Roxera® Plus
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Roxera® Plus (Roxera® Plus)
Composición:
Principios activos: rosuvastatina, ezetimiba;
Cada comprimido recubierto con película contiene: 5 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba, o 10 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba, o 15 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba, o 20 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba, o 40 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) y 10 mg de ezetimiba;
Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa; manitol (E 421); crospovidona tipo A; carboximetilcelulosa sódica; estearato de magnesio; povidona K 30; laurilsulfato sódico; dióxido de silicio coloidal anhidro;
Recubrimiento de película: monohidrato de lactosa, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro amarillo (E 172) (presente en los comprimidos de 10 mg/10 mg y 15 mg/10 mg), óxido de hierro rojo (E 172) (presente en los comprimidos de 15 mg/10 mg, 20 mg/10 mg y 40 mg/10 mg), óxido de hierro negro (E 172) (presente en los comprimidos de 40 mg/10 mg).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Principales propiedades físico-químicas:
Comprimidos de 5 mg/10 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, con bordes biselados y con la inscripción «R1» grabada en un lado;
Comprimidos de 10 mg/10 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color amarillo canela pálido a amarillo canela pálido, con bordes biselados y con la inscripción «R2» grabada en un lado;
Comprimidos de 15 mg/10 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color naranja rosado pálido, con bordes biselados y con la inscripción «R3» grabada en un lado;
Comprimidos de 20 mg/10 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color rosa pálido, con bordes biselados y con la inscripción «R4» grabada en un lado;
Comprimidos de 40 mg/10 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color entre violeta grisáceo pálido y gris violáceo pálido, con bordes biselados y con la inscripción «R5» grabada en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, combinaciones. Combinaciones de diferentes agentes hipolipemiantes. Rosuvastatina y ezetimiba. Código ATC C10BA06.
Propiedades farmacodinámicas
Rosuvastatina
La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El principal sitio de acción de la rosuvastatina es el hígado, órgano diana para la reducción de la concentración de colesterol.
La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, incrementando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de LDL y VLDL.
La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en LDL (C-LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta ligeramente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). También reduce los niveles de apolipoproteína B, colesterol no-HDL, colesterol en VLDL, triglicéridos en VLDL y aumenta ligeramente el nivel de apolipoproteína A-I. La rosuvastatina también disminuye la relación C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-no-HDL/C-HDL y la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras iniciar el tratamiento con rosuvastatina; tras 2 semanas de tratamiento, el efecto alcanza el 90 % del máximo posible. El efecto máximo se alcanza generalmente a las 4 semanas tras el inicio del tratamiento.
Eficacia clínica y seguridad
La rosuvastatina ha demostrado su eficacia en adultos con hipercolesterolemia con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como pacientes con diabetes mellitus o con antecedentes de hipercolesterolemia familiar.
Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por la guía reconocida de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes tratados con 10 mg del fármaco se logró alcanzar el nivel objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).
Ezetimiba
La ezetimiba es un representante de una nueva clase de agentes reductores de lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y fitosteroles. La ezetimiba es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción diferente al de otras clases de fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados ácidos de fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción de colesterol y fitosteroles en el intestino.
La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y juntos estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del colesterol. Tras 2 semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba redujo la absorción de colesterol en un 54 % en comparación con placebo. Se realizaron estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba en cuanto a la inhibición de la absorción de colesterol. La ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o vitaminas liposolubles A y D.
Estudios epidemiológicos han demostrado que la enfermedad cardiovascular y la mortalidad aumentan proporcionalmente con los niveles de colesterol total y C-LDL, y son inversamente proporcionales al nivel de C-HDL.
La administración combinada de ezetimiba con estatinas ha demostrado eficacia en la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular y síndromes coronarios agudos.
Eficacia clínica y seguridad
Según estudios clínicos, el uso de ezetimiba, ya sea como monoterapia o en combinación con estatinas, reduce significativamente los niveles de colesterol total, C-LDL, apolipoproteína B (apo-B), triglicéridos y aumenta el nivel de C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.
Farmacocinética
Rosuvastatina
Absorción
La concentración máxima (Cmax) de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.
