo durante otros 6 meses. Duloxetina, en dosis de 60 mg a 120 mg una vez al día, mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en la prevención de recurrencias, medida por el tiempo hasta la recurrencia. La tasa de recurrencia con duloxetina fue menor que en el grupo placebo.

La eficacia de duloxetina 30–120 mg una vez al día en pacientes ancianos (> 65 años) con trastorno de ansiedad generalizada fue evaluada en un estudio que mostró una mejora estadísticamente significativa en la puntuación total de HAM-A en pacientes que recibieron duloxetina en comparación con aquellos que recibieron placebo. La eficacia y seguridad de duloxetina en dosis de 30–120 mg una vez al día en pacientes ancianos con trastorno de ansiedad generalizada fueron similares a las observadas en estudios con adultos jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes ancianos que recibieron la dosis máxima (120 mg por día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al usar esta dosis en pacientes ancianos.

Dolor neuropático periférico diabético: la eficacia de duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático diabético fue establecida en dos estudios con dosis fija en adultos con dolor neuropático diabético de al menos 6 meses de duración. Los pacientes que cumplían con los criterios diagnósticos para trastorno depresivo mayor fueron excluidos de estos estudios. En ambos estudios, duloxetina a dosis de 60 mg una vez al día y 60 mg dos veces al día redujo significativamente el dolor en comparación con placebo. En algunos pacientes, el efecto fue evidente en la primera semana de tratamiento.

Pacientes pediátricos

Duloxetina no ha sido estudiada en pacientes menores de 7 años.

Se realizaron dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, paralelos, con 800 niños de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor. Estos dos estudios incluyeron grupos con placebo, fluoxetina y duloxetina. Ni duloxetina (30-120 mg), ni el grupo de control activo (fluoxetina 20-40 mg) mostraron diferencias estadísticamente significativas frente al placebo en el cambio desde el valor basal hasta el punto final en la puntuación total de la escala revisada de evaluación de depresión en niños (CDRS-R). La interrupción del tratamiento por efectos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron duloxetina en comparación con los que recibieron fluoxetina, principalmente debido a náuseas.

Durante el período de tratamiento agudo se notificó comportamiento suicida, y tanto en el grupo de duloxetina como en el de fluoxetina se notificaron casos de comportamiento suicida durante todo el estudio. Además, un paciente que pasó de placebo a duloxetina presentó comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina.

Se realizó un estudio en pacientes de 7 a 17 años con trastorno de ansiedad generalizada, utilizando un esquema de dosificación flexible para permitir un aumento gradual desde 30 mg una vez al día hasta dosis más altas (máximo 120 mg una vez al día). El tratamiento con duloxetina mostró una mejora estadísticamente significativa en los síntomas del TAG. No se evaluó la mantenimiento del efecto. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la interrupción por efectos adversos entre los grupos. En dos pacientes que pasaron de placebo a duloxetina después de la fase aguda, se observaron pensamientos suicidas durante el tratamiento con duloxetina en la fase de continuación. No se ha establecido una conclusión sobre la relación beneficio-riesgo general en este grupo de edad.

Se realizó un estudio con pacientes pediátricos con síndrome de fibromialgia juvenil primaria (JPFS), en el que el grupo que recibió duloxetina no se diferenció del grupo placebo. Por lo tanto, no hay evidencia de eficacia en esta población pediátrica. Se realizó un estudio paralelo con adolescentes de 13 a 18 años con JPFS, que incluyó la aleatorización de pacientes a duloxetina 30 mg/60 mg o placebo diariamente.

Duloxetina no demostró eficacia en la reducción del dolor, medida mediante la evaluación primaria del Brief Pain Inventory (BPI). Los resultados de seguridad de este estudio fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de duloxetina.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de estudios con duloxetina en todos los subgrupos pediátricos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, dolor neuropático diabético y trastorno de ansiedad generalizada. Véase la sección «Posología y forma de administración» para información sobre el uso en pediatría.

Farmacocinética.

