Sandimmun Neoral®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO S ANDIMMUN NEORAL®

Composición:

Principio activo: ciclosporina;

1 cápsula contiene 10, o 25, o 50, o 100 mg de microemulsión de ciclosporina;

Excipientes: aceite de ricino polietoxilado, hidrogenado; mono- y di-triglicéridos de aceite de maíz; etanol anhidro; propilenglicol; α-tocoferol;

cubierta de la cápsula: gelatina, propilenglicol, glicerol (85 %), disolventes residuales, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172) – solo para cápsulas de 25 mg y 100 mg;

tinta alimenticia roja: ácido carmínico (E 120), cloruro de aluminio hexahidratado, hidróxido de sodio, propilenglicol, hipromelosa, alcohol isopropílico, agua purificada.

Forma farmacéutica. Cápsulas blandas.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 10 mg – cápsulas blandas ovaladas de gelatina de color blanco-amarillento con inscripción roja NVR 10;

cápsulas de 25 mg – cápsulas blandas ovaladas de gelatina de color azul-grisáceo con inscripción roja NVR 25 mg;

cápsulas de 50 mg – cápsulas blandas alargadas de gelatina de color blanco-amarillento con inscripción roja NVR 50 mg;

cápsulas de 100 mg – cápsulas blandas alargadas de gelatina de color azul-grisáceo con inscripción roja NVR 100 mg.

Contenido de las cápsulas:

líquido transparente, de color amarillo a amarillo pálido o de amarillo marronáceo a amarillo marronáceo pálido.

El líquido contiene componentes oleosos de origen natural que pueden solidificarse a bajas temperaturas. Pueden observarse formaciones gelatinosas a temperaturas inferiores a 20 °C, que desaparecen a temperaturas superiores a 30 °C. Pueden observarse ligeras escamas o un ligero sedimento. Esto no afecta a la calidad de las cápsulas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidores de la calcineurina. Ciclosporina.

Código ATC L04A D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos. Es un fármaco inmunosupresor potente que prolonga el tiempo de supervivencia de aloinjertos de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón en animales.

Los estudios demuestran que la ciclosporina suprime el desarrollo de reacciones mediadas por células, incluyendo el rechazo inmunitario frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis inducida por el adyuvante de Freund, la reacción de «injerto contra huésped» (RCVH) y la producción de anticuerpos dependiente de linfocitos T. La ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en la fase G0 o en la fase temprana G1 del ciclo celular, inhibe la liberación de linfocinas dependiente de antígeno por linfocitos T activados y suprime a nivel celular la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de células T, TCGF). Todos los datos disponibles indican que la ciclosporina actúa de forma específica y reversible sobre los linfocitos. No causa alteraciones en la hematopoyesis ni afecta la función de los fagocitos, a diferencia de los citostáticos. Por lo tanto, los pacientes que reciben ciclosporina tras un trasplante son menos propensos a enfermedades infecciosas que aquellos que reciben otros fármacos inmunosupresores.

Se han realizado con éxito trasplantes alogénicos de órganos sólidos y de médula ósea utilizando ciclosporina para la prevención y tratamiento del rechazo del injerto y de la enfermedad de «injerto contra huésped» en humanos. La ciclosporina se ha utilizado tanto en receptores de trasplante hepático positivos como negativos para el virus de la hepatitis C (VHC). También se han observado efectos positivos del tratamiento con ciclosporina en el manejo de diversas patologías con una etiología autoinmune confirmada o sospechada.

Sandimmune Neoral® es un preconcentrado de microemulsión; la verdadera microemulsión que se forma inmediatamente tras el contacto de la solución con agua (en forma de bebidas o jugo gástrico) reduce la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos y proporciona una relación lineal entre la dosis y la exposición a ciclosporina.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de Sandimmune Neoral®, la concentración máxima de ciclosporina en sangre se alcanza a las 1-2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de ciclosporina con Sandimmune Neoral® oscila entre el 20 % y el 50 %. Cuando Sandimmune Neoral® se toma con alimentos ricos en grasas, se observa una reducción de aproximadamente el 13 % y el 33 % en los valores de AUC y Cmax, respectivamente. Existe una relación lineal entre la dosis administrada y la exposición (AUC) a ciclosporina dentro del rango de dosis terapéuticas. La variabilidad interindividual e intraindividual de los valores de AUC y Cmax es aproximadamente del 10-20 %. Tras la administración de Sandimmune Neoral®, los valores de Cmax aumentan aproximadamente un 59 % y la biodisponibilidad aumenta aproximadamente un 29 % en comparación con los obtenidos con Sandimmune. Los datos disponibles indican que, tras el cambio de Sandimmune (cápsulas gelatinosas blandas) a Sandimmune Neoral® en una relación de dosis 1:1, las concentraciones mínimas en sangre total son comparables y permanecen dentro del rango terapéutico objetivo. El uso de Sandimmune Neoral® proporciona una relación dosis-exposición (AUC) a ciclosporina más lineal en comparación con Sandimmune. Este medicamento ofrece un perfil de absorción más estable, menos dependiente de la ingesta concomitante de alimentos y del ritmo circadiano.

Distribución

La ciclosporina se distribuye principalmente en el espacio extravascular, con un volumen aparente medio de distribución de 3,5 l/kg. En sangre, entre el 33 % y el 47 % del fármaco se encuentra en el plasma, entre el 4 % y el 9 % en linfocitos, entre el 5 % y el 12 % en granulocitos y entre el 41 % y el 58 % en eritrocitos. En el plasma sanguíneo, aproximadamente el 90 % de la ciclosporina está unido a proteínas, principalmente a lipoproteínas.

Biotransformación

La ciclosporina se biotransforma activamente, formando aproximadamente 15 metabolitos. La biotransformación ocurre principalmente en el hígado mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), siendo las vías principales del metabolismo la mono- y dihidroxilación y la N-demetilación en diferentes regiones de la molécula. Todos los metabolitos identificados hasta la fecha conservan la estructura peptídica completa del compuesto original; algunos de ellos poseen una actividad inmunosupresora débil (hasta un décimo de la actividad del fármaco sin modificar).

Eliminación

El fármaco se elimina principalmente por vía biliar, y solo el 6 % de la dosis administrada por vía oral se excreta en la orina, de los cuales el 0,1 % de la dosis se elimina en orina sin cambios.

Se observa una alta variabilidad en los datos sobre el período final de semieliminación de la ciclosporina, dependiendo del método analítico utilizado y de la población objetivo. El período final de semieliminación oscila entre 6,3 horas en voluntarios sanos y 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave. En pacientes tras el trasplante renal, el período de semieliminación fue de aproximadamente 11 horas, con valores que oscilaron entre 4 y 25 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con disfunción renal

En un estudio con pacientes en estadio terminal de insuficiencia renal, el aclaramiento sistémico del fármaco fue aproximadamente dos tercios del aclaramiento sistémico medio observado en pacientes con función renal normal. Menos del 1 % de la dosis administrada se elimina mediante diálisis.

Pacientes con disfunción hepática

En pacientes con disfunción hepática puede producirse un aumento de la exposición a ciclosporina de dos a tres veces. En un estudio con pacientes con enfermedad hepática grave y cirrosis confirmada mediante biopsia, el período final de semieliminación fue de 20,4 horas (rango de 10,8 a 48 horas) frente a 7,4-11 horas en voluntarios sanos.

