Rozlyo
UcraniaContenido
- INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ROZZOR (ROZZOR)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de aplicación.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de aplicación.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ROZZOR (ROZZOR)
Composición:
Principios activos: ácido acetilsalicílico, rosuvastatina;
1 cápsula dura contiene:
1 comprimido de ácido acetilsalicílico 75 mg y 2 comprimidos de rosuvastatina de 2,5 mg cada uno (en forma de calcio de rosuvastatina de 2,60 mg cada uno)
o 1 comprimido de ácido acetilsalicílico 75 mg y 2 comprimidos de rosuvastatina de 5 mg cada uno (en forma de calcio de rosuvastatina de 5,20 mg cada uno),
o 1 comprimido de ácido acetilsalicílico 75 mg y 2 comprimidos de rosuvastatina de 10 mg cada uno (en forma de calcio de rosuvastatina de 10,40 mg cada uno);
Excipientes:
Para los comprimidos de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina, ácido cítrico anhidro, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica, hipromelosa, polietilenglicol 6000 (macrogol 6000), dióxido de titanio (E 171);
Para los comprimidos de rosuvastatina: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; fosfato cálcico dihidratado; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; talco; dióxido de silicio coloidal anhidro; hipromelosa; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol 6000 (macrogol 6000); óxido de hierro (E 172);
Cápsula (cuerpo y tapa): gelatina, dióxido de titanio (E 171), agua.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas: cápsulas duras opacas de gelatina de color blanco o casi blanco, que contienen un comprimido de ácido acetilsalicílico recubierto con película de color blanco o casi blanco y dos comprimidos de rosuvastatina recubiertos con película de color amarillo-marrón.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos hipolipemiantes. Agentes hipolipemiantes, combinaciones. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones. Rosuvastatina y ácido acetilsalicílico.
Código ATC C10BX05.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria. Aunque su mecanismo de acción no está completamente esclarecido, su efecto se debe principalmente a la acetilación e inactivación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX-1), que participa en la formación de tromboxano A2 en las plaquetas y prostaciclina en el endotelio vascular. Esto influye significativamente en la agregación plaquetaria y en la vasodilatación. El efecto antiagregante es particularmente pronunciado en las plaquetas, ya que estas no son capaces de resintetizar la ciclooxigenasa. Por lo tanto, el efecto persiste durante todo el ciclo vital de las plaquetas, que dura entre 7 y 10 días. La aplicación profiláctica y terapéutica en la tromboembolia arterial se basa en este efecto descrito anteriormente.
El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de prostaciclina en los riñones. En pacientes con función renal normal, este efecto carece de relevancia clínica. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática, así como en aquellos con volumen plasmático reducido, la inhibición de la síntesis de prostaciclina puede provocar el desarrollo de insuficiencia renal aguda, retención de líquidos y una insuficiencia cardíaca grave (ver sección «Contraindicaciones»).
Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede reducir el efecto inhibitorio de las bajas dosis de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando ambos fármacos se administran simultáneamente. En un estudio, se administró ibuprofeno a una dosis de 400 mg 8 horas antes o 30 minutos después de la administración de ácido acetilsalicílico a una dosis de 81 mg. En este caso, se observó una reducción del efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano y la agregación plaquetaria. Debido a la limitación e incertidumbre en la extrapolación de los datos in vitro, no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre la posibilidad de un uso regular de ibuprofeno; sin embargo, en el caso de un uso temporal, es poco probable que la eficacia y el significado clínico sean relevantes.
Rosuvastatina
Mecanismo de acción
La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción en la conversión del coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutárico en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo el sitio principal de acción para la reducción de los niveles de colesterol.
La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando así la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo de esta manera el número total de partículas de VLDL y LDL.
Efecto farmacodinámico
La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol HDL. Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (apoB), colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-noHDL), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (TG-VLDL) y aumenta el nivel de apolipoproteína A-I (apoA-I) (ver Tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL, así como la relación apoB/apoA-I.
Tabla 1 – Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio corregido respecto al valor basal)
| Dosis |
N |
LDL-C |
Colesterol total |
HDL-C |
Triglicéridos |
noHDL-C |
apoB |
apoA-I |
| Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
| 5 mg |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
| 10 mg |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
| 20 mg |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
| 40 mg |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se alcanza tras 2 semanas. El efecto máximo generalmente se logra tras 4 semanas y se mantiene posteriormente.
Farmacocinética.
Ácido acetilsalicílico
Absorción
La absorción del ácido acetilsalicílico tiene lugar principalmente en el intestino delgado y parcialmente en el estómago. La concentración máxima del ácido acetilsalicílico en plasma se alcanza en aproximadamente 40 minutos.
Reparto
El ácido acetilsalicílico se hidroliza con una semivida de 30 minutos a ácido salicílico, que en dosis terapéutica se une a la albúmina en aproximadamente un 80 %.
Eliminación
La eliminación del ácido salicílico depende de la dosis. Con una dosis diaria < 3 g, el periodo de semieliminación es de 2–4 horas. El ácido salicílico y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal.
Rosuvastatina
Absorción
La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 20 %.
Reparto
La rosuvastatina es captada significativamente por el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Alrededor del 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente un 10 %). Estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, mientras que el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad de inhibidores circulantes de la HMG-CoA reductasa.
Eliminación
Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (tanto la sustancia absorbida como la no absorbida), el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación desde el plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación del 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.
Linealidad
La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.
Grupos especiales de pacientes
Edad y sexo
No se observó un efecto clínicamente relevante de la edad o del sexo del paciente sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos.
Raza
Los estudios farmacocinéticos han mostrado que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos del AUC y de la Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en pacientes indios, los valores medianos del AUC y de la Cmax son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no mostró diferencias clínicamente relevantes entre pacientes de raza caucásica y negra.
Alteración de la función renal
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetilado en personas con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetilado 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.
Alteración de la función hepática
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a la rosuvastatina en personas con una puntuación de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia en el uso de rosuvastatina en pacientes con una puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.
Polimorfismo genético
La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina, depende de las proteínas de transporte OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. En ciertas formas de polimorfismo, como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a la rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé la genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a los pacientes con este polimorfismo.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento está indicado para la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares en pacientes adultos cuyo estado esté adecuadamente controlado con rosuvastatina y ácido acetilsalicílico en dosis equivalentes a las de esta combinación.
Contraindicaciones.
Relacionadas con la combinación de principios activos
- Hipersensibilidad al rosuvastatina, salicilatos, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);
- período de embarazo y lactancia; el medicamento también está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
Relacionadas con el ácido acetilsalicílico
- asma, rinitis, angioedema o urticaria provocados por el uso de ácido acetilsalicílico o AINE;
- hemofilia;
- trombocitopenia;
- úlcera péptica activa del estómago o duodeno;
- cirrosis hepática;
- diatesis hemorrágica;
- insuficiencia cardíaca congestiva grave;
- gota;
- combinación con metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Relacionadas con la rosuvastatina
- enfermedades hepáticas activas, incluyendo elevaciones persistentes de transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
- miopatía. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:
- alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min);
- hipotiroidismo;
- antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
- antecedentes de miotoxicidad durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fármacos fibratos;
- abuso de alcohol;
- situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
- pertenencia a la raza mongoloide;
- tratamiento concomitante con fármacos fibratos (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones y advertencias»);
- tratamiento concomitante con la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- tratamiento concomitante con ciclosporina.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios de interacción de la combinación ácido acetilsalicílico/rosuvastatina con otros medicamentos. A continuación se presenta únicamente información sobre interacciones conocidas para cada componente individual del medicamento.
Ácido acetilsalicílico
Anticoagulantes, trombolíticos/otros inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Los salicilatos inhiben la función plaquetaria y, por tanto, potencian el efecto de anticoagulantes/trombolíticos, barbitúricos, litio, sulfonamidas y triyodotironina. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución al combinar el ácido acetilsalicílico con anticoagulantes, trombolíticos u otros inhibidores de la agregación plaquetaria. Se recomienda el monitoreo de la coagulación. Pueden producirse interacciones farmacodinámicas entre ISRS y ácido acetilsalicílico: aumento del riesgo de hemorragia debido al efecto sinérgico.