Duloxetina se administra como un enantiómero. Es metabolizada intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y CYP2D6 polimórfico), seguida de conjugación. La farmacocinética de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (normalmente 50–60 %), parcialmente debido al sexo, edad, estado de tabaquismo y estado metabólico de CYP2D6.

Absorción. Tras la administración oral, duloxetina se absorbe bien. La concentración máxima (Cmax) se alcanza a las 6 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta tras administración oral oscila entre 32 % y 80 % (promedio 50 %). La ingesta de alimentos retrasa la absorción, aumentando el tiempo hasta Cmax de 6 a 10 horas, y disminuye la absorción (aproximadamente un 11 %). Estos cambios no tienen relevancia clínica.

Dis tribución. Duloxetina se une eficazmente a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente un 96 %), tanto a albúmina como a alfa-1-glicoproteína ácida. La insuficiencia hepática o renal no afecta la unión a proteínas.

Biotransformación. Duloxetina se metaboliza intensamente, y los metabolitos se excretan principalmente por orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de dos metabolitos principales: el conjugado glucurónido de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi-6-metoxiduloxetina. Según estudios in vitro, los metabolitos circulantes de duloxetina se consideran farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de duloxetina en pacientes metabolizadores pobres de CYP2D6 no ha sido estudiada específicamente. Algunos datos indican que los niveles plasmáticos de duloxetina en estos pacientes son más altos.

Eliminación. La vida media de eliminación de duloxetina oscila entre 8 y 17 horas (promedio 12 horas). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de duloxetina oscila entre 22 l/h y 46 l/h (promedio 36 l/h). Tras administración oral, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/h (promedio 101 l/h).

Grupos especiales

Sexo. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres: el aclaramiento plasmático es aproximadamente un 50 % menor en mujeres. Debido a la similitud en el rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas según el sexo no justifican recomendaciones de dosis más bajas para pacientes de sexo femenino.

Edad. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y mujeres ancianas (≥ 65 años): el AUC aumenta aproximadamente un 25 % y la vida media es aproximadamente un 25 % más larga en mujeres ancianas, aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar un ajuste de dosis. De acuerdo con las recomendaciones generales, se debe tener precaución al tratar a pacientes ancianos.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en diálisis permanente, se observó un aumento doble en la concentración de duloxetina y en la exposición (AUC) en comparación con voluntarios sanos. Los datos farmacocinéticos sobre duloxetina son limitados en pacientes con alteraciones renales leves o moderadas.

Insuficiencia hepática. La enfermedad hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) afecta la farmacocinética de duloxetina. En comparación con voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79 % menor, la vida media fue 2,3 veces más larga y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia. El efecto de duloxetina fue estudiado en mujeres durante la lactancia, al menos 12 semanas después del parto. Duloxetina se excreta en la leche materna, y sus concentraciones en equilibrio en la leche materna representan aproximadamente una cuarta parte de la concentración plasmática. La cantidad de duloxetina en la leche materna es de aproximadamente 7 µg/día con una dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta la farmacocinética de duloxetina.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de duloxetina en pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor tras administración oral de 20 a 120 mg una vez al día fue caracterizada mediante un análisis de modelado poblacional basado en datos de tres estudios. La concentración plasmática en equilibrio predicha por el modelo en niños estuvo principalmente dentro del rango de concentraciones observado en pacientes adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Tratamiento del dolor neuropático periférico asociado a la diabetes.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

El medicamento Simoda está indicado para adultos.