Pacientes pediátricos

Los datos sobre la farmacocinética de Sandimmune Neoral® en niños son muy limitados. En 15 pacientes pediátricos (3-16 años) tras el trasplante renal, el aclaramiento de ciclosporina en sangre total tras la administración intravenosa de Sandimmune fue de 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (método de determinación: RIA Cyclo-trac). En un estudio con 7 pacientes pediátricos (2-16 años) tras el trasplante renal, el aclaramiento de ciclosporina osciló entre 9,8 y 15,5 ml/min/kg. En 9 pacientes (0,65-6 años) tras el trasplante hepático, el aclaramiento fue de 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (método de determinación: HPLC). Las diferencias en biodisponibilidad entre Sandimmune Neoral® y Sandimmune en niños son similares a las observadas en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Indicaciones en trasplantes

Trasplante de órganos sólidos:

• prevención del rechazo de trasplantes de órganos sólidos;
• tratamiento del rechazo del injerto en pacientes previamente tratados con otros medicamentos inmunosupresores.

Trasplante de médula ósea:

• prevención del rechazo del trasplante alogénico de médula ósea y del trasplante de células madre;
• prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped.

Indicaciones no relacionadas con trasplantes

Uveítis endógena:

• uveítis intermedia o posterior activa, de etiología no infecciosa, con riesgo de pérdida visual, cuando el tratamiento alternativo ha sido ineficaz o no aceptable debido a reacciones adversas;
• uveítis en la enfermedad de Behçet con recurrencias inflamatorias repetidas que afectan a la retina sin sintomatología neurológica.

Síndrome nefrótico:

• síndrome nefrótico dependiente o resistente a corticosteroides debido a cambios mínimos en la glomerulonefritis primaria, esclerosis glomerular focal y segmentaria o glomerulonefritis membranosa.

Inducción o mantenimiento de la remisión:

• mantenimiento de la remisión inducida por corticosteroides, permitiendo su retiración.

Artritis reumatoide:

• tratamiento de formas graves de artritis reumatoide activa.

Psoriasis:

• formas graves de psoriasis cuando el tratamiento convencional ha sido ineficaz o no aceptable.

Dermatitis atópica:

• tratamiento de formas graves de dermatitis atópica cuando se requiere terapia sistémica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ciclosporina o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Administración concomitante con medicamentos que contienen Hypericum perforatum (hierba de San Juan) debido al riesgo de disminución de la concentración sanguínea de ciclosporina y, por tanto, reducción del efecto terapéutico.

Administración concomitante con medicamentos que son sustratos del transportador de eflujo multidroga glicoproteína P (Pgp) o de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP), cuyo aumento de concentración plasmática está asociado con reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales, por ejemplo con bosentán, dabigatrán etexilato y aliskiren.

También pueden existir las siguientes contraindicaciones:

• Insuficiencia renal, excepto en pacientes con síndrome nefrótico y concentraciones basales de creatinina moderadamente elevadas, hasta un máximo de 200 µmol/l en adultos y 140 µmol/l en niños. En el síndrome nefrótico, se permite un tratamiento cuidadoso con dosis no superiores a 2,5 mg/kg/día, solo si el uso de ciclosporina contribuye a la normalización de los niveles de creatinina elevados debido a la enfermedad.
• Hipertensión insuficientemente controlada.
• Infección insuficientemente controlada.

Antecedentes de neoplasias malignas conocidas o diagnosticadas de cualquier tipo, excepto estados precancerosos o lesiones malignas cutáneas tras tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones alimentarias

Se ha observado un aumento de la biodisponibilidad de ciclosporina cuando se administra conjuntamente con pomelos o jugo de pomelo.

Interacciones medicamentosas

A continuación se indican los medicamentos cuyas interacciones están bien documentadas y se consideran clínicamente relevantes.

Se sabe que varios medicamentos aumentan o disminuyen la concentración de ciclosporina en plasma o en sangre total mediante la inhibición o inducción de enzimas, especialmente CYP3A4, implicadas en el metabolismo de la ciclosporina. Además, la ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4, del transportador de eflujo multidroga glicoproteína P y de proteínas transportadoras de aniones orgánicos. Esto puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos de CYP3A4 y/o de estos transportadores.

Medicamentos que disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina
Se recomienda realizar mediciones frecuentes del nivel sanguíneo de ciclosporina en receptores de trasplante, especialmente al inicio y al final del tratamiento con otro medicamento, y ajustar la dosis del medicamento Sandimmun Neoral® si es necesario.

En pacientes tratados por indicaciones no relacionadas con trasplante, la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos es menos conocida. Cuando se administren conjuntamente medicamentos que aumenten la concentración de ciclosporina, puede ser más adecuado realizar evaluaciones frecuentes de la función renal y un monitoreo cuidadoso de los efectos adversos relacionados con el uso de ciclosporina, en lugar de medir el nivel sanguíneo.

Medicamentos que disminuyen las concentraciones de ciclosporina

Se espera que todos los inductores de CYP3A4 y/o de glicoproteína P disminuyan la concentración de ciclosporina.

Ejemplos de medicamentos que disminuyen la concentración de ciclosporina: barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, nafcilina, sulfadimidina intravenosa, rifampicina, octreótido, orlistat, probucol, trimetoprim intravenoso, medicamentos que contienen Hypericum perforatum, ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentán.

La rifampicina es un inductor del metabolismo de ciclosporina en el intestino y el hígado. Por tanto, al administrarse conjuntamente, puede ser necesario aumentar la dosis de ciclosporina entre 3 y 5 veces.

El octreótido disminuye la absorción oral de ciclosporina, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de ciclosporina en un 50 % o pasar a una formulación para administración intravenosa.

Medicamentos que aumentan las concentraciones de ciclosporina

Todos los inhibidores de CYP3A4 y/o de glicoproteína P pueden aumentar la concentración de ciclosporina. Ejemplos de tales medicamentos: cloroquina, nicardipino, metoclopramida, anticonceptivos orales, metilprednisolona (altas dosis), alopurinol, ácido cólico y sus derivados, inhibidores de proteasas, imatinib, colchicina, nefazodona.

Antibióticos del grupo de los macrólidos: la eritromicina puede aumentar la exposición a ciclosporina entre 4 y 7 veces, lo que a veces causa nefrotoxicidad. Se ha informado que la claritromicina duplica la exposición a ciclosporina. La azitromicina aumenta la concentración de ciclosporina aproximadamente en un 20 %.

Antibióticos del grupo de los azoles: el ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol pueden aumentar la exposición a ciclosporina más de dos veces.

El verapamilo aumenta la concentración sanguínea de ciclosporina entre 2 y 3 veces.

La administración concomitante con telaprevir provocó un aumento aproximado de 4,64 veces del valor normalizado de exposición (AUC) de ciclosporina.

La amiodarona aumenta significativamente la concentración de ciclosporina en plasma junto con un aumento de la concentración sérica de creatinina. Esta interacción es posible incluso mucho tiempo después de la suspensión de amiodarona debido a su muy largo periodo de semivida (aproximadamente 50 días).

Se ha informado que el danazol aumenta la concentración de ciclosporina en sangre aproximadamente en un 50 %.

El diltiazem (a una dosis de 90 mg/día) puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina en un 50 %.

El imatinib puede potenciar la exposición a ciclosporina y aumentar la Cmax de este medicamento aproximadamente en un 20 %.