Ciclosporina, tacrolimus
La administración concomitante de AINE con ciclosporina o tacrolimus puede potenciar la acción nefrotóxica de estos últimos. Cuando se administren conjuntamente AINE con uno de estos medicamentos, debe controlarse la función renal.
Diuréticos e hipotensores
Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y medicamentos antihipertensivos. Como con otros AINE, la administración concomitante de inhibidores de la ECA con ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda.
Corticosteroides y otros AINE
La administración concomitante con AINE, como ibuprofeno o naproxeno, puede disminuir la inhibición irreversible de la agregación plaquetaria por ácido acetilsalicílico. La relevancia clínica de esta interacción no se conoce. El tratamiento con AINE, como ibuprofeno o naproxeno, en pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares puede limitar el efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Los corticosteroides sistémicos pueden aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias. Durante el tratamiento con corticosteroides, disminuye el nivel de salicilatos en sangre, y tras la interrupción del tratamiento con glucocorticoides existe riesgo de sobredosis de salicilatos.
Medicamentos que aumentan la excreción de ácido úrico (probencida)
Los salicilatos neutralizan el efecto de la probencida, por lo que debe evitarse su administración conjunta.
Ibuprofeno
Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede reducir el efecto inhibitorio de bajas dosis de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran simultáneamente. Debido a la limitación y la incertidumbre en la extrapolación de datos in vitro, no es posible concluir sobre la posibilidad de uso regular de ibuprofeno, y en caso de uso temporal, la eficacia y relevancia clínica probablemente no sean significativas.
Metamizol
La administración concomitante de metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Esta combinación debe administrarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de ácido acetilsalicílico como cardioprotector.
Metotrexato
La administración concomitante de metotrexato y ácido acetilsalicílico aumenta la toxicidad hematológica del metotrexato debido a la reducción del aclaramiento renal del metotrexato por parte del ácido acetilsalicílico (ver sección «Contraindicaciones»). Durante las primeras semanas del tratamiento combinado, debe controlarse el análisis sanguíneo semanal. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso en pacientes incluso con disfunción renal leve, así como en pacientes de edad avanzada.
Digoxina
El ácido acetilsalicílico inhibe la excreción renal de digoxina, lo que conduce al aumento de la concentración del fármaco en plasma. Se recomienda el control de la concentración de digoxina en plasma. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis.
Ácido valproico
Se ha informado que el ácido acetilsalicílico disminuye la unión del valproato al albúmina sérica, aumentando así los niveles de su concentración libre en plasma en estado estable. Esto conduce al aumento de la frecuencia de reacciones adversas con signos de intoxicación, como temblor, nistagmo, ataxia y cambios de personalidad.
Fenitoína
Los salicilatos reducen la unión de fenitoína al albúmina plasmática. Esto puede provocar una disminución del nivel total de fenitoína en plasma y un aumento de la fracción libre de fenitoína. Sin embargo, el aumento de la concentración de fenitoína no unida en plasma no afecta significativamente al efecto terapéutico.
Preparados de sulfonilurea
Se considera que el ácido salicílico potencia el efecto hipoglucemiante de los preparados de sulfonilurea. Varios informes indican este efecto. El mecanismo no está claro, pero podría provocar una disminución de la unión de sulfonilurea a la albúmina sérica. Con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico, disminuye la concentración total de glibenclamida en suero y, por consiguiente, aumenta su aclaramiento.
Ácido nicotínico
En un estudio, la administración de ácido acetilsalicílico (1 g) provocó un aumento brusco de la concentración de ácido nicotínico en plasma. El mecanismo probablemente incluye la inhibición competitiva de la conjugación con glicina del ácido nicotínico.
Alcohol
El alcohol aumenta el riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias, así como la prolongación del tiempo de sangrado.
Penicilinas
El periodo de semivida de la penicilina en plasma se prolonga.
Rosuvastatina
Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina
Inhibidores de proteínas transportadoras
La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver Tabla 2 y secciones «Precauciones y advertencias», «Vía de administración y dosis»).
Ciclosporina
En pacientes que reciben rosuvastatina y ciclosporina concomitantemente, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que en voluntarios sanos (ver Tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no influyó en las concentraciones de ciclosporina en plasma.
Inhibidores de proteasas
Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver Tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía 2 inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas es posible tras una cuidadosa corrección de la dosis de rosuvastatina considerando el aumento esperado de su exposición (ver Tabla 2 y secciones «Precauciones y advertencias», «Vía de administración y dosis»).
Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes
La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Debido a datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.
Ezetimiba
La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (ver Tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Medicamentos antiácidos
La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones de rosuvastatina en plasma en aproximadamente un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.
Eritromicina
La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.
Enzimas del citocromo P450
Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).
Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también Tabla 2)
Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, debe ajustarse la dosis del medicamento. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que su exposición esperada no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos que interactúen: por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).
Si el aumento del AUC de rosuvastatina es inferior a 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.
Tabla 2 – Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos
| Aumento del AUC de rosuvastatina 2 veces o más de 2 veces |
||
| Esquema de dosificación del medicamento que interactúa |
Esquema de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días |
10 mg, dosis única |
↑ 7,4 veces |
| Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses |
10 mg una vez al día, 10 días |
↑ 7,1 veces |
| Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días |
5 mg, dosis única |
↑ 5,2 veces |
| Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 3,8 veces |
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días |
10 mg, dosis única |
↑ 3,1 veces |
| Velpatasvir 100 mg una vez al día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,7 veces |
| Ombeprasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 2,6 veces |
| Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,3 veces |
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días |
5 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,2 veces |
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días |
20 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,1 veces |
| Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas |
20 mg, dosis única |
↑ 2 veces |
| Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Aumento del AUC de rosuvastatina menos de 2 veces |
||
| Elrombopag 75 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,6 veces |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días |
10 mg una vez al día, 7 días |
↑ 1,5 veces |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces |
| Dronedarona 400 mg dos veces al día |
No conocido |
↑ 1,4 veces |
| Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces** |
| Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días |
10 mg una vez al día, 14 días |
↑ 1,2 veces** |
| Disminución del AUC de rosuvastatina |
||
| Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↓ 20 % |
| Baykalín 50 mg tres veces al día, 14 días |
20 mg, dosis única |
↓ 47 % |
*Los datos presentados como cambio en "x veces" representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y la administración por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el % de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.
El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.
**Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la Tabla 2 se presenta la relación más significativa.
Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg, durante 7 días; fenofibrato 67 mg tres veces al día, durante 7 días; fluconazol 200 mg una vez al día, durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, durante 8 días; ketoconazol 200 mg dos veces al día, durante 7 días; rifampicina 450 mg una vez al día, durante 7 días; silimarina 140 mg tres veces al día, durante 5 días.
Efecto de rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes
Antagonistas de la vitamina K
Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento del cociente internacional normalizado (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.
Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH)
La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, la combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y ha sido bien tolerada.
Otros medicamentos
Digoxina
Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.
Ácido fusídico
No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.
En los pacientes para los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe interrumpir el tratamiento con rosuvastatina durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».