Para más información, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Está contraindicado el uso de duloxetina junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no selectivos e irreversibles (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se debe administrar Simoda en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes del CYP1A2), ya que esta combinación provoca un aumento de la concentración plasmática de duloxetina.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Está contraindicado iniciar el tratamiento con duloxetina en pacientes con hipertensión arterial no controlada, ya que podría conllevar un riesgo potencial de crisis hipertensiva.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la MAO. Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, no se debe administrar duloxetina junto con inhibidores irreversibles y no selectivos de la MAO, ni durante al menos 14 días tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO. Debido al periodo de semivida de la duloxetina, no se deben administrar inhibidores de la MAO al menos durante los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento con duloxetina. No se recomienda la administración concomitante de Simoda con inhibidores reversibles y selectivos de la MAO, como la moclobemida. La linezolid es un antibiótico que actúa como inhibidor reversible y no selectivo de la MAO, y no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo Simoda (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP1A2. Dado que el CYP1A2 participa en el metabolismo de la duloxetina, la administración concomitante de duloxetina con inhibidores potentes del CYP1A2 probablemente provocará un aumento de la concentración de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), que es un inhibidor potente del CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático de duloxetina aproximadamente en un 77 % y aumenta el AUC0-t seis veces. Por ello, no se debe administrar duloxetina junto con inhibidores del CYP1A2, especialmente con fluvoxamina.

Medicamentos que actúan sobre el SNC. No se ha evaluado sistemáticamente el riesgo de utilizar duloxetina en combinación con otros medicamentos que afectan al SNC, excepto en los casos mencionados en esta sección. Por tanto, se debe tener precaución al administrar duloxetina junto con otros medicamentos o sustancias que tengan efecto central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Agentes serotoninérgicos. Rara vez se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes que han recibido inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) junto con agentes serotoninérgicos. Debe administrarse con precaución Simoda en combinación con agentes serotoninérgicos, tales como ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos como la clomipramina o la amitriptilina, junto con moclobemida o linezolid, preparados a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o triptanes, tramadol, meperidina y triptófano.

Efecto de la duloxetina sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2. En un estudio clínico de administración concomitante de teofilina, sustrato del CYP1A2, con duloxetina (60 mg dos veces al día), no se observó un efecto mutuo significativo sobre la farmacocinética.

Medicamentos metabolizados por el CYP2D6. La duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, sustrato del CYP2D6, el AUC de desipramina aumenta tres veces. La administración concomitante de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el AUC en estado estacionario de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afecta a la farmacocinética de su metabolito 5-hidroxilado, y no se recomienda ningún ajuste posológico. Se recomienda tener precaución al administrar Simoda junto con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como la nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros agentes esteroides. Los resultados de estudios in vitro indican que la duloxetina no estimula la actividad catalítica del CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacción in vivo.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. La duloxetina debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al riesgo potencial de hemorragia por interacción farmacodinámica. Además, se han registrado aumentos de los valores de INR cuando se administró duloxetina a pacientes que recibían warfarina. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetina y warfarina en condiciones hospitalarias a voluntarios sanos en un estudio de farmacología clínica no provocó cambios clínicamente significativos en el INR respecto al nivel basal ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.

Efecto de otros medicamentos sobre la duloxetina

Antiácidos y antagonistas H2. La administración concomitante de duloxetina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o con famotidina, no afectó a la velocidad ni al grado de absorción de duloxetina tras la administración oral de 40 mg.

Inductores del CYP1A2. Un análisis farmacocinético poblacional mostró que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50 % más bajas en comparación con personas no fumadoras.

Características de uso.

Manía y crisis epilépticas. La duloxetina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o crisis epilépticas.

Miosis. Se han notificado casos de midriasis asociados con el uso de duloxetina; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y frecuencia cardíaca. La duloxetina se asocia con aumento de la presión arterial e hipertensión arterial clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto puede estar relacionado con el efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con enfermedad hipertensiva. Por lo tanto, se recomienda monitorear la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial conocida y/o enfermedades cardíacas, especialmente durante el primer mes de tratamiento. El medicamento Simoda debe administrarse con precaución a pacientes cuyo estado pueda verse comprometido por un aumento del pulso o de la presión arterial. Asimismo, debe tenerse precaución al administrar duloxetina junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes que presenten un aumento persistente de la presión arterial durante el tratamiento, se deberá considerar la reducción de la dosis o la interrupción gradual del tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»). No se debe administrar Simoda a pacientes con hipertensión arterial no controlada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. Se observa una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con disfunción renal grave sometidos a hemodiálisis (depuración de creatinina <30 ml/min). Para pacientes con disfunción renal grave, véase la sección «Contraindicaciones». Para información sobre pacientes con disfunción renal leve o moderada, véase la sección «Posología y forma de administración».