Combinaciones con alto riesgo de nefrotoxicidad

Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina conjuntamente con otros medicamentos que tengan un efecto nefrotóxico sinérgico, como aminoglucósidos (incluyendo gentamicina y tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametoxazol), derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo diclofenaco, indometacina, naproxeno y sulindaco), melfalán, antagonistas de los receptores H2 de la histamina (por ejemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.

Recomendaciones

Si no es posible evitar la administración conjunta de medicamentos que se sabe interactúan con Sandimmun Neoral®, se deben seguir estas recomendaciones básicas:

Al administrar conjuntamente con medicamentos que puedan tener un efecto nefrotóxico sinérgico, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal. Si se produce una alteración significativa de la función renal, se debe reducir la dosis del medicamento concomitante o considerar terapias alternativas.

En receptores de trasplante se han observado casos aislados de disfunción renal significativa, aunque reversible (con el correspondiente aumento de creatinina en suero), tras la administración conjunta de fármacos fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato). Por tanto, la función renal debe controlarse cuidadosamente en estos pacientes. En caso de disfunción renal significativa, se debe suspender la administración conjunta de los medicamentos.

Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus debido al mayor riesgo de nefrotoxicidad y a la interacción farmacocinética mediada por CYP3A4 y/o P-gp.

Efecto de la ciclosporina sobre otros medicamentos

La ciclosporina puede disminuir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), etopósido, aliskiren, bosentán y dabigatrán.

Se ha observado una intoxicación grave por digitálicos en varios días tras el inicio de la terapia con ciclosporina en algunos pacientes que recibían digoxina. Se ha informado del potencial de la ciclosporina para potenciar los efectos tóxicos de la colchicina, como miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal.

En publicaciones médicas y estudios poscomercialización se han descrito casos de mioxotoxicidad, incluyendo dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiólisis, en pacientes que tomaban ciclosporina conjuntamente con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, así como con fluvastatina (en casos raros). Al administrar conjuntamente con ciclosporina, la dosis de estas estatinas debe reducirse según las indicaciones proporcionadas en la información de prescripción. La terapia con estatinas puede suspenderse temporalmente en pacientes con síntomas de miopatía o en pacientes con factores de riesgo de alteraciones graves de la función renal, incluyendo insuficiencia renal secundaria desarrollada como consecuencia de rabdomiólisis.

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede provocar un aumento de la frecuencia de hiperplasia gingival en comparación con el uso exclusivo de ciclosporina.

Tras la administración conjunta de ciclosporina y lercanidipino, el valor AUC de este último aumentó tres veces y el valor AUC de ciclosporina aumentó en un 21 %. Por tanto, debe evitarse la administración conjunta de ciclosporina con lercanidipino. La administración de ciclosporina tres horas después de lercanidipino no provocó cambios en el AUC de este último, pero el valor AUC de ciclosporina aumentó en un 27 %. Por tanto, esta combinación debe usarse con precaución, con un intervalo de al menos 3 horas entre la administración de los medicamentos.

Debe preferirse un agente antihipertensivo que no tenga interacciones farmacocinéticas con ciclosporina.

Tras la administración conjunta de ciclosporina y aliskiren, se observó un aumento aproximado de 2,5 veces en la Cmax de aliskiren, sustrato de P-gp, y un aumento del AUC aproximado de 5 veces. Sin embargo, el perfil farmacocinético de ciclosporina no sufrió cambios significativos.

Tampoco se recomienda la administración conjunta de dabigatrán etexilato debido a la actividad inhibitoria de ciclosporina sobre P-gp. Dabigatrán tiene un índice terapéutico estrecho, y el aumento de su concentración plasmática se asocia con un mayor riesgo de hemorragia.

Se ha demostrado que la administración conjunta de diclofenaco y ciclosporina provoca un aumento significativo de la biodisponibilidad de diclofenaco, con posible desarrollo de insuficiencia renal reversible. Es más probable que este aumento se deba a la reducción del alto efecto de "primer paso" de diclofenaco. La administración conjunta de ciclosporina con AINE que tienen un bajo efecto de "primer paso" (como el ácido acetilsalicílico) generalmente no se asocia con un aumento de su biodisponibilidad.

Un aumento de la creatinina sérica se observó en estudios con la administración conjunta de everolimus o sirolimus y dosis completas de ciclosporina en forma de microemulsión. Este efecto suele ser reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus afectan mínimamente la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina aumenta significativamente la concentración de everolimus y sirolimus en sangre.

Debe administrarse ciclosporina con precaución junto con medicamentos que conservan potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II) o medicamentos que contienen potasio, ya que esto puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio.

La ciclosporina también puede aumentar los niveles plasmáticos de repaglinida, aumentando así el riesgo de hipoglucemia.

La administración conjunta de bosentán con ciclosporina en voluntarios sanos disminuye la exposición a ciclosporina en un 35 %, mientras que la exposición a bosentán aumenta aproximadamente el doble. Por tanto, no se recomienda la administración conjunta de ciclosporina con bosentán.

La administración repetida de ambrisentán y ciclosporina en voluntarios sanos provocó un aumento de la exposición a ambrisentán aproximadamente el doble, mientras que la exposición a ciclosporina aumentó ligeramente (aproximadamente un 10 %).

En pacientes oncológicos, con la administración conjunta de formas intravenosas de antibióticos antracíclicos (por ejemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) y dosis muy altas de ciclosporina, se observó un aumento significativo de la exposición a los antibióticos antracíclicos.

Digoxina, colchicina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Si cualquiera de estos medicamentos se administra conjuntamente con Sandimmun Neoral®, se requiere un monitoreo clínico cuidadoso para detectar precozmente efectos tóxicos y posterior reducción de dosis o suspensión del medicamento.

Las interacciones medicamentosas ocurren con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

Durante el tratamiento con ciclosporina, la eficacia de la vacunación puede reducirse. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron exclusivamente con pacientes adultos.

Características de uso.

Sandimmun Neoral® debe administrarse únicamente por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y que puedan garantizar la realización de los exámenes complementarios necesarios (exploración clínica completa y regular, control de la presión arterial, pruebas de laboratorio). Los pacientes trasplantados que toman Sandimmun Neoral® deben estar únicamente en centros médicos equipados con el equipo de laboratorio y médico necesario. Al médico responsable del tratamiento de mantenimiento se le debe proporcionar toda la información necesaria para un adecuado cuidado del paciente.

La absorción de los inhibidores de la calcineurina puede alterarse en pacientes con fibrosis quística.

Al igual que con otros inmunosupresores, la ciclosporina aumenta el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, incluyendo tumores de piel. Es necesario realizar exámenes periódicos en pacientes que reciben Sandimmun Neoral® durante períodos prolongados para permitir un diagnóstico precoz. El tratamiento debe interrumpirse si se diagnostica una condición premaligna o un tumor. Existen indicios de que el riesgo aumentado está relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión, y no con el uso específico de determinados agentes.

Por lo tanto, el tratamiento según regímenes que incluyan múltiples inmunosupresores (incluida la ciclosporina) debe aplicarse con precaución, ya que puede conducir al desarrollo de trastornos linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos, a veces con resultado fatal.

Debido al riesgo potencial de tumores malignos de la piel, a los pacientes que toman Sandimmun Neoral®, especialmente aquellos tratados por psoriasis o dermatitis atópica, se les debe recomendar evitar la exposición excesiva a la luz solar sin protección adecuada y no recibir simultáneamente irradiación con rayos ultravioleta B o fototerapia fotoquímica PUVA.