Características de aplicación.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico debe administrarse con precaución en las siguientes situaciones:
- Trastornos de la función renal o trastornos de la circulación cardiovascular (por ejemplo, patología vascular renal, insuficiencia cardíaca congestiva, hipovolemia, cirugías extensas, sepsis o hemorragias severas), ya que el ácido acetilsalicílico puede aumentar asimismo el riesgo de disfunción renal y de insuficiencia renal aguda;
- Trastornos de la función hepática;
- Administración concomitante de AINEs, como ibuprofeno o naproxeno, ya que los AINEs pueden reducir el efecto inhibitorio del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Si se utiliza ácido acetilsalicílico con fines de cardioprotección, el paciente debe consultar con su médico antes de iniciar el tratamiento con AINEs como analgésicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- Síntomas de dispepsia crónica gástrica o duodenal o sus recidivas;
- Asma bronquial o tendencia general a hipersensibilidad, ya que el ácido acetilsalicílico puede provocar el desarrollo de broncoespasmo, un ataque de asma bronquial u otras reacciones de hipersensibilidad. Los factores de riesgo incluyen antecedentes de asma, fiebre del heno, pólipos nasales o enfermedad respiratoria crónica: reacciones alérgicas (por ejemplo, erupción cutánea, prurito o urticaria) a otras sustancias en el pasado;
- Pólipos nasales;
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, ya que el ácido acetilsalicílico puede provocar hemólisis o anemia hemolítica. Los factores que pueden aumentar el riesgo de hemólisis incluyen dosis elevadas del medicamento, fiebre o infección aguda;
- Administración concomitante de anticoagulantes;
- Debido al efecto inhibitorio del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria, que persiste durante varios días tras la administración, el uso de medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico puede aumentar la probabilidad o intensificar una hemorragia existente durante intervenciones quirúrgicas (incluyendo procedimientos quirúrgicos menores, como extracción dental).
Cuando se administra en dosis bajas, el ácido acetilsalicílico reduce la excreción de ácido úrico. En pacientes con excreción basal reducida de ácido úrico, esto puede provocar el desarrollo de gota.
Aunque el medicamento no está indicado para uso pediátrico, uno de los componentes del medicamento ROZOR, el ácido acetilsalicílico, cuando se administra a niños y adolescentes con fiebre y/o enfermedades virales, puede aumentar el riesgo de desarrollar el síndrome de Reye, una encefalopatía potencialmente mortal cuyos síntomas principales incluyen vómitos severos, pérdida de conciencia y disfunción hepática. El síndrome de Reye requiere intervención médica inmediata. El riesgo puede aumentar si el ácido acetilsalicílico se administra como medicamento concomitante, aunque no se ha demostrado un vínculo causal en este caso. Si estos estados se acompañan de vómitos persistentes, esto podría ser manifestación del síndrome de Reye.
El tratamiento debe interrumpirse ante la aparición de los primeros signos de hemorragia gastrointestinal o úlcera (véase la sección «Contraindicaciones»).
La hipersensibilidad a analgésicos, antiinflamatorios o antirreumáticos, así como alergia a otras sustancias, requiere una vigilancia cuidadosa en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas.
Rara vez se han notificado reacciones cutáneas graves tras la administración de ácido acetilsalicílico, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (véase la sección «Reacciones adversas»). El tratamiento debe interrumpirse ante la aparición de los primeros signos de erupción cutánea, lesión de la mucosa u otros signos de hipersensibilidad.
Rosuvastatina
Efecto sobre el riñón
Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y predominantemente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe realizar un seguimiento regular de la función renal.
Efecto sobre el músculo esquelético
Se han observado trastornos del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización ha sido mayor con la dosis de 40 mg.
En casos aislados se ha notificado que las estatinas inducen «de novo» o empeoran una miastenia grave preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento ROZOR. Se han notificado recurrencias con la reintroducción del mismo u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Niveles de creatincinasa
El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico intenso o si existen otras causas posibles de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el límite superior normal, LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el LSN, no debe iniciarse el tratamiento.
Antes de iniciar el tratamiento
Rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Los factores de riesgo incluyen:
- Trastornos de la función renal;
- Hipotiroidismo;
- Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
- Antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
- Abuso de alcohol;
- Edad > 70 años;
- Situaciones que puedan aumentar los niveles del medicamento en plasma (véase las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
- Administración concomitante de fibratos.
En estos pacientes, debe evaluarse el riesgo asociado al tratamiento frente al beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.
Durante el tratamiento
Los pacientes deben informar inmediatamente sobre dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe medir el nivel de CK. Debe suspenderse el tratamiento si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Tras la desaparición de los síntomas y la normalización de los niveles de CK, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario medir rutinariamente los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o tras el tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.
En estudios clínicos no se ha demostrado un aumento del efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que toman rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por tanto, no se recomienda la combinación de rosuvastatina con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la reducción de lípidos con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Rosuvastatina no debe administrarse junto con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el tratamiento con ácido fusídico sistémico sea considerado esencial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si experimentan síntomas de debilidad muscular, dolor o sensibilidad dolorosa. La terapia con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar rosuvastatina junto con ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y el tratamiento debe realizarse bajo estricta vigilancia médica.
Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o convulsiones no controladas).
Reacciones cutáneas graves
Durante el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o tener consecuencias fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben estar bajo estricta vigilancia médica. Si se detectan signos o síntomas que sugieran tales reacciones cutáneas graves, debe suspenderse inmediatamente el medicamento ROZOR y considerarse un tratamiento alternativo.
Si un paciente ha presentado una reacción cutánea grave como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS durante el tratamiento con ROZOR, este medicamento no debe usarse en el futuro.
Efecto sobre el hígado
Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.
Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso de rosuvastatina debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de 3 veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.
En el período poscomercialización, rara vez se han notificado casos fatales o no fatales de insuficiencia hepática en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo rosuvastatina. Si durante el tratamiento con rosuvastatina se desarrolla una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, debe suspenderse inmediatamente el medicamento. Si no se identifican otras causas, no debe reiniciarse el tratamiento con rosuvastatina.
Pertenencia étnica
Los estudios de farmacocinética indican un aumento de la exposición aproximadamente dos veces mayor en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (véase las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Inhibidores de proteasas
Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diferentes inhibidores de proteasas combinados con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como la posibilidad de aumento de concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).
Intolerancia a la lactosa
Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Enfermedad pulmonar intersticial
Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.
Diabetes mellitus
Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en ciertos pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus, requiriendo tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo es superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,0 mmol/L, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico según las guías nacionales.
En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.
Sustancias auxiliares
Nivel de sodio
El medicamento ROZOR contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
El medicamento está contraindicado en mujeres durante el embarazo y la lactancia.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.
Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
Ácido acetilsalicílico
Embarazo
La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo. Datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, así como de malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo.
Se considera que el riesgo aumenta con la dosis de ácido acetilsalicílico y la duración del tratamiento. En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas ha provocado un aumento de pérdidas pre y postimplantación y de mortalidad embrionaria/fetal. También se ha notificado un aumento en la frecuencia de múltiples malformaciones, incluyendo cardiovasculares, en animales expuestos a inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis.
Todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden:
- Afectar al feto:
- Toxicidad cardiopulmonar (cierre prematuro del conducto arterioso y hipertensión pulmonar);
- Disfunción renal, que puede llevar a insuficiencia renal y, por tanto, a oligohidramnios;
- Afectar a la madre y al feto:
- Aumento del tiempo de hemorragia, efecto antiagregante plaquetario, que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
- Inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar partos retrasados o prolongados.
Lactancia
Pequeñas cantidades de salicilatos y sus metabolitos pasan a la leche materna. Las concentraciones en la leche materna son equivalentes o incluso superiores a las concentraciones en el plasma materno.
Rosuvastatina
Embarazo
Dado que el colesterol y otros productos de su biosíntesis desempeñan un papel esencial en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados.
Lactancia
Rosuvastatina pasa a la leche de ratas. No hay datos sobre su paso a la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico no afecta la capacidad para conducir automóviles ni para trabajar con otros mecanismos.
Rosuvastatina
No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Durante el tratamiento, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo.
Vía de administración y dosis.
La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías clínicas aceptadas actualmente.
El medicamento puede administrarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.
Dosificación
Antes de cambiar al medicamento, el estado del paciente debe estar controlado con dosis estables de los fármacos simples que se estén tomando simultáneamente. La dosis del medicamento debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación que se estén utilizando en el momento del cambio de tratamiento.
La dosis recomendada inicial del medicamento es de 75 mg/5 mg o 75 mg/10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no hayan recibido previamente estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 75 mg/20 mg, pero únicamente tras 4 semanas.
La dosis máxima recomendada del medicamento es de 75 mg/20 mg.