Síndrome serotoninérgico / síndrome neuroléptico maligno. Como con otros agentes serotoninérgicos, el tratamiento con duloxetina puede provocar un síndrome serotoninérgico o un síndrome neuroléptico maligno potencialmente mortal, especialmente cuando se administra junto con otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo ISRS, IRSSN, antidepresivos tricíclicos o triptanes), agentes que alteran el metabolismo de la serotonina, como los inhibidores de la MAO, o con medicamentos antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al síndrome neuroléptico maligno, que incluye hipertermia, rigidez muscular, aumento de la creatincinasa en suero, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales y alteraciones del estado mental.

Si el tratamiento simultáneo con duloxetina y otros fármacos serotoninérgicos que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una vigilancia estrecha del paciente, especialmente al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis.

Medicamentos que contienen hierba de San Juan

Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes cuando se administra Simoda junto con medicamentos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Suicidio

Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada

La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (fenómenos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se alcance una remisión significativa.

Debe vigilarse estrechamente al paciente hasta que se logre una mejoría significativa, ya que la remisión puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más tiempo. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio aumenta en las primeras fases del tratamiento.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se prescribe Simoda también pueden asociarse con un mayor riesgo de fenómenos suicidas. Además, estos trastornos psiquiátricos pueden ser comórbidos con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, deben adoptarse las mismas precauciones al tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor y con otros trastornos psiquiátricos. En pacientes con antecedentes de comportamientos suicidas o con un nivel elevado de pensamientos suicidas, el riesgo de conducta suicida es mayor, por lo que se requiere un control más riguroso durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de conducta suicida con antidepresivos frente al placebo en pacientes menores de 25 años. Se han notificado casos de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su interrupción. Es necesario un control estrecho de los pacientes, especialmente de aquellos en grupos de riesgo, durante el tratamiento, especialmente en las primeras fases, y se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis. Los pacientes y quienes los cuidan deben informarse sobre la necesidad de detectar cualquier empeoramiento clínico, aparición de conductas o pensamientos suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, así como sobre la necesidad de buscar ayuda médica inmediatamente si aparecen estos síntomas.

Dolor neuropático periférico diabético

Se han notificado casos aislados de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su finalización, como con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos). En cuanto a los factores de riesgo de suicidio en la depresión, véase la sección anterior. Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier sensación de inquietud.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años. Simoda no debe usarse para tratar a niños y adolescentes menores de 18 años. En estudios clínicos, se observaron con mayor frecuencia comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta opositiva e ira) en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo. Si, por necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento, debe vigilarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas suicidas. Además, no existen datos a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes respecto al crecimiento, desarrollo y maduración cognitiva y conductual (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hemorragias. Se han notificado hemorragias, tales como moretones, púrpura y hemorragias gastrointestinales, con ISRS e IRSSN, incluyendo duloxetina. La duloxetina puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que pueden afectar la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico), así como en pacientes con predisposición conocida a hemorragias.

Hiponatremia. Con el uso de duloxetina se han notificado casos de hiponatremia, incluyendo casos con niveles séricos de sodio por debajo de 110 mmol/l. La hiponatremia puede deberse al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos de hiponatremia se han observado en pacientes de edad avanzada, especialmente en combinación con condiciones que alteran el equilibrio hídrico. Debe administrarse el medicamento con precaución a pacientes con mayor riesgo de desarrollar hiponatremia (por ejemplo, pacientes de edad avanzada), pacientes con cirrosis hepática, pacientes deshidratados y pacientes que reciben diuréticos.

Interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento (especialmente tras la suspensión repentina), con frecuencia aparecen síntomas de abstinencia (véase la sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos, los eventos adversos observados tras la interrupción repentina del tratamiento ocurrieron en aproximadamente el 45 % de los pacientes que tomaban duloxetina y en el 23 % de los que tomaban placebo. El riesgo de aparición de síntomas de abstinencia con ISRS e IRSSN puede depender de varios factores, incluyendo la duración del tratamiento, la dosis del medicamento y la rapidez con la que se reduce la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes se describen en la sección «Reacciones adversas». Por lo general, estos síntomas son de intensidad leve a moderada, aunque en algunos pacientes pueden ser graves. Habitualmente, los síntomas de abstinencia aparecen en los primeros días tras la interrupción del tratamiento, aunque se han notificado casos aislados en pacientes que olvidaron tomar una dosis. En general, estos síntomas desaparecen espontáneamente en dos semanas, aunque en algunos pacientes pueden persistir más tiempo (2-3 meses o más). Por lo tanto, al interrumpir el tratamiento, la dosis de duloxetina debe reducirse gradualmente durante al menos dos semanas, según las necesidades del paciente (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de duloxetina 120 mg en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes de edad avanzada con la dosis máxima (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

Aquietismo/ansiedad psicomotora. El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetiva desagradable o ansiosa y la necesidad de moverse frecuentemente, acompañada de incapacidad para permanecer sentado o de pie. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, aumentar la dosis del medicamento puede perjudicar su salud.

Medicamentos que contienen duloxetina

La duloxetina se administra bajo diferentes marcas comerciales para varios indicaciones (dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por estrés). Debe evitarse el uso simultáneo de varios de estos medicamentos.

Hepatitis/aumento de enzimas hepáticas. Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo elevaciones graves de enzimas hepáticas (>10 veces el límite superior normal), hepatitis y ictericia, asociados con el uso de duloxetina (véase la sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos casos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El daño hepático suele tener un carácter hepatocelular. Debe administrarse duloxetina con precaución a pacientes que toman medicamentos que puedan provocar daño hepático.

Disfunción sexual

Los ISRS/IRSSN pueden provocar síntomas de disfunción sexual (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual prolongada, en los que los síntomas persistieron a pesar de la interrupción del tratamiento con ISRS/IRSSN.

Sacarosa

El medicamento contiene sacarosa (en forma de esferas de azúcar) como excipiente, por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de sacarosa-isomaltasa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina, y los efectos en las mujeres solo se observaron en dosis que provocaron toxicidad materna.

Embarazo

Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva con niveles de AUC de duloxetina inferiores a la exposición clínica máxima (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Según datos de dos grandes estudios observacionales, no se prevé un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas importantes (un estudio realizado en EE. UU. incluyó a 2500 personas que usaron duloxetina en el primer trimestre, y otro en la UE incluyó a 1500 personas que usaron duloxetina en el primer trimestre). El análisis de malformaciones específicas, como defectos cardíacos, no mostró resultados concluyentes.

En el estudio realizado en la UE, la exposición a duloxetina en etapas tardías del embarazo (en cualquier momento desde la semana 20 de gestación hasta el parto) se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro (menos del doble, equivalente a aproximadamente 6 partos prematuros adicionales por cada 100 mujeres que usaron duloxetina en etapas tardías del embarazo). La mayoría ocurrieron entre las semanas 35 y 36 de gestación. En el estudio realizado en EE. UU., esta asociación no se observó.

Los datos observacionales de EE. UU. indican un riesgo aumentado (menos del doble) de hemorragia posparto tras exposición a duloxetina durante el mes previo al parto.

Datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente al final del embarazo, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPPN). Aunque no se ha estudiado la relación entre HPPN y el tratamiento con IRSSN, este riesgo potencial no puede descartarse con el uso de duloxetina, dada su acción farmacológica (inhibición de la recaptación de serotonina).

Como con otros medicamentos serotoninérgicos, pueden presentarse síntomas de abstinencia en recién nacidos cuyas madres tomaron duloxetina antes del parto. Los síntomas de abstinencia pueden incluir hipotonía, temblores, inquietud, dificultades para alimentarse, síndrome de dificultad respiratoria y convulsiones. La mayoría de los casos se observaron al nacer o en los días siguientes. Simoda solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben informar a sus médicos si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento.