Infecciones

Al igual que con otros inmunosupresores, el uso de ciclosporina puede provocar diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales, a menudo causadas por patógenos oportunistas. En pacientes que reciben ciclosporina se ha observado la activación de infecciones latentes por poliomavirus, lo que puede provocar nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN), incluyendo nefropatía por virus BK (BKVN) o leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC (PML). Estos problemas suelen ser secundarios a una inmunosupresión elevada y deben considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Se han notificado consecuencias graves y/o fatales. Deben emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas eficaces, especialmente en pacientes que requieren terapia inmunosupresora prolongada y repetida. La inmunosupresión total debe reducirse en pacientes con PVAN o PML, aunque una inmunosupresión reducida también puede poner en peligro el trasplante.

Efecto tóxico sobre el riñón

Durante las primeras semanas de tratamiento con Sandimmun Neoral®, un aumento frecuente y potencialmente grave de los niveles séricos de creatinina y urea es una complicación común. Estos cambios funcionales son dependientes de la dosis y reversibles, y los valores generalmente regresan a la normalidad con la reducción de la dosis. En algunos pacientes, el uso prolongado del medicamento puede provocar cambios estructurales en los riñones (por ejemplo, fibrosis intersticial), que deben diferenciarse de los signos de rechazo crónico en pacientes con trasplante renal. Por lo tanto, es necesario un monitoreo frecuente de la función renal de acuerdo con las recomendaciones locales y considerando las indicaciones específicas del medicamento.

Hepatotoxicidad

Sandimmun Neoral® también puede provocar un aumento reversible y dependiente de la dosis del nivel sérico de bilirrubina, y a veces de las enzimas hepáticas. Existen informes espontáneos y notificados de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes significativas, condiciones patológicas subyacentes y otros factores concurrentes, incluyendo complicaciones infecciosas y tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se han notificado consecuencias fatales.

Debe realizarse un control regular de los parámetros correspondientes de función hepática, y si es necesario, reducir la dosis en caso de desviaciones de la norma.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Debe controlarse especialmente con cuidado la función renal en pacientes de edad avanzada.

Monitoreo de niveles de ciclosporina

El monitoreo sistemático de la concentración de ciclosporina en sangre es una medida de seguridad importante al usar Sandimmun Neoral® en pacientes trasplantados. Los niveles de ciclosporina en sangre deben determinarse preferiblemente mediante anticuerpos monoclonales específicos (medición de la cantidad de fármaco sin metabolizar). Sin embargo, también puede usarse cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) (también para medir la cantidad de fármaco sin metabolizar). Al cuantificar en plasma o suero, debe aplicarse un método estándar de separación (tiempo y temperatura).

En receptores con trasplante hepático, el control de los niveles en sangre al inicio del tratamiento debe realizarse mediante anticuerpos monoclonales específicos únicamente, o mediante determinaciones paralelas con anticuerpos monoclonales específicos y no específicos, con el fin de garantizar un grado adecuado de inmunosupresión.

También debe tenerse en cuenta que el nivel de ciclosporina en sangre, plasma o suero es solo uno de muchos factores que influyen en el estado clínico del paciente. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse únicamente en el contexto de otros indicadores clínicos y bioquímicos.

Monitoreo de la presión arterial

Durante el tratamiento con Sandimmun Neoral® debe controlarse regularmente la presión arterial. Si se detecta hipertensión arterial, debe iniciarse un tratamiento adecuado para reducir la presión arterial. Se recomiendan fármacos antihipertensivos que no afecten la farmacocinética de la ciclosporina, por ejemplo, isradipina.

Aumento de los niveles de lípidos en sangre

Se han notificado casos aislados de tratamiento con Sandimmun Neoral® asociados con un ligero aumento reversible de los lípidos en sangre; los niveles de lípidos deben medirse antes y un mes después del inicio del tratamiento. Si se detecta un aumento de los niveles de lípidos, se debe reducir la ingesta de grasas en la dieta y, si es necesario, disminuir la dosis.

Hiperkalemia

El uso de ciclosporina aumenta el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina en combinación con fármacos que conservan potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II) o con fármacos que contienen potasio, o en pacientes que siguen una dieta rica en potasio. En tales casos, se recomienda el control de los niveles de potasio.

Hipomagnesemia

La administración de ciclosporina aumenta la excreción de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia sintomática, especialmente durante el período peritransplante. Durante el período peritransplante se recomienda controlar el nivel de magnesio en suero, especialmente si aparecen síntomas neurológicos. Si se considera necesario, se deben administrar suplementos de magnesio.

Hiperuricemia

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con hiperuricemia.

Vacunas vivas atenuadas

Durante el tratamiento con ciclosporina, la vacunación puede ser menos eficaz, y debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Interacciones

Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina simultáneamente con medicamentos que aumenten o disminuyan significativamente la concentración de ciclosporina en plasma debido a la inhibición o inducción de CYP3A4 y/o glucoproteína P (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe realizarse monitoreo de nefrotoxicidad cuando se administre ciclosporina junto con sustancias activas que aumenten la concentración de ciclosporina o que actúen sinérgicamente en el desarrollo de efectos nefrotóxicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4, del transportador de eflujo de múltiples fármacos glucoproteína P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP) y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos de esta enzima y/o transportador, como dabigatrán, aliskiren y bosentán. Debe tenerse precaución al usar ciclosporina concomitantemente con estos medicamentos o evitarse su uso combinado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La ciclosporina potencia la exposición a inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Al administrar estatinas concomitantemente con ciclosporina, debe reducirse la dosis de estatinas; debe evitarse el uso combinado con ciertas estatinas según lo indicado en las instrucciones de uso de estos medicamentos. El tratamiento con estatinas debe suspenderse temporal o permanentemente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o con factores de riesgo de lesión renal grave, incluyendo insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con psoriasis deben evitar el uso concomitante de betabloqueadores o diuréticos.

Sustancias auxiliares especiales

Sandimmun Neoral® contiene aceite de ricino hidrogenado «Polioxil 40», que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Las formas orales del medicamento Sandimmun Neoral® contienen aproximadamente 12 % (v/v) de etanol. Una dosis de 500 mg de Sandimmun Neoral® contiene 500 mg de etanol, lo que equivale aproximadamente a 15 ml de cerveza o 5 ml de vino. Esto puede ser perjudicial para pacientes con dependencia al alcohol y debe considerarse en el tratamiento de mujeres embarazadas y lactantes, pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia, así como en el uso del medicamento en niños.

Precauciones adicionales para indicaciones no relacionadas con trasplante

No deben tomar ciclosporina pacientes con disfunción renal (excepto pacientes con síndrome nefrótico con un grado aceptable de insuficiencia renal), hipertensión arterial no controlada, infecciones no controladas o tumores malignos de cualquier tipo.

Antes de iniciar el tratamiento, debe realizarse una evaluación confiable de la función renal basal mediante al menos dos mediciones de la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG). Es necesario evaluar frecuentemente la función renal durante la terapia para ajustar adecuadamente la dosis.

Precauciones adicionales en uveítis endógena

Se ha notificado una posible asociación entre la ciclosporina y manifestaciones neurológicas en el síndrome de Behçet. Sandimmun Neoral® debe administrarse con precaución en pacientes con síndrome de Behçet que presenten manifestaciones neurológicas. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado neurológico de estos pacientes.