Grupos de pacientes específicos
Pacientes de edad avanzada
La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 75 mg/5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste posológico por edad.
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.
La dosis inicial recomendada para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) es de 75 mg/5 mg.
La administración del medicamento está contraindicada en pacientes con alteraciones graves de la función renal, en cualquier dosis (ver secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).
Pacientes con alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones de la función hepática clasificadas con 7 puntos o menos según la escala de Child-Pugh, no se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en personas con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumenta (ver sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh. El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas activas (ver sección «Contraindicaciones»).
Pertenencia racial
En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada al medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada para pacientes de origen asiático es de 75 mg/5 mg.
Polimorfismo genético
Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda a los pacientes con tipos conocidos de este polimorfismo que tomen una dosis diaria menor (75 mg/5 mg) del medicamento.
Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía
La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de desarrollar miopatía es de 75 mg/5 mg (ver sección «Precauciones de uso»).
Uso concomitante
Uno de los componentes del medicamento ROZZOR, específicamente rosuvastatina, es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando se administra rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden elevar su concentración plasmática debido a interacciones con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con el medicamento ROZZOR. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos fármacos con ROZZOR, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis del medicamento ROZZOR (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Niños
El medicamento no está indicado para uso en niños.
Sobredosis.
Ácido acetilsalicílico
Síntomas
Mareo, zumbido en los oídos, pérdida de audición, inquietud, irritabilidad, alucinaciones, temblor, tinnitus, hiperventilación, sensación de sed, enrojecimiento de la piel, sudoración. En casos graves: pérdida de conciencia, convulsiones, hipertermia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, alcalosis respiratoria en adultos. Hipokalemia, deshidratación, aumento del nivel de amoníaco, oliguria, alteraciones de la coagulación sanguínea, disfunción renal. En casos graves, existe riesgo de edema pulmonar de origen no cardíaco, así como rabdomiólisis e insuficiencia renal, pudiendo desarrollarse síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), así como arritmias e insuficiencia cardíaca.
Tratamiento
Uso de medidas para vaciar el estómago. El carbón activado reduce significativamente el tiempo de eliminación. Rehidratación, corrección del acidosis metabólico y, posiblemente, de los desequilibrios electrolíticos. Omeprazol para proteger la mucosa gástrica. Uso de antieméticos, alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio para favorecer la eliminación de salicilatos, administración de glucosa. Es necesario controlar los parámetros de coagulación. La vitamina K se administra en casos de intoxicación grave o alteraciones de la coagulación sanguínea. En caso de trastornos hemorrágicos, se administran concentrado de plaquetas y/o plasma fresco congelado. Si no se obtiene un efecto adecuado, se indican inhibidores del proceso fibrinolítico. Manejo de la pérdida de conciencia. En caso de intoxicación grave (concentración moderada o alta de salicilatos combinada con acidosis marcada y alteraciones del SNC) y en presencia de insuficiencia renal, debe considerarse también la posibilidad de hemodiálisis. Tratamiento sintomático (por ejemplo, en caso de hipertermia, edema cerebral, edema pulmonar).
Rosuvastatina
No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Es necesario controlar la función hepática y los niveles de CPK. La eficacia de la hemodiálisis es poco probable.
Reacciones adversas.
A continuación se indican las reacciones adversas por separado para cada componente del medicamento ROZZOR.
Ácido acetilsalicílico
Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).
Se han recibido informes espontáneos sobre otras reacciones adversas relacionadas con todas las formas farmacéuticas del ácido acetilsalicílico, incluyendo la terapia oral a corto y largo plazo, por lo que no es posible determinar las categorías de frecuencia.
En pacientes con formas graves de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se han observado hemólisis y anemia hemolítica.
Debido al efecto antiagregante, el uso del ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se han observado hemorragias tales como hemorragias perioperatorias, hematomas, epistaxis, hemorragias urinarias y gingivales.
Rara o muy raramente, los pacientes han presentado hemorragias graves, tales como hemorragia gastrointestinal, accidente cerebrovascular hemorrágico, especialmente en caso de hipertensión arterial no controlada y/o tratamiento concomitante con anticoagulantes, lo cual en algunos casos puede poner en peligro la vida.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: alargamiento del tiempo de sangrado; raramente: trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, leucopenia, anemia aplásica, anemia ferropénica.
Trastornos del sistema inmunitario: no frecuentes: asma; raramente: reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones cutáneas eritematosas/eczematosas, urticaria, rinitis, congestión nasal, broncoespasmo, angioedema, disminución de la presión arterial hasta estado de shock.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: raramente: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS); muy raramente: eritema multiforme exudativo.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy raramente: hipoglucemia, alteraciones del equilibrio ácido-base.
Trastornos del sistema nervioso: raramente: cefalea, vértigo, tinnitus, alteraciones visuales, alteraciones auditivas, confusión.
Trastornos del aparato gastrointestinal: muy frecuentes: microhemorragias (70 %); frecuentes: síntomas gástricos; poco frecuentes: dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea; raramente: hemorragia gastrointestinal, úlceras gastrointestinales, que en casos muy raros pueden conducir a perforación.
Trastornos del sistema hepatobiliar: raramente: disfunción hepática; muy raramente: aumento de los niveles de transaminasas.
Trastornos renales y de las vías urinarias: raramente: alteración de la función renal; se han notificado casos de insuficiencia renal aguda.
Otros: muy raramente: síndrome de Reye (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Rosuvastatina
Los efectos adversos observados con el uso de rosuvastatina suelen ser leves y transitorios. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.
A continuación se presenta el perfil de reacciones adversas observadas con rosuvastatina, basado en datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por sistemas orgánicos, con las siguientes frecuencias: frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: raras: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario: raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.
Trastornos del sistema endocrino: frecuentes: diabetes mellitus*.
Trastornos psiquiátricos: frecuencia desconocida: depresión.
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, vértigo; muy raramente: polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida: neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), miastenia gravis.
Trastornos oculares: frecuencia desconocida: miastenia ocular.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuencia desconocida: tos, disnea.
Trastornos del aparato gastrointestinal: frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras: pancreatitis; frecuencia desconocida: diarrea.
Trastornos del sistema hepatobiliar: raras: aumento de las transaminasas hepáticas; muy raras: ictericia, hepatitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes: mialgia; raras: miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raras: artralgia; frecuencia desconocida: alteraciones tendinosas, a veces complicadas con roturas, miopatía necrosante inmunoinducida.
Trastornos renales y de las vías urinarias: muy raras: hematuria.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy raras: ginecomastia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: astenia; frecuencia desconocida: edema.
*La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.
Efecto sobre el riñón
Se ha observado proteinuria detectada mediante tiras reactivas, predominantemente de origen tubular, en pacientes que recibieron rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en orina de 0 o trazas a «++» o más se observaron en < 1 % de los pacientes en algunos puntos temporales durante el tratamiento con dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambio de 0 o trazas a «+» se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado relación causal entre esta reacción adversa y enfermedad renal aguda o progresiva.
Durante el tratamiento con rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según los estudios clínicos, su frecuencia es baja.
Efecto sobre el músculo esquelético
Se han observado alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.
En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Efecto sobre el hígado
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Con el uso de rosuvastatina también se ha observado un aumento en los niveles de HbA1c.
Disfunción sexual
Con el uso de algunas estatinas se han notificado eventos adversos como trastornos de la función sexual; casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.
Notificación de reacciones adversas sospechadas
Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas durante el período poscomercialización del medicamento. Esto permite un monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso de reacción adversa sospechada a través del sistema nacional de notificación.
Puede notificar un evento adverso relacionado con el uso del medicamento llamando al +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
7 cápsulas por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.
O bien 28 cápsulas por frasco, 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Bajo receta médica.
Fabricante.
NVF «MIKROKHIM» S.L. (responsable del lanzamiento del lote, sin incluir el control/análisis del lote).