Periodo de lactancia

La duloxetina penetra muy débilmente en la leche materna, lo que se ha confirmado en 6 pacientes con capacidad de lactancia, aunque no amamantaron. La dosis diaria estimada que recibe el lactante (mg/kg) representa aproximadamente el 0,14 % de la dosis materna. No se conoce la seguridad de la duloxetina para los lactantes, por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento Simoda durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la duloxetina en la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria. El uso del medicamento Simoda se asocia con sedación y mareo. Los pacientes deben abstenerse de actividades potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria, si experimentan sedación o mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Trastorno depresivo mayor

La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día. El medicamento se debe tomar independientemente de la ingestión de alimentos. En estudios clínicos se han evaluado desde el punto de vista de la seguridad dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta una dosis máxima de 120 mg por día, dividida en dos tomas. Sin embargo, no existen datos clínicos que demuestren ventajas clínicas en pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada al aumentar la dosis.

La respuesta terapéutica suele observarse tras 2-4 semanas de tratamiento.

Tras lograrse un efecto antidepresivo estable, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas. En pacientes en los que el tratamiento con duloxetina ha sido eficaz y que presentan episodios recurrentes de trastornos depresivos, puede continuarse un tratamiento prolongado con dosis de 60 a 120 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada

La dosis inicial recomendada para pacientes con trastorno de ansiedad generalizada es de 30 mg una vez al día. El medicamento se debe tomar independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes con respuesta insuficiente, la dosis puede aumentarse hasta 60 mg. En pacientes con trastorno depresivo mayor asociado, las dosis iniciales y de mantenimiento son de 60 mg una vez al día (véanse también las recomendaciones de dosificación anteriores). Dosis de hasta 120 mg por día han demostrado ser eficaces y han sido evaluadas desde el punto de vista de la seguridad en estudios clínicos. En pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg, puede considerarse el uso de dosis de hasta 90 mg o 120 mg por día. El aumento de la dosis debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Tras lograrse una mejoría clara, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.

Dolor neuropático periférico asociado a la diabetes

La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg al día. El medicamento se toma independientemente de la ingestión de alimentos. Las dosis que superan los 60 mg una vez al día (hasta una dosis máxima de 120 mg por día) deben dividirse en varias tomas. La concentración plasmática de duloxetina presenta una gran variabilidad individual. En pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg, pueden ser eficaces dosis más altas.

La respuesta al tratamiento debe evaluarse tras 2 meses. En pacientes con respuesta inicial inadecuada, es poco probable que se produzca una respuesta adicional tras este período.

El efecto terapéutico debe revisarse periódicamente (no menos de una vez cada 3 meses).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis exclusivamente por la edad en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, como con cualquier medicamento, debe tenerse precaución con los pacientes ancianos, especialmente al prescribir cápsulas de Simoda a la dosis de 120 mg al día para el trastorno depresivo mayor, para el cual los datos son limitados (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia hepática

Las cápsulas de Simoda no deben administrarse a pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (depuración de creatinina de 30 a 80 ml/min). Simoda no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min).

Pacientes pediátricos

No se debe utilizar duloxetina en niños y adolescentes menores de 18 años para el tratamiento del trastorno depresivo mayor debido a la falta de datos suficientes sobre seguridad y eficacia (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

La seguridad y eficacia de la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en niños de 7 a 17 años no han sido establecidas. Los datos disponibles actuales se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas».

Interrupción del tratamiento

Debe evitarse la interrupción brusca del tratamiento. La dosis debe reducirse progresivamente durante un período de al menos una a dos semanas para reducir el riesgo de síntomas de abstinencia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Si aparecen síntomas de abstinencia tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, puede considerarse la reintroducción del medicamento a la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más gradual.

Vía de administración

Para administración oral.

Pacientes pediátricos

Simoda no se utiliza para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años).

Sobredosis

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis con duloxetina en dosis de hasta 5400 mg, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Se han registrado casos fatales, principalmente en sobredosis mixtas, así como con dosis de duloxetina de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyen: somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

Tratamiento en caso de sobredosis. No se conoce ningún antídoto específico. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se requiere tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe verificar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda el monitoreo cardíaco y el control de los signos vitales, junto con medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. El lavado gástrico puede ser apropiado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o como terapia sintomática. El carbón activado reduce la absorción del medicamento. Debido a que la duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión dialítica probablemente no serán útiles.