Precauciones adicionales en el síndrome nefrótico

A los pacientes con disfunción renal basal se debe administrar inicialmente una dosis de 2,5 mg/kg/día y realizar un monitoreo muy cuidadoso.

En algunos pacientes puede ser difícil diferenciar la disfunción renal inducida por Sandimmun Neoral® de los cambios en la función renal provocados por el propio síndrome nefrótico. Esto explica por qué, en casos raros, cambios estructurales renales asociados con Sandimmun Neoral® pueden observarse sin aumento del nivel sérico de creatinina. Debe considerarse la posibilidad de realizar una biopsia renal en pacientes con nefropatía esteroide-dependiente con cambios mínimos, en los que la terapia con Sandimmun Neoral® haya durado más de 1 año.

Se han notificado casos ocasionales de tumores malignos (incluyendo linfoma de Hodgkin) en pacientes con síndrome nefrótico que recibieron tratamiento inmunosupresor (incluida la ciclosporina).

Precauciones adicionales en artritis reumatoide

Después de 6 meses de terapia, la función renal debe evaluarse cada 4-8 semanas, dependiendo de la estabilidad de la enfermedad, el tratamiento concomitante y las enfermedades concomitantes. Se requieren evaluaciones más frecuentes si se aumenta la dosis de Sandimmun Neoral® o se inicia tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos o si se aumentan sus dosis.

La suspensión del medicamento también puede ser necesaria si la hipertensión arterial que surge durante el tratamiento con Sandimmun Neoral® no puede controlarse con terapia antihipertensiva adecuada.

Al igual que con el uso prolongado de otros medicamentos inmunosupresores, debe considerarse el riesgo aumentado de trastornos linfoproliferativos. Especial precaución requiere el uso de Sandimmun Neoral® en combinación con metotrexato debido al efecto nefrotóxico sinérgico.

Precauciones adicionales en psoriasis

Se recomienda suspender el tratamiento con Sandimmun Neoral® si la hipertensión arterial que surge durante el tratamiento no puede controlarse con terapia adecuada.

El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse únicamente en casos de formas incapacitantes de psoriasis y con monitoreo especialmente cuidadoso de la función renal.

Se han notificado casos de tumores malignos (especialmente de piel) en pacientes con psoriasis que tomaron ciclosporina como tratamiento inmunosupresor estándar. Las lesiones cutáneas atípicas para la psoriasis, sospechosas de cambios malignos o premalignos, deben someterse a biopsia antes de iniciar el tratamiento con Sandimmun Neoral®. Los pacientes con cambios malignos o premalignos en la piel deben tomar Sandimmun Neoral® solo después de un tratamiento adecuado de las lesiones cutáneas y si no existen otras opciones terapéuticas exitosas.

En algunos pacientes con psoriasis que tomaron Sandimmun Neoral® se han desarrollado trastornos linfoproliferativos. Estos desaparecieron tras la suspensión rápida del medicamento.

Los pacientes que toman Sandimmun Neoral® no deben recibir simultáneamente irradiación con rayos ultravioleta B ni fototerapia fotoquímica PUVA.

Precauciones adicionales en dermatitis atópica

Se recomienda suspender el tratamiento con Sandimmun Neoral® si la hipertensión arterial que surge durante el tratamiento no puede controlarse con terapia adecuada.

El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse únicamente en casos de formas incapacitantes de dermatitis atópica y con monitoreo especialmente cuidadoso de la función renal.

La linfadenopatía benigna a menudo se asocia con brotes de dermatitis atópica y siempre desaparece espontáneamente o con la mejoría general de la enfermedad.

La linfadenopatía observada durante el tratamiento con ciclosporina requiere monitoreo regular.

Si la linfadenopatía persiste a pesar de la reducción de la actividad de la enfermedad, debe realizarse una biopsia como medida preventiva para confirmar la ausencia de linfoma.

Antes de iniciar el tratamiento con Sandimmun Neoral®, debe permitirse que el paciente se recupere de una infección activa por virus del herpes simple, aunque tal infección no requiere necesariamente suspender el medicamento si ocurre durante el tratamiento (excepto en infecciones graves).

Las infecciones cutáneas causadas por Staphylococcus aureus no constituyen una contraindicación absoluta para el tratamiento con Sandimmun Neoral®, pero requieren tratamiento con antibacterianos adecuados. Debe evitarse el uso oral de eritromicina, que se sabe aumenta la concentración de ciclosporina en sangre; si no hay alternativa, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de ciclosporina en sangre, la función renal y los efectos adversos de la ciclosporina.

A los pacientes que toman Sandimmun Neoral® se les debe recomendar evitar la exposición excesiva a la luz solar sin protección adecuada y no recibir simultáneamente irradiación con rayos ultravioleta B ni fototerapia fotoquímica PUVA.

Uso del medicamento en pediatría para indicaciones no relacionadas con trasplante

Excepto en el tratamiento del síndrome nefrótico, no existe experiencia adecuada con el uso de Sandimmun Neoral®; su uso en niños menores de 16 años con indicaciones no relacionadas con trasplante, excepto el síndrome nefrótico, no puede recomendarse.

No usar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos.

La experiencia con el uso de Sandimmun Neoral® en mujeres embarazadas es limitada. En mujeres embarazadas que reciben inmunosupresores tras un trasplante, incluida la ciclosporina, o que reciben regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, existe un riesgo aumentado de parto prematuro (< 37 semanas).

Se ha realizado un número limitado de observaciones en niños menores de 7 años expuestos a ciclosporina in utero. Estos niños tuvieron función renal normal y presión arterial normal.

Sin embargo, no se han realizado estudios controlados adecuados con participación de mujeres embarazadas. Sandimmun Neoral® no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Durante su uso en el embarazo también debe considerarse la presencia de etanol en las formas farmacéuticas de Sandimmun Neoral®.

La ciclosporina atraviesa la leche materna. Debe considerarse la presencia de etanol en las formas farmacéuticas de Sandimmun Neoral® en mujeres durante la lactancia. Las mujeres que toman Sandimmun Neoral® no deben amamantar debido al riesgo de reacciones adversas graves provocadas por el medicamento en recién nacidos/lactantes amamantados. Debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia o el medicamento según la importancia del tratamiento para la madre.

Los datos sobre el efecto de Sandimmun Neoral® en la fertilidad humana son limitados.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto de Sandimmun Neoral® en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Los rangos de dosis indicados para la administración oral deben considerarse únicamente como recomendaciones. La dosis diaria del medicamento Sandimmun Neoral® siempre debe dividirse en dos tomas con intervalos iguales entre ellas. Se recomienda administrar Sandimmun Neoral® según un horario estricto, teniendo en cuenta el momento del día y el régimen alimentario. Si el esquema posológico prescrito no puede mantenerse mediante cápsulas, especialmente en pacientes con bajo peso corporal, se recomienda utilizar la solución oral.

Sandimmun Neoral® solo puede ser prescrito por un médico con experiencia en terapia inmunosupresora y/o trasplante de órganos.

Indicaciones en trasplante

Es necesario realizar un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de ciclosporina mediante análisis inmunorradioactivo utilizando anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos deben servir como base para determinar la dosis necesaria para alcanzar concentraciones objetivo.