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
ROZZOR
(ROZZOR)
Composición:
Principios activos: ácido acetilsalicílico, rosuvastatina;
1 cápsula dura contiene:
1 comprimido de ácido acetilsalicílico 75 mg y 2 comprimidos de rosuvastatina de 2,5 mg cada uno (en forma de rosuvastatina cálcica, 2,60 mg cada uno)
o 1 comprimido de ácido acetilsalicílico 75 mg y 2 comprimidos de rosuvastatina de 5 mg cada uno (en forma de rosuvastatina cálcica, 5,20 mg cada uno),
o 1 comprimido de ácido acetilsalicílico 75 mg y 2 comprimidos de rosuvastatina de 10 mg cada uno (en forma de rosuvastatina cálcica, 10,40 mg cada uno);
Excipientes:
para los comprimidos de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina, ácido cítrico anhidro, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica, hipromelosa, polietilenglicol 6000 (macrogol 6000), dióxido de titanio (E 171);
para los comprimidos de rosuvastatina: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; fosfato cálcico dihidrógeno; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; talco; dióxido de silicio coloidal anhidro; hipromelosa; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol 6000 (macrogol 6000); óxido de hierro (E 172);
cápsula (cuerpo y tapón): gelatina, dióxido de titanio (E 171), agua.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Características físico-químicas principales: cápsulas duras opacas de gelatina de color blanco o casi blanco, que contienen un comprimido de ácido acetilsalicílico recubierto con película de color blanco o casi blanco y dos comprimidos de rosuvastatina recubiertos con película de color amarillo-marrón.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos hipolipemiantes. Agentes hipolipemiantes, combinaciones. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones. Rosuvastatina y ácido acetilsalicílico.
Código ATC C10B X05.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria. Aunque su mecanismo de acción no se conoce completamente, su efecto probablemente se debe principalmente a la acetilación e inactivación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX-1), que participa en la formación de tromboxano A2 en las plaquetas y prostaciclina en el endotelio vascular. Esto influye significativamente en la agregación plaquetaria y en la vasodilatación. El efecto antiagregante es particularmente pronunciado en las plaquetas, ya que estas no son capaces de resintetizar ciclooxigenasa. Por lo tanto, el efecto persiste durante todo el ciclo vital de las plaquetas, que dura entre 7 y 10 días. La aplicación profiláctica y terapéutica en la tromboembolia arterial se basa en este efecto descrito anteriormente.
El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de prostaciclina en los riñones. En pacientes con función renal normal, este efecto no es relevante. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática, así como en aquellos con volumen plasmático reducido, la inhibición de la síntesis de prostaciclina puede provocar el desarrollo de insuficiencia renal aguda, retención de líquidos y una insuficiencia cardíaca grave (ver sección «Contraindicaciones»).
Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede reducir el efecto inhibitorio de las dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando ambos fármacos se administran simultáneamente. En un estudio, se administró ibuprofeno a una dosis de 400 mg 8 horas antes o 30 minutos después de la administración de ácido acetilsalicílico a una dosis de 81 mg, observándose una disminución del efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano y la agregación plaquetaria. Debido a la limitación e incertidumbre en la extrapolación de datos in vitro, no se pueden extraer conclusiones sobre la posibilidad de un uso regular de ibuprofeno; sin embargo, en el caso de un uso temporal del ibuprofeno, es poco probable que la eficacia y el significado clínico sean relevantes.
Rosuvastatina
Mecanismo de acción
La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la enzima HMG-CoA reductasa, que determina la velocidad de la reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el órgano principal de acción de la rosuvastatina, siendo el órgano diana para la reducción de los niveles de colesterol.
La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de VLDL y LDL.
Actividad farmacodinámica
La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). También reduce los niveles de apolipoproteína B (apoB), colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-noHDL), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (TG-VLDL) y aumenta el nivel de apolipoproteína A-I (apoA-I) (ver Tabla 1). La rosuvastatina también disminuye las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y la relación apoB/apoA-I.
Tabla 1 – Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio ajustado en comparación con el nivel basal)
| Dosis |
N |
CT-LIPO(a) |
Colesterol total |
CT-HDL |
GT |
CT-noHDL |
apoB |
apoA-I |
| Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
| 5 mg |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
| 10 mg |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
| 20 mg |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
| 40 mg |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se logra en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.
Farmacocinética.
Ácido acetilsalicílico
Absorción
La absorción del ácido acetilsalicílico tiene lugar principalmente en el intestino delgado y parcialmente en el estómago. La concentración máxima del ácido acetilsalicílico en plasma se alcanza en aproximadamente 40 minutos.
Dispersión
El ácido acetilsalicílico se hidroliza con un período de semidesintegración de 30 minutos hasta ácido salicílico, que en dosis terapéutica se une aproximadamente en un 80 % a la albúmina.
Eliminación
La eliminación del ácido salicílico depende de la dosis. Con una dosis diaria < 3 g, el período de semieliminación es de 2–4 horas. El ácido salicílico y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal.
Rosuvastatina
Absorción
La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.
Dispersión
La rosuvastatina es captada significativamente por el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Alrededor del 90 % de la rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
La rosuvastatina experimenta un metabolismo escaso (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. El isoformas principales implicados son CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, mientras que el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad circulante del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Eliminación
Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida), el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El período de semieliminación desde el plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor geométrico medio del aclaramiento del fármaco desde el plasma es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación del 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.
Linealidad
La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.
Grupos especiales de pacientes
Edad y sexo
No se observó un impacto clínicamente relevante de la edad o el sexo del paciente sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos.
Raza
Los estudios de farmacocinética han mostrado que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos del AUC y de la Cmax son aproximadamente el doble que en los europeos; en los indios, los valores medianos del AUC y de la Cmax son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no mostró diferencias clínicamente relevantes entre pacientes de raza caucásica y negra.
Alteración de la función renal
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetilado en personas con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetilado 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio de rosuvastatina en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.
Alteración de la función hepática
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a la rosuvastatina en personas con una puntuación de Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos el doble que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia en el uso de rosuvastatina en pacientes con una puntuación superior a 9 según la escala de Child-Pugh.
Polimorfismo genético
La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina, ocurre mediante las proteínas de transporte OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. En ciertas formas de polimorfismo, como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a la rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé la genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a los pacientes con este polimorfismo.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento está indicado para la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares en pacientes adultos cuyo estado esté adecuadamente controlado con el uso de rosuvastatina y ácido acetilsalicílico en dosis equivalentes a las de esta combinación.
Contraindicaciones.
Relacionadas con la combinación de principios activos
- Hipersensibilidad al rosuvastatina, salicilatos, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);
- Embarazo y lactancia; el medicamento también está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
Relacionadas con el ácido acetilsalicílico
- Asma, rinitis, angioedema o urticaria provocados por el uso de ácido acetilsalicílico o AINE;
- Hemofilia;
- Trombocitopenia;
- Úlcera péptica activa del estómago o duodeno;
- Cirrosis hepática;
- Diatesis hemorrágica;
- Insuficiencia cardíaca congestiva grave;
- Gota;
- Combinación con metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Relacionadas con la rosuvastatina
- Enfermedades hepáticas activas, incluidas elevaciones persistentes de transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
- Miotopatía. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:
- Disfunción renal moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min);
- Hipotiroidismo;
- Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
- Antecedentes de miotoxicidad durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
- Abuso de alcohol;
- Situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
- Pertenencia a la raza mongoloide;
- Tratamiento concomitante con fibratos (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»);
- Tratamiento simultáneo con la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
- Tratamiento simultáneo con ciclosporina.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
No se han realizado estudios de interacción de la combinación ácido acetilsalicílico/rosuvastatina con otros medicamentos. A continuación se presenta únicamente información sobre interacciones con otros fármacos conocidas para cada componente individual del medicamento.
Ácido acetilsalicílico
Anticoagulantes, trombolíticos/otros inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Los salicilatos inhiben la función plaquetaria y, por tanto, potencian el efecto de anticoagulantes/trombolíticos, barbitúricos, litio, sulfonamidas y triyodotironina. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución al combinar el ácido acetilsalicílico con anticoagulantes, trombolíticos u otros inhibidores de la agregación plaquetaria. Se recomienda el monitoreo de la coagulación. Pueden producirse interacciones farmacodinámicas entre ISRS y ácido acetilsalicílico: aumento del riesgo de hemorragia debido al efecto sinérgico.