Reacciones adversas.

Breve descripción del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron duloxetina fueron náuseas, cefalea, sequedad de boca, somnolencia y mareo. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas comunes fueron de intensidad leve o moderada, generalmente aparecieron al inicio del tratamiento y tendieron a desaparecer con la continuación de la terapia.

Lista generalizada de reacciones adversas

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en informes espontáneos y durante estudios clínicos controlados con placebo.

Evaluación de la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – faringitis.

Alteraciones del sistema inmunitario: raras – reacción anafiláctica, hipersensibilidad.

Alteraciones del sistema endocrino: raras – hipotiroidismo.

Trastornos de la nutrición y de la ingesta alimentaria: frecuentes – disminución del apetito; poco frecuentes – hiperglucemia (especialmente en pacientes con diabetes mellitus); raras – deshidratación, hiponatremia, insuficiencia de la hormona antidiurética(^6).

Alteraciones psiquiátricas: frecuentes – insomnio, excitación, disminución del libido, ansiedad, anorgasmia, sueños inusuales; poco frecuentes – pensamientos suicidas(^5,7), trastornos del sueño, bruxismo, desorientación, apatía; raras – conducta suicida(^5,7), manía, alucinaciones, agresividad e ira(^4).

Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, somnolencia; frecuentes – mareo, letargo, temblor, parestesia; poco frecuentes – mioclonía, acatisia(^7), inquietud, alteración de la atención, disgeusia, discinesia, síndrome de las piernas inquietas, mal sueño; raras – síndrome serotoninérgico(^6), convulsiones(^1), inquietud psicomotriz(^6), trastornos extrapiramidales(^6).

Alteraciones oculares: frecuentes – visión borrosa; poco frecuentes – midriasis, trastornos visuales; raras – glaucoma.

Alteraciones del oído y del laberinto: frecuentes – acúfenos(^1); poco frecuentes – vértigo, dolor de oído.

Alteraciones cardíacas: frecuentes – palpitaciones; poco frecuentes – taquicardia, arritmia supraventricular, principalmente fibrilación auricular; frecuencia desconocida – cardiomiopatía de estrés (cardiomiopatía de Takotsubo).

Alteraciones vasculares: frecuentes – aumento de la presión arterial(^3), sofocos; poco frecuentes – pérdida de conciencia(^2), hipertensión arterial(^3,7), hipotensión ortostática(^2), sensación de frío en las extremidades; raras – crisis hipertensiva(^3,6).

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – bostezos; poco frecuentes – laringoespasmo, epistaxis; raras – enfermedad pulmonar intersticial(^{10}), neumonía eosinofílica(^6).

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas, sequedad de boca; frecuentes – estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, vómitos, dispepsia, flatulencia; poco frecuentes – hemorragia gastrointestinal(^7), gastroenteritis, eructos, gastritis, disfagia; raras – estomatitis, presencia de sangre en las heces, mal olor bucal, colitis microscópica(^9).

Alteraciones hepáticas y biliares: poco frecuentes – hepatitis(^3), aumento de enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina), lesión hepática aguda; raras – insuficiencia hepática(^6), ictericia(^6).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – sudoración aumentada, erupción cutánea; poco frecuentes – sudoración nocturna, urticaria, dermatitis de contacto, sudor frío, reacciones de fotosensibilidad, tendencia aumentada a la formación de moretones; raras – síndrome de Stevens-Johnson(^6), angioedema(^6); muy raras – vasculitis cutánea.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – dolor óseo-muscular, espasmo muscular; poco frecuentes – sensación de rigidez muscular, contracciones musculares; raras – trismo.