Trasplante de órganos sólidos

La dosis inicial es de 10–15 mg/kg de peso corporal, dividida en dos tomas y administrada hasta 12 horas antes del trasplante. Durante la primera o segunda semana tras la operación, el medicamento se administra diariamente a esta misma dosis, tras lo cual la dosis se reduce gradualmente bajo control de la concentración sanguínea de ciclosporina, de acuerdo con el protocolo local de terapia inmunosupresora, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 2–6 mg/kg/día (en dos tomas).

Sandimmun Neoral® puede administrarse en combinación con otros inmunosupresores/corticosteroides, así como parte de una terapia combinada de tres o cuatro componentes. Al inicio del tratamiento, pueden utilizarse dosis más bajas (por ejemplo, dosis oral de 3–6 mg/kg/día, dividida en dos tomas).

Trasplante de médula ósea / prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra huésped

Al inicio del tratamiento, se recomienda comenzar la dosis recomendada un día antes del trasplante.

Generalmente, se prefiere el uso del concentrado de Sandimmun para preparar solución para perfusión al inicio del tratamiento. La dosis recomendada para administración intravenosa es de 3–5 mg/kg/día. La perfusión intravenosa a esta dosis debe continuarse durante el período posoperatorio temprano, hasta por 2 semanas, tras lo cual se debe pasar a la terapia oral de mantenimiento con Sandimmun Neoral® a una dosis diaria de aproximadamente 12,5 mg/kg, dividida en dos tomas.

La dosis de mantenimiento debe administrarse durante 3–6 meses (preferiblemente 6 meses). La dosis debe reducirse gradualmente hasta cero durante el año posterior al trasplante. Si Sandimmun Neoral® se utiliza desde el inicio del tratamiento, la dosis recomendada es de 12,5–15 mg/kg/día en dos tomas, comenzando el día anterior al trasplante.

En pacientes con enfermedades gastrointestinales que reduzcan la absorción, pueden requerirse dosis más altas de cápsulas o del concentrado para perfusión intravenosa (Sandimmun).

En algunos pacientes, tras la interrupción de Sandimmun Neoral®, puede desarrollarse la enfermedad del injerto contra huésped (EIH), que generalmente remite tras la reanudación del tratamiento. En tales casos, debe administrarse una dosis oral inicial de carga de 10–12,5 mg/kg, seguida de terapia oral de mantenimiento a la dosis efectiva previa. Para tratar esta condición en su forma crónica y leve, debe utilizarse Sandimmun Neoral® en dosis bajas.

Indicaciones no relacionadas con trasplante

Al utilizar Sandimmun Neoral® para cualquier indicación aprobada no relacionada con trasplante, deben seguirse las siguientes reglas generales.

Antes de iniciar el tratamiento, debe establecerse un nivel basal objetivo de función renal mediante al menos dos mediciones. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), determinada mediante la fórmula MDRD, puede utilizarse para evaluar la función renal en adultos. Para evaluar la TFGe en niños, debe aplicarse la fórmula adecuada. Debido a que Sandimmun Neoral® puede alterar la función renal, es necesario realizar evaluaciones frecuentes. Si la TFGe disminuye más del 25 % respecto al nivel basal en más de una medición, la dosis de Sandimmun Neoral® debe reducirse en 25–50 %. Si la disminución de la TFGe respecto al nivel basal supera el 35 %, debe considerarse una reducción adicional de la dosis de Sandimmun Neoral®. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores obtenidos se encuentran dentro del rango normal de laboratorio. Si la reducción de la dosis no conduce a la recuperación de la TFGe dentro de un mes, debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral®.

Es necesario realizar un monitoreo continuo de la presión arterial.

Antes de iniciar la terapia, deben determinarse la concentración de bilirrubina y otros parámetros de evaluación de la función hepática. Durante el tratamiento, se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos parámetros.

Se recomienda determinar la concentración de lípidos en suero, potasio, magnesio y ácido úrico antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

El monitoreo periódico de la concentración sanguínea de ciclosporina puede ser útil cuando se utiliza para indicaciones no relacionadas con trasplante, por ejemplo, cuando Sandimmun Neoral® se administra junto con medicamentos que pueden afectar la farmacocinética de la ciclosporina, o en casos de respuesta clínica inusual (por ejemplo, eficacia insuficiente o mayor sensibilidad al medicamento, manifestada en alteración de la función renal).

La vía normal de administración es la vía oral. Al utilizar el concentrado para solución para perfusión, deben realizarse cálculos cuidadosos para determinar la dosis intravenosa adecuada equivalente a la oral. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el uso de ciclosporina.

La dosis diaria total no debe exceder los 5 mg/kg, excepto en pacientes con uveítis endógena que amenace la visión y en niños con síndrome nefrótico.

Para la terapia de mantenimiento, debe utilizarse la dosis más baja eficaz y tolerable, determinada individualmente.

El tratamiento con Sandimmun Neoral® debe suspenderse en pacientes en quienes, tras un período establecido (para obtener información detallada, véase más adelante), no se logre una respuesta adecuada al tratamiento o la dosis efectiva no cumpla con las recomendaciones de seguridad establecidas.

Uveítis endógena

Para favorecer la remisión, la dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg/día por vía oral, dividida en dos tomas, hasta la remisión de la inflamación uveal activa y la mejora de la agudeza visual. En casos refractarios, la dosis puede aumentarse temporalmente hasta 7 mg/kg/día.

Para lograr la remisión inicial o prevenir la recaída de la inflamación ocular, cuando el control adecuado no es posible con monoterapia con Sandimmun Neoral®, puede considerarse la combinación con un corticosteroide sistémico, por ejemplo, prednisona a dosis de 0,2–0,6 mg/kg o un medicamento equivalente. Tras 3 meses de tratamiento, la dosis de corticosteroide puede reducirse a la dosis más baja eficaz.

Debe suspenderse el uso de Sandimmun Neoral® si no se observa mejoría tras tres meses de tratamiento.

Durante la terapia de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente hasta alcanzar la dosis más baja eficaz, que durante el período de remisión no debe exceder los 5 mg/kg/día.

Antes de administrar medicamentos inmunosupresores, debe descartarse una causa infecciosa de la uveítis.

La dosis diaria debe reducirse en un 25–50 % si la concentración de creatinina en plasma supera el nivel basal en más del 30 % en más de una medición, incluso si esta concentración se encuentra dentro de los límites normales.

Síndrome nefrótico

Para favorecer la remisión, la dosis diaria recomendada es de 5 mg/kg para adultos y 6 mg/kg para niños, dividida en dos tomas, siempre que la función renal sea normal, excepto por la proteinuria. Para pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial del medicamento no debe exceder los 2,5 mg/kg/día.

Cuando la monoterapia con Sandimmun Neoral® no es satisfactoria, especialmente en pacientes resistentes a esteroides, puede ser útil la combinación de Sandimmun Neoral® con dosis bajas de corticosteroides orales.

El tiempo hasta la mejoría oscila entre 3 y 6 meses, dependiendo del tipo de glomerulopatía. Si no se observa mejoría durante este período, debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral®.

Las dosis deben individualizarse considerando la eficacia (proteinuria) y la seguridad, sin exceder 5 mg/kg/día para adultos y 6 mg/kg/día para niños.

Para la terapia de mantenimiento, las dosis deben reducirse gradualmente de forma individual hasta alcanzar el nivel más bajo eficaz.