Ciclosporina, tacrolimus
La administración concomitante de AINE con ciclosporina o tacrolimus puede potenciar la acción nefrotóxica de estos últimos. Cuando se administren conjuntamente AINE con uno de estos medicamentos, es necesario controlar la función renal.
Diuréticos e hipotensores
Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos e hipotensores. Como ocurre con otros AINE, la administración concomitante de inhibidores de la ECA con ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda.
Corticosteroides y otros AINE
La administración concomitante con AINE, como ibuprofeno o naproxeno, puede reducir la inhibición irreversible de la agregación plaquetaria por ácido acetilsalicílico. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida. El tratamiento con AINE, como ibuprofeno o naproxeno, en pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares puede limitar el efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico (ver sección «Precauciones de uso»).
Los corticosteroides sistémicos pueden aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias. Durante el tratamiento con corticosteroides, disminuye el nivel de salicilatos en sangre, y tras la interrupción del tratamiento con glucocorticoides existe riesgo de sobredosis de salicilatos.
Medicamentos que aumentan la excreción de ácido úrico (probenecid)
Los salicilatos neutralizan el efecto del probenecid, por lo que debe evitarse su administración concomitante.
Ibuprofeno
Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede reducir el efecto inhibitorio de bajas dosis de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran simultáneamente. Debido a la limitación y la incertidumbre en la extrapolación de datos in vitro, no es posible concluir sobre la posibilidad de uso regular de ibuprofeno; sin embargo, en el caso de uso temporal, la eficacia y relevancia clínica probablemente no sean significativas.
Metamizol
La administración concomitante de metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Esta combinación debe administrarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de ácido acetilsalicílico como cardioprotector.
Metotrexato
La administración concomitante de metotrexato y ácido acetilsalicílico aumenta la toxicidad hematológica del metotrexato debido a la reducción del aclaramiento renal del metotrexato por el ácido acetilsalicílico (ver sección «Contraindicaciones»). Durante las primeras semanas del tratamiento combinado, debe controlarse semanalmente el análisis de sangre. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso en pacientes incluso con disfunción renal leve, así como en pacientes de edad avanzada.
Digoxina
El ácido acetilsalicílico inhibe la excreción renal de digoxina, lo que provoca un aumento de la concentración del fármaco en plasma. Se recomienda el control de la concentración de digoxina en plasma. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis.
Ácido valproico
Se ha informado que el ácido acetilsalicílico disminuye la unión del valproato al albúmina sérica, aumentando así los niveles de su concentración libre en plasma en estado estable. Esto conduce a un aumento en la frecuencia de reacciones adversas con signos de intoxicación, como temblor, nistagmo, ataxia y cambios de personalidad.
Fenitoína
Los salicilatos disminuyen la unión de la fenitoína al albúmina plasmática. Esto puede provocar una disminución del nivel total de fenitoína en plasma y un aumento de la fracción libre de fenitoína. Sin embargo, el aumento de la concentración de fenitoína no unida en plasma no afecta significativamente el efecto terapéutico.
Preparaciones de sulfonilurea
Se considera que el ácido salicílico potencia el efecto hipoglucemiante de los medicamentos de sulfonilurea. Diversos informes confirman este efecto. El mecanismo no está claro, pero podría provocar una reducción en la unión de la sulfonilurea al albúmina sérica. Al administrar conjuntamente ácido acetilsalicílico, disminuye la concentración total de glibenclamida en suero y, por consiguiente, aumenta su aclaramiento.
Ácido nicotínico
En un estudio con administración de ácido acetilsalicílico (1 g), se observó un aumento brusco de la concentración de ácido nicotínico en plasma. El mecanismo probablemente incluye la inhibición competitiva de la conjugación con glicina del ácido nicotínico.
Alcohol
El alcohol aumenta el riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias, así como prolonga el tiempo de sangrado.
Penicilinas
Se prolonga el periodo de semivida de eliminación de la penicilina en plasma.
Rosuvastatina
Efecto de otros medicamentos sobre la rosuvastatina
Inhibidores de proteínas transportadoras
La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver Tabla 2 y secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).
Ciclosporina
En pacientes que reciben concomitantemente rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que en voluntarios sanos (ver Tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no influyó en las concentraciones de ciclosporina en plasma.
Inhibidores de proteasas
Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver Tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía 2 inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas es posible tras un ajuste cuidadoso de la dosis de rosuvastatina en consideración al aumento esperado de su exposición (ver Tabla 2 y secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).
Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes
La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).
Debido a datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada en la administración concomitante con fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.
Ezetimiba
La administración concomitante de rosuvastatina a una dosis de 10 mg y ezetimiba a una dosis de 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (ver Tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).
Medicamentos antiácidos
La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones de rosuvastatina en plasma en aproximadamente un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.
Eritromicina
La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse a un aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.
Enzimas del citocromo P450
Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).
Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también Tabla 2)
Cuando sea necesario administrar rosuvastatina con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, debe ajustarse la dosis del medicamento. Si se espera que la exposición al fármaco (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que su exposición esperada no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin otros medicamentos que interactúen: por ejemplo, al administrar con gemfibrozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición 1,9 veces), al administrar con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento de exposición 3,1 veces).
Cuando el aumento del AUC de rosuvastatina sea menor de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.
Tabla 2 – Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos
| Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces |
||
| Esquema posológico del medicamento que interactúa |
Esquema posológico de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días |
10 mg, dosis única |
↑ 7,4 veces |
| Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses |
10 mg una vez al día, 10 días |
↑ 7,1 veces |
| Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días |
5 mg, dosis única |
↑ 5,2 veces |
| Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 3,8 veces |
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días |
10 mg, dosis única |
↑ 3,1 veces |
| Velpatasvir 100 mg una vez al día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,7 veces |
| Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 2,6 veces |
| Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,3 veces |
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días |
5 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,2 veces |
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días |
20 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,1 veces |
| Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas |
20 mg, dosis única |
↑ 2 veces |
| Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces |
||
| Eltoprof 75 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,6 veces |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días |
10 mg una vez al día, 7 días |
↑ 1,5 veces |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces |
| Dronedarona 400 mg dos veces al día |
No conocido |
↑ 1,4 veces |
| Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces** |
| Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días |
10 mg una vez al día, 14 días |
↑ 1,2 veces** |
| Disminución del AUC de rosuvastatina |
||
| Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↓ 20 % |
| Baykalín 50 mg tres veces al día, 14 días |
20 mg, dosis única |
↓ 47 % |
*Los datos presentados como cambio en veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el % de diferencia en relación con los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.
El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.
**Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la Tabla 2 se presentan las relaciones más significativas.
Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg tres veces al día durante 7 días; fluconazol 200 mg una vez al día durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 8 días; ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 7 días; rifampicina 450 mg una vez al día durante 7 días; silimarina 140 mg tres veces al día durante 5 días.
Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes
Antagonistas de la vitamina K
Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento del cociente internacional normalizado (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.
Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)
La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento de los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben rosuvastatina y THS simultáneamente, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y ha sido bien tolerada.
Otros medicamentos
Digoxina
Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.
Ácido fusídico
No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no está esclarecido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.
En los pacientes para los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe interrumpir el tratamiento con rosuvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».