Alteraciones renales y urinarias: frecuentes – disuria, micción frecuente; poco frecuentes – retención urinaria, dificultad para iniciar la micción, nicturia, poliuria, disminución del flujo urinario; raras – olor anormal de la orina.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: frecuentes – disfunción eréctil, alteraciones de la eyaculación, retraso de la eyaculación; poco frecuentes – hemorragias ginecológicas, trastornos menstruales, disfunción sexual, dolor testicular; raras – síntomas de menopausia, galactorrea, hiperprolactinemia, hemorragia posparto(^6).

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – caídas(^8), fatiga; poco frecuentes – dolor torácico(^7), malestar general, sensación de frío, sed, escalofríos, debilidad, sensación de calor, alteración de la marcha.

Alteraciones adicionales en pruebas: frecuentes – pérdida de peso; poco frecuentes – aumento de peso, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre; raras – aumento del nivel de colesterol en plasma.

(^1) Los casos de convulsiones y acúfenos también se observaron tras la interrupción del tratamiento.

(^2) Los casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia se observaron principalmente al inicio del tratamiento.

(^3) Véase la sección «Precauciones de uso».

(^4) Los casos de agresividad e ira se notificaron principalmente al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.

(^5) Se han notificado casos de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su interrupción (véase la sección «Precauciones de uso»).

(^6) La frecuencia de reacciones adversas se estableció a partir de estudios poscomercialización; no se observaron en estudios clínicos controlados con placebo.

(^7) No son estadísticamente significativos frente al placebo.

(^8) Los casos de caídas fueron más frecuentes en personas de edad avanzada (≥ 65 años).

(^9) Frecuencia calculada basada en todos los datos de los estudios clínicos.

(^{10}) Evaluación de frecuencia basada en estudios clínicos controlados con placebo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (especialmente de forma repentina) frecuentemente se asocia con un síndrome de retirada. Las reacciones adversas más comunes en estos casos incluyen: trastornos sensoriales (incluyendo parestesias o sensación de descarga eléctrica, especialmente en la cabeza), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), fatiga, somnolencia, agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, cefalea, mialgia, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y mareo.

Generalmente, en pacientes con depresión mayor y trastorno de ansiedad generalizada, estos eventos son leves o moderados y autolimitados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves y/o persistentes. Por ello, se recomienda la interrupción gradual del tratamiento mediante reducción de la dosis cuando ya no sea necesario continuar con duloxetina (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

En la fase aguda de los estudios con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina. Los niveles de HbA1c se mantuvieron estables tanto en pacientes tratados con duloxetina como con placebo. También se observó un ligero aumento en los niveles de glucosa en ayunas y en el colesterol total en pacientes tratados con duloxetina, mientras que en estos análisis de laboratorio se observó una ligera disminución en el número de factores de riesgo.

El intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca en pacientes que recibieron duloxetina no difirió del observado en pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre pacientes tratados con duloxetina y placebo.

Pediátricos

En total, 509 niños con trastorno depresivo mayor y 241 niños con trastorno de ansiedad generalizada, de 7 a 17 años de edad, recibieron tratamiento con duloxetina en estudios clínicos. El perfil de reacciones adversas de la duloxetina en niños y adolescentes fue generalmente similar al observado en adultos.

En general, en 467 pacientes pediátricos que recibieron duloxetina en estudios clínicos, se observó una pérdida media de peso de 0,1 kg, en comparación con un aumento medio de 0,9 kg en pacientes que recibieron placebo.

Posteriormente, durante un período de seguimiento de cuatro a seis meses, los pacientes mostraron una tendencia media a recuperar su porcentaje de peso esperado basado en datos poblacionales de niños de la misma edad y sexo.

En estudios de hasta 9 meses de duración, se observó una disminución media general del 1 % en el crecimiento con el tratamiento con duloxetina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Periodo de validez. 24 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 cápsulas gastroresistentes duras en blíster de película de cloruro de polivinilo y aluminio. 1 blíster o 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

BALKANPHARMA-DUPNITSA AD / BALKANPHARMA-DUPNITSA AD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Samokovsko Shosse 3, Dupnitsa 2600, Bulgaria / 3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, Bulgaria.

Titular del registro.

UAB “Farmlyga” / UAB “Farmlyga”.

Dirección del titular del registro.

Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, República de Lituania / Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.