Artritis reumatoide

Durante las primeras 6 semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 3 mg/kg/día por vía oral, dividida en dos tomas. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente, si la tolerancia lo permite, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. Para alcanzar la máxima eficacia, el tratamiento con Sandimmun Neoral® puede continuarse hasta 12 semanas.

Para la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente hasta alcanzar la dosis más baja eficaz según la tolerancia.

Sandimmun Neoral® puede prescribirse en combinación con dosis bajas de corticosteroides y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Sandimmun Neoral® también puede utilizarse en combinación con dosis bajas semanales de metotrexato si la monoterapia con este último no es eficaz. En tal caso, Sandimmun Neoral® se administra a una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día, dividida en dos tomas, con posibilidad de aumentar la dosis dentro de los límites de tolerancia.

Psoriasis

El tratamiento con Sandimmun Neoral® debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis. Debido a la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe individualizarse. Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día, dividida en dos tomas; si no se observa mejoría tras 1 mes de tratamiento, la dosis puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 5 mg/kg/día. El tratamiento debe suspenderse si no se logra una respuesta adecuada tras 1 mes de administración diaria de 5 mg/kg/día o si la dosis efectiva no cumple con las recomendaciones de seguridad establecidas.

En pacientes cuyo estado requiera una mejoría especialmente rápida, una dosis inicial de 5 mg/kg/día es justificada. Puede considerarse la suspensión del tratamiento con Sandimmun Neoral® tras alcanzar una respuesta satisfactoria y su reanudación con la dosis efectiva previa en caso de recurrencia. Algunos pacientes pueden requerir terapia de mantenimiento continua.

Para la terapia de mantenimiento, la dosis debe individualizarse al nivel más bajo eficaz y no debe exceder los 5 mg/kg/día.

El uso de Sandimmun Neoral® debe suspenderse gradualmente si el período de remisión dura más de 6 meses. Sin embargo, el riesgo de recurrencia tras la suspensión del medicamento es muy alto.

Dermatitis atópica

El tratamiento con Sandimmun Neoral® debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica. Debido a la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe individualizarse. Para adultos y adolescentes mayores de 16 años, la dosis recomendada es de 2,5–5 mg/kg/día, dividida en dos tomas.

Si tras 2 semanas la respuesta al tratamiento con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no es satisfactoria, la dosis diaria puede aumentarse rápidamente hasta la dosis máxima de 5 mg/kg. En casos muy graves, un control rápido y adecuado de la enfermedad puede lograrse con una dosis inicial de 5 mg/kg/día.

El tratamiento debe suspenderse si en pacientes con dermatitis atópica no se observa mejoría suficiente tras 1 mes de tratamiento con Sandimmun Neoral® a dosis de 5 mg/kg/día.

Los datos actuales sobre el uso prolongado de Sandimmun Neoral® para el tratamiento de la dermatitis atópica son limitados; por lo tanto, la duración recomendada de ciclos individuales de tratamiento es de no más de 8 semanas.

Traslado de pacientes de Sandimmun a Sandimmun Neoral®

Los datos disponibles confirman que al cambiar de Sandimmun a Sandimmun Neoral® en relación 1:1, se alcanzan concentraciones mínimas comparables de ciclosporina en sangre total. En muchos pacientes pueden observarse concentraciones máximas (Cmáx) más altas y un aumento en la exposición al fármaco (AUC). En un pequeño porcentaje de pacientes, estos cambios pueden ser más pronunciados y tener relevancia clínica. Además, la absorción de ciclosporina de Sandimmun Neoral® presenta menor variabilidad, y la correlación entre las concentraciones más bajas de ciclosporina y su exposición (expresada como AUC) es más fuerte que con Sandimmun.

Debido a que el cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral® puede aumentar la exposición a ciclosporina, deben seguirse las siguientes reglas.

En pacientes trasplantados, el tratamiento con Sandimmun Neoral® debe iniciarse con la misma dosis diaria que la utilizada previamente con Sandimmun. El monitoreo inicial de las concentraciones más bajas de ciclosporina en sangre debe realizarse tras 4–7 días del cambio a Sandimmun Neoral®. Además, durante los primeros 2 meses tras el cambio, debe monitorearse la función renal y la presión arterial. Si las concentraciones más bajas de ciclosporina en sangre están fuera del rango terapéutico y/o se observa deterioro en los parámetros clínicos de seguridad, debe ajustarse la dosis adecuadamente.

En el tratamiento por indicaciones no relacionadas con trasplante, Sandimmun Neoral® debe prescribirse con la misma dosis diaria que Sandimmun. A las 2, 4 y 8 semanas tras el cambio, debe monitorearse la función renal y la presión arterial. Si más de una medición de presión arterial supera significativamente los niveles previos al cambio o si la TFGe disminuye más del 25 % respecto al valor medido antes del inicio del tratamiento con Sandimmun, debe reducirse la dosis. En caso de efectos tóxicos inesperados o ineficacia de la ciclosporina, también debe monitorearse la concentración más baja de ciclosporina en sangre.

Cambio de una forma farmacéutica de ciclosporina oral a otra

El cambio de una forma farmacéutica de ciclosporina oral a otra debe realizarse con precaución y bajo supervisión especializada. La introducción de una nueva forma farmacéutica debe ir acompañada del monitoreo de los niveles sanguíneos de ciclosporina en pacientes trasplantados.

Administración

Las cápsulas blandas de gelatina deben tragarse enteras, sin masticar. Si es necesario prescribir ciclosporina en dosis inferiores a 10 mg, debe utilizarse el medicamento en la presentación o forma farmacéutica adecuada.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración de la función renal

Todas las indicaciones

La ciclosporina se elimina casi por completo por vías no renales, y su farmacocinética no depende significativamente de la alteración de la función renal. Sin embargo, debido a su potencial nefrotóxico, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función renal.

Indicaciones no relacionadas con trasplante

No debe administrarse ciclosporina a pacientes con alteración de la función renal, excepto en aquellos que reciben tratamiento para síndrome nefrótico. En pacientes con síndrome nefrótico y alteración de la función renal, la dosis inicial no debe exceder los 2,5 mg/kg/día.

Pacientes con alteración de la función hepática

La ciclosporina se metaboliza intensamente en el hígado. En pacientes con alteración de la función hepática, puede producirse un aumento aproximado de dos a tres veces en la exposición a ciclosporina. En caso de alteración hepática grave, puede ser necesario reducir la dosis para mantener la concentración del fármaco en sangre dentro del rango objetivo recomendado. En tal caso, se recomienda monitorear la concentración de ciclosporina en sangre hasta alcanzar valores estables.

Los pacientes con alteración hepática grave requieren monitoreo regular de los niveles de creatinina en plasma y, si es posible, de los niveles de ciclosporina, con ajuste de dosis según sea necesario.

Pacientes de edad avanzada

La experiencia con Sandimmun Neoral® en pacientes de edad avanzada es limitada.

En estudios clínicos sobre el uso de ciclosporina en artritis reumatoide, los pacientes de 65 años o más mostraron mayor predisposición a desarrollar hipertensión sistólica tras 3–4 meses de tratamiento, así como un aumento en los niveles de creatinina en suero superior al 50 % respecto al valor basal.

En general, la selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, considerando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes o terapias asociadas que aumenten la susceptibilidad a infecciones. El tratamiento generalmente debe iniciarse con una dosis en el extremo inferior del rango posológico.