Características de aplicación.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico debe administrarse con precaución en las siguientes situaciones:
- alteraciones de la función renal o alteraciones cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad vascular renal, insuficiencia cardíaca congestiva, hipovolemia, cirugías extensas, sepsis o hemorragias severas), ya que el ácido acetilsalicílico también puede aumentar el riesgo de alteración de la función renal y de insuficiencia renal aguda;
- alteraciones de la función hepática;
- administración concomitante de AINEs, como ibuprofeno o naproxeno, ya que los AINEs pueden reducir el efecto inhibitorio del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Si se necesita administrar ácido acetilsalicílico con fines cardioprotectores junto con un AINE como analgésico, el paciente debe consultar con su médico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- síntomas de dispepsia crónica gástrica o duodenal o recurrencia de los mismos;
- asma bronquial o tendencia general a hipersensibilidad, ya que el ácido acetilsalicílico puede provocar broncoespasmo, un ataque de asma bronquial u otras reacciones de hipersensibilidad. Los factores de riesgo incluyen antecedentes de asma, fiebre del heno, pólipos nasales o enfermedad respiratoria crónica: reacciones alérgicas (por ejemplo, erupción, prurito o urticaria) a otras sustancias en la historia clínica;
- pólipos nasales;
- deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, ya que el ácido acetilsalicílico puede provocar hemólisis o anemia hemolítica. Los factores que pueden aumentar el riesgo de hemólisis incluyen dosis altas del medicamento, fiebre o infección aguda;
- administración concomitante de anticoagulantes;
- debido al efecto inhibitorio del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria, que persiste durante varios días tras la ingestión, la administración de medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico puede aumentar la probabilidad o intensificar una hemorragia existente durante intervenciones quirúrgicas (incluyendo procedimientos quirúrgicos menores, como extracción dental).
Cuando se administra en dosis bajas, el ácido acetilsalicílico disminuye la excreción de ácido úrico. En pacientes que normalmente tienen una excreción reducida de ácido úrico, esto puede provocar el desarrollo de gota.
Aunque el medicamento no está indicado para su uso en niños, uno de los componentes del medicamento ROSZOR, el ácido acetilsalicílico, cuando se administra a niños y adolescentes con fiebre y/o enfermedades virales, puede aumentar el riesgo de desarrollar el síndrome de Reye, una encefalopatía potencialmente mortal cuyos principales síntomas incluyen vómitos severos, pérdida de conciencia y disfunción hepática. El síndrome de Reye requiere intervención médica urgente. El riesgo puede aumentar si el ácido acetilsalicílico se administra como medicamento concomitante, aunque no se ha demostrado una relación causal en este caso. Si los estados mencionados se acompañan de vómitos persistentes, esto podría ser una manifestación del síndrome de Reye.
El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse ante la aparición de los primeros signos de hemorragia gastrointestinal o úlcera (véase la sección «Contraindicaciones»).
La hipersensibilidad a analgésicos, antiinflamatorios o antirreumáticos, así como alergia a otras sustancias, requiere una supervisión cuidadosa en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas.
Rara vez se han notificado reacciones cutáneas graves tras la administración de ácido acetilsalicílico, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (véase la sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse ante la aparición de los primeros signos de erupción cutánea, lesión de las membranas mucosas u otras señales de hipersensibilidad.
Rosuvastatina
Efecto sobre los riñones
Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue un indicador de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a dosis de 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.
Efecto sobre el músculo esquelético
Alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse la posibilidad de una interacción farmacodinámica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.
En casos aislados se ha notificado que las estatinas inducen de novo o empeoran una miastenia grave o miastenia ocular preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento ROSZOR. Se han notificado recurrencias con la reintroducción del mismo o de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Niveles de creatincinasa
El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces por encima del límite superior normal, LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor basal de CK es más de 5 veces superior al LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.
Antes de iniciar el tratamiento
Rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Los factores de riesgo incluyen:
- alteración de la función renal;
- hipotiroidismo;
- antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
- antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
- abuso de alcohol;
- edad > 70 años;
- situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles del medicamento en plasma (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
- administración concomitante de fibratos.
En estos pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda un monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.
Durante el tratamiento
Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente sobre dolor muscular, debilidad o calambres de origen desconocido, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben medir los niveles de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Tras la desaparición de los síntomas y la normalización de los niveles de CK, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estricta supervisión. No es necesario medir rutinariamente los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.
En estudios clínicos no se ha demostrado un aumento del efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de rosuvastatina con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la reducción de lípidos con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe evaluarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Rosuvastatina no debe administrarse junto con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes el uso sistémico de ácido fusídico se considere esencial, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera ácido fusídico sistémico prolongado, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar rosuvastatina junto con ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y el tratamiento debe realizarse bajo estricta supervisión médica.
Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica extensa, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves no controlados o convulsiones incontroladas).
Reacciones cutáneas graves
Durante el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o tener un desenlace letal (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben estar bajo supervisión médica cuidadosa. Si se detectan signos o síntomas que sugieran tales reacciones cutáneas graves, se debe suspender inmediatamente el uso del medicamento ROSZOR y considerar un tratamiento alternativo.
Si un paciente desarrolla una reacción cutánea grave como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS durante el tratamiento con ROSZOR, este medicamento no debe usarse en el futuro.
Efecto sobre el hígado
Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.
Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y nuevamente a los 3 meses. El uso de rosuvastatina debe suspenderse o la dosis reducida si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.
En el período poscomercialización se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática, fatales o no fatales, en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo rosuvastatina. Si durante el tratamiento con rosuvastatina se desarrolla una lesión hepática grave con sintomatología clínica y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, debe suspenderse inmediatamente el medicamento. Si no se identifican otras causas, no debe reiniciarse el tratamiento con rosuvastatina.
Pertenencia étnica
Los estudios farmacocinéticos indican un aumento de la exposición aproximadamente dos veces mayor en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Inhibidores de proteasa
Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en personas que la toman concomitantemente con diversos inhibidores de proteasa combinados con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípidos con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasa, como el riesgo potencial de aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasa. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con inhibidores de proteasa si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).
Intolerancia a la lactosa
Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Enfermedad pulmonar intersticial
Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.
Diabetes mellitus
Algunos datos indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en ciertos pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus, hasta el punto de requerir tratamiento específico. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en grupos de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,0 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico según las guías nacionales.
En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.
Sustancias auxiliares
Nivel de sodio
El medicamento ROSZOR contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
El medicamento está contraindicado en mujeres durante el embarazo y la lactancia.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.
Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
Ácido acetilsalicílico
Embarazo
La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo. Datos de estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, así como malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo.
Se considera que el riesgo aumenta con la dosis de ácido acetilsalicílico y la duración del tratamiento. En animales, se ha demostrado que la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provoca un aumento de pérdidas pre y postimplantación y de la mortalidad del embrión/feto. También se ha notificado un aumento en la frecuencia de malformaciones múltiples, incluyendo cardiovasculares, en animales expuestos a inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis.
Todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden:
- afectar al feto:
- toxicidad cardiopulmonar (cierre prematuro del conducto arterioso y hipertensión pulmonar);
- alteración de la función renal, que puede provocar insuficiencia renal y, por tanto, oligohidramnios;
- afectar a la madre y al feto:
- prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante plaquetario que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
- inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar partos retrasados o prolongados.
Lactancia
Pequeñas cantidades de salicilatos y sus metabolitos pasan a la leche materna. Las concentraciones en la leche materna son equivalentes o incluso superiores a las concentraciones en el plasma materno.
Rosuvastatina
Embarazo
Dado que el colesterol y otros productos del biosíntesis del colesterol desempeñan un papel esencial en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados.
Lactancia
Rosuvastatina pasa a la leche de ratas. No hay datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico no afecta la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.
Rosuvastatina
No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento.
Vía de administración y dosis.
La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente al mismo, siguiendo las recomendaciones de las guías clínicas aceptadas actualmente.
El medicamento puede administrarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.
Dosificación
Antes de la transición al uso del medicamento, el estado del paciente debe estar controlado con dosis estables de los fármacos individuales que se toman simultáneamente. La dosis del medicamento debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación que se estén utilizando en el momento del cambio de fármaco.
La dosis inicial recomendada del medicamento es de 75 mg/5 mg o 75 mg/10 mg, vía oral, una vez al día, tanto para pacientes que previamente no han utilizado estatinas como para aquellos que cambian al medicamento desde otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente individualmente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 75 mg/20 mg, pero solo tras 4 semanas.
La dosis máxima recomendada del medicamento es de 75 mg/20 mg.
Grupos de pacientes específicos
Pacientes de edad avanzada
La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 75 mg/5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste posológico por edad.
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.
La dosis inicial recomendada para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) es de 75 mg/5 mg.
La administración del medicamento está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave, en cualquier dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).
Pacientes con alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones de la función hepática clasificadas con 7 puntos o menos según la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en sujetos con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, se recomienda evaluar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos según la escala de Child-Pugh. El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas activas (véase la sección «Contraindicaciones»).
Afiliación racial
En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada al medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada para pacientes de origen asiático es de 75 mg/5 mg.
Polimorfismo genético
Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor (75 mg/5 mg) del medicamento a los pacientes con tipos de polimorfismo conocidos.
Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía
La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de desarrollar miopatía es de 75 mg/5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»).
Uso concomitante
Uno de los componentes del medicamento ROZSOR, específicamente rosuvastatina, es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden elevar su concentración plasmática debido a interacciones con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con el medicamento ROZSOR. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos fármacos con el medicamento ROZSOR, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis del medicamento ROZSOR (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Niños
El medicamento no está indicado para uso en niños.
Sobredosis.
Ácido acetilsalicílico
Síntomas
Vértigo, zumbidos, pérdida auditiva, inquietud, irritabilidad, alucinaciones, temblores, zumbidos en los oídos, hiperventilación, sensación de sed, enrojecimiento de la piel, sudoración. En casos graves: pérdida de conciencia, convulsiones, hipertermia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, alcalosis respiratoria en adultos. Hipokalemia, deshidratación, aumento del nivel de amoníaco, oliguria, alteraciones de la coagulación sanguínea, disfunción renal. En casos graves, existe riesgo de edema pulmonar de origen no cardíaco, así como rabdomiólisis e insuficiencia renal, pudiendo desarrollarse el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), así como arritmias e insuficiencia cardíaca.
Tratamiento
Uso de agentes para vaciar el estómago. El carbón activado reduce significativamente el tiempo de eliminación. Rehidratación, corrección del acidosis metabólica y, posiblemente, alteraciones electrolíticas. Omeprazol para proteger la mucosa gástrica. Uso de antieméticos, alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio para la eliminación de salicilatos del organismo, glucosa. Es necesario controlar los parámetros de coagulación. La vitamina K se administra en casos de intoxicación grave o alteraciones de la coagulación. En caso de alteraciones hemorrágicas, se administra concentrado de plaquetas y/o plasma fresco congelado. Si no se obtiene un efecto adecuado, se administran inhibidores del fibrinólisis. Asistencia en caso de pérdida de conciencia. En caso de intoxicación grave (concentración moderada o alta de salicilatos combinada con acidosis marcada y alteraciones del SNC) y en caso de insuficiencia renal, también debe considerarse la posibilidad de hemodiálisis. Tratamiento sintomático (por ejemplo, en caso de hipertermia, edema cerebral, edema pulmonar).
Rosuvastatina
No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Es necesario controlar la función hepática y los niveles de CPK. La eficacia de la hemodiálisis es poco probable.
Reacciones adversas.
A continuación se indican las reacciones adversas por separado para cada componente del medicamento ROZZOR.
Ácido acetilsalicílico
Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).
En notificaciones espontáneas se ha informado sobre otras reacciones adversas relacionadas con todas las formas farmacéuticas del ácido acetilsalicílico, incluyendo terapia oral a corto y largo plazo, por lo que no es posible establecer categorías de frecuencia.
En pacientes con formas graves de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se han observado hemólisis y anemia hemolítica.
Debido al efecto antiagregante, el uso del ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se han observado hemorragias tales como hemorragias perioperatorias, hematomas, epistaxis y hemorragias urogenitales, sangrado de encías.
Rara o muy raramente, en pacientes se han observado hemorragias graves, tales como hemorragia gastrointestinal, accidente cerebrovascular hemorrágico, especialmente en caso de hipertensión arterial no controlada y/o uso concomitante de anticoagulantes, lo que en algunos casos podría potencialmente poner en peligro la vida.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: alargamiento del tiempo de sangrado; raramente: trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, leucopenia, anemia aplásica, anemia ferropénica.
Del sistema inmunitario: no frecuente: asma; raramente: reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones cutáneas eritematosas/eczematosas, urticaria, rinitis, congestión nasal, broncoespasmo, angioedema, disminución de la presión arterial hasta estado de shock.
De la piel y del tejido subcutáneo: raramente: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS); muy raramente: eritema multiforme exudativo.
Del metabolismo y nutrición: muy raramente: hipoglucemia, alteración del equilibrio ácido-base.
Del sistema nervioso: raramente: cefalea, mareo, tinnitus, alteración de la visión, alteración de la audición, confusión mental.
Del tubo digestivo: muy frecuentemente: microhemorragias (70 %); frecuentemente: síntomas gástricos; no frecuentemente: dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea; raramente: hemorragias gastrointestinales, úlceras gastrointestinales, que en casos muy raros pueden conducir a perforación.
Del sistema hepatobiliar: raramente: disfunción hepática; muy raramente: aumento de los niveles de transaminasas.
De los riñones y del tracto urinario: raramente: alteración de la función renal; se han notificado casos de insuficiencia renal aguda.
Otros: muy raramente: síndrome de Reye (ver sección «Precauciones de uso»).
Rosuvastatina
Los efectos adversos que se presentan con el uso de rosuvastatina suelen ser leves y transitorios. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que usaron rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.
A continuación se presenta el perfil de reacciones adversas observadas con el uso de rosuvastatina, según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por sistemas orgánicos, con las siguientes frecuencias: frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: raramente: trombocitopenia.
Del sistema inmunitario: raramente: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.
Del sistema endocrino: frecuentes: diabetes mellitus*.
Del sistema psíquico: frecuencia desconocida: depresión.
Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareo; muy raramente: polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida: neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.
De los órganos de la visión: frecuencia desconocida: miastenia ocular.
Del sistema respiratorio, del tórax y de los mediastinos: frecuencia desconocida: tos, disnea.
Del tubo digestivo: frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raramente: pancreatitis; frecuencia desconocida: diarrea.
Del sistema hepatobiliar: raramente: aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raramente: ictericia, hepatitis.
De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes: mialgia; raramente: miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raramente: artralgia; frecuencia desconocida: alteraciones tendinosas, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada.
De los riñones y del sistema urinario: muy raramente: hematuria.
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy raramente: ginecomastia.
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: frecuentes: astenia; frecuencia desconocida: edema.
*La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en antecedentes).
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.
Efecto sobre los riñones
Proteinuria detectada mediante tira reactiva y predominantemente de origen tubular se ha observado en pacientes que toman rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en orina de 0 o trazas a "++" o más se observaron en < 1 % de pacientes en algunos puntos temporales durante el tratamiento con dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia del cambio de 0 o trazas a "+" se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre esta reacción adversa y enfermedad renal aguda o progresiva.
Durante el tratamiento con rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según datos de estudios clínicos, su frecuencia es baja.
Efecto sobre la musculatura esquelética
Lesiones de la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y raramente rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.
En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis de los niveles de CK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Precauciones de uso»).
Efecto sobre el hígado
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Con el uso de rosuvastatina también se ha observado un aumento de los niveles de HbA1c.
Disfunción sexual
Con el uso de algunas estatinas se han notificado eventos adversos como trastorno de la función sexual; casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).
La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con el uso del medicamento a la dosis de 40 mg.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
Es importante notificar reacciones adversas sospechosas durante el período poscomercialización del medicamento. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo asociada al uso del medicamento. Los profesionales de la salud están obligados a notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Puede notificar un evento adverso durante el uso del medicamento llamando al +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
7 cápsulas en blíster, 4 blísteres en caja de cartón.
O bien 28 cápsulas en frasco, 1 frasco en caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
S.L. NVF «MIKROKHIM» (unidad de producción (todas las etapas del proceso productivo)).
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v.