Niños.

Se han realizado estudios clínicos con participación de niños desde 1 año de edad. En varios estudios, la población pediátrica requirió y toleró bien dosis más altas de ciclosporina por unidad de peso corporal que las utilizadas en adultos.

Excepto en el tratamiento del síndrome nefrótico, no existe experiencia adecuada con Sandimmun Neoral®; su uso en niños menores de 16 años para indicaciones no relacionadas con trasplante, excepto el síndrome nefrótico, no puede recomendarse.

Sobredosis.

La DL50 de ciclosporina por vía oral es de 2.329 mg/kg en ratones, 1.480 mg/kg en ratas y > 1.000 mg/kg en conejos. La DL50 de ciclosporina por vía intravenosa es de 148 mg/kg en ratones, 104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos.

Síntomas

Los datos sobre sobredosis aguda de ciclosporina son limitados. La ingestión oral de dosis hasta 10 g (aproximadamente 150 mg/kg) ha provocado consecuencias clínicas relativamente leves, como vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en algunos pacientes, alteraciones renales reversibles relativamente significativas. Sin embargo, una sobredosis accidental parenteral en neonatos prematuros ha provocado intoxicación grave.

Tratamiento

En todos los casos de sobredosis, debe administrarse tratamiento sintomático y medidas de soporte general. Durante las primeras horas tras la sobredosis, puede ser útil provocar el vómito y realizar lavado gástrico. El fármaco se elimina prácticamente en forma mínima mediante hemodiálisis y no se elimina adecuadamente mediante hemoperfusión con carbón activado.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las principales reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y relacionadas con la administración de ciclosporina incluyen alteraciones de la función renal, temblor, hirsutismo, hipertensión arterial, diarrea, anorexia, náuseas y vómitos.

Muchas de las reacciones adversas asociadas con el uso de ciclosporina son dependientes de la dosis y reversibles al reducir la misma. El espectro de reacciones adversas es generalmente similar en diferentes indicaciones, aunque existen diferencias en cuanto a frecuencia y gravedad. En pacientes trasplantados, debido a la necesidad de utilizar dosis iniciales más altas y una terapia de mantenimiento más prolongada, los efectos adversos ocurren con mayor frecuencia y suelen ser más intensos que en pacientes con otras indicaciones.

Infecciones e infestaciones.

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluyendo ciclosporina, o que están sometidos a regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, aumenta el riesgo de desarrollar infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias. Pueden presentarse infecciones generalizadas y localizadas, así como reactivación de infecciones preexistentes antes del inicio del tratamiento. La reactivación de infecciones por poliomavirus puede provocar nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN) o leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC (PML). Se han notificado casos graves y/o fatales.

Neoplasias benignas, malignas e de etiología indeterminada (incluyendo quistes y pólipos).

En pacientes que toman medicamentos inmunosupresores, incluyendo ciclosporina, o que están sometidos a regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, aumenta el riesgo de desarrollar linfomas o trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, especialmente en la piel. La frecuencia de aparición de neoplasias malignas aumenta con la intensidad y duración del tratamiento. Algunos tumores malignos pueden ser fatales.

Resumen de reacciones adversas observadas en estudios clínicos

Las reacciones adversas detectadas durante los estudios clínicos se agrupan por clases de órganos según el sistema MedDRA. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan por frecuencia en orden decreciente de gravedad. Los efectos adversos se enumeran según su frecuencia de aparición (empezando por los más comunes): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo informes aislados.

De la sangre y del sistema linfático:

frecuentes: leucopenia;

poco frecuentes: anemia, trombocitopenia;

raras*: microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico-urémico).

Del metabolismo y nutrición:

muy frecuentes: hiperlipidemia;

frecuentes: anorexia, hiperuricemia, hiperkalemia, hipomagnesemia;

raras: hiperglucemia.

Del sistema nervioso:

muy frecuentes: temblor (10–20 %), cefalea, incluyendo migraña (hasta 15 %);

frecuentes: parestesia;

poco frecuentes: signos de encefalopatía, incluyendo síndrome de encefalopatía posterior reversible, tales como convulsiones, confusión, desorientación, lentitud de reacciones, excitación, insomnio, trastornos visuales, ceguera cortical, coma, parálisis, ataxia cerebelosa;

raras: polineuropatía motora;

muy raras: edema del disco óptico, incluyendo papiledema, con posible disminución de la visión debido a hipertensión intracraneal benigna.

Del sistema cardiocirculatorio:

muy frecuentes: hipertensión arterial (15–40 %);

frecuentes: sofocos.

Del tracto gastrointestinal:

muy frecuentes: náuseas, vómitos, malestar abdominal, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival;

frecuentes: úlcera péptica;

raras: pancreatitis.

Del hígado y de las vías biliares:

frecuentes: alteración de la función hepática;

desconocida*: hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis; ictericia, hepatitis, insuficiencia hepática, a veces con desenlace fatal.

De la piel y del tejido subcutáneo:

muy frecuentes: hirsutismo;

frecuentes: erupción cutánea, acné;

poco frecuentes: erupciones alérgicas.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

frecuentes: espasmos musculares, mialgia;

raras: debilidad muscular, miopatía, dolor en extremidades.

De los riñones y de las vías urinarias:

muy frecuentes: alteración de la función renal.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias:

raras: alteraciones del ciclo menstrual, ginecomastia.

Alteraciones generales:

frecuentes: fatiga, edemas, fiebre;

poco frecuentes: aumento de peso.

*Reacciones adversas identificadas durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia es desconocida debido a la falta de un valor exacto del tamaño de la población.

Otras reacciones adversas no deseadas notificadas tras la comercialización

Se han recibido notificaciones solicitadas y espontáneas de casos de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, en pacientes que recibieron ciclosporina. En la mayoría de los informes se trataba de pacientes con enfermedades concomitantes graves, condiciones patológicas subyacentes y otros factores de riesgo, incluyendo complicaciones infecciosas y tratamiento concomitante con medicamentos con potencial hepatotóxico. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se han notificado desenlaces fatales.

Toxicidad renal aguda y crónica

En pacientes que reciben inhibidores de la calcineurina, incluyendo ciclosporina, o regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, existe un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad renal aguda o crónica. Estos informes proceden tanto de ensayos clínicos como del uso poscomercialización del medicamento Sandimmun Neoral®. Se han notificado alteraciones en la homeostasis iónica, tales como hiperkalemia, hipomagnesemia e hipouricemia. En algunos casos se han descrito cambios morfológicos crónicos, como hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial.

Pacientes pediátricos

Los estudios clínicos incluyeron niños a partir de 1 año de edad, en quienes el perfil de seguridad con dosis estándar de ciclosporina fue similar al observado en adultos.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.
Cápsulas de 10 mg: 10 cápsulas por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

Cápsulas de 25 mg, 50 mg, 100 mg: 5 cápsulas por blíster; 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (envasado primario y secundario, control de calidad, liberación del lote).
2. Novartis Pharma GmbH (responsable de la liberación del lote).
3. Lek Pharmaceuticals d.d., unidad de producción Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d.,
   PE Proizvodnja Lendava (envasado primario y secundario, liberación del lote).

Dirección del fabricante y de su lugar de actividad.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 - 10, Núremberg, Baviera, 90429, Alemania / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 - 10, Nuernberg, Bayern, 90429, Germany.
3. Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Eslovenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.