Distribución
La rosuvastatina se metaboliza extensamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis de colesterol y eliminación de C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
El metabolismo de la rosuvastatina es limitado (aproximadamente el 10 %). Estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato muy débil para el metabolismo mediado por el citocromo P450. CYP2C9 fue el isoformo principal implicado en el metabolismo, mientras que los isoformos 2C19, 3A4 y 2D6 participaron en menor grado. Los principales metabolitos identificados son la N-desmetil y la forma lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. Más del 90 % de la actividad farmacológica dirigida a la inhibición de la HMG-CoA reductasa circulante es proporcionada por la rosuvastatina.
Eliminación
Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (incluye fármaco absorbido y no absorbido), y el resto se excreta por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios por orina. El periodo de semivida en plasma es aproximadamente de 19 horas. El periodo de semivida no aumenta con dosis más altas. El aclaramiento medio geométrico desde el plasma es aproximadamente de 50 l/h (coeficiente de variación 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C. Este transportador desempeña un papel importante en la eliminación de rosuvastatina desde el hígado.
Linealidad/no linealidad
La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de varias dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.
Grupos especiales de pacientes
Edad y sexo
No hay un impacto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos.
Raza
Estudios farmacocinéticos muestran un aumento aproximadamente dos veces mayor en la mediana del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y Cmax de rosuvastatina en sujetos de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos), comparado con pacientes de raza caucásica; en sujetos indios se observa un aumento aproximadamente 1,3 veces mayor en la mediana de AUC y Cmax. Un análisis farmacocinético poblacional no detectó diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre sujetos caucásicos y afrodescendientes.
Pacientes con insuficiencia renal
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó la concentración de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración de rosuvastatina en plasma aumentó tres veces y la de N-desmetil nueve veces, comparado con voluntarios sanos. La concentración de rosuvastatina en plasma en estado estable en pacientes sometidos a hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.
Pacientes con insuficiencia hepática
En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observó aumento en la exposición a rosuvastatina en pacientes con insuficiencia hepática con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, se observó un aumento de al menos dos veces en la exposición sistémica en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9, comparado con pacientes con puntuaciones más bajas según Child-Pugh. No hay experiencia con pacientes con puntuaciones de 9 o más según Child-Pugh.
Polimorfismo genético
Las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP participan en la farmacocinética de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe riesgo de mayor exposición a rosuvastatina. Polimorfismos específicos SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con mayor exposición a rosuvastatina (AUC) comparado con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Esta genotipificación específica generalmente no se utiliza en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes con estos tipos de polimorfismo.
Pacientes pediátricos
Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (en forma de comprimidos), que incluyeron pacientes de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (total de 214 pacientes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota, mostraron que la exposición al fármaco en niños es comparable a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis durante un período de 2 años.
Ezetimiba
Absorción
Tras la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando el glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido).
El valor medio de Cmax del ezetimiba-glucurónido en plasma se alcanza entre 1 y 2 horas, y el de ezetimiba entre 4 y 12 horas.
No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que este compuesto no es soluble en soluciones acuosas para inyección.
La administración simultánea de alimentos (con bajo o alto contenido graso) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba, incluyendo la dosis de 10 mg. La ezetimiba puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.
Distribución
La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen a proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y 88–92 %, respectivamente.
Metabolismo
El metabolismo de la ezetimiba ocurre en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónido (reacción de fase II), seguido de excreción biliar. Se observó un mínimo metabolismo oxidativo (reacción de fase I) en todas las etapas de transformación. La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son las principales sustancias detectadas en plasma, representando aproximadamente el 10–20 % y el 80–90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante recirculación enterohepática. El periodo de semivida de la ezetimiba y del ezetimiba-glucurónido es aproximadamente de 22 horas.
Eliminación
Tras la administración oral de 20 mg de ezetimiba marcado con 14C a voluntarios, en el plasma se detectó aproximadamente el 93 % del total de ezetimiba del total de radioactividad plasmática. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva administrada se excretaron por heces y orina, respectivamente, durante 10 días. A las 48 horas no se detectó radioactividad en el plasma.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes pediátricos
La farmacocinética de la ezetimiba es similar en adultos y niños a partir de 6 años. No hay datos disponibles de estudios farmacocinéticos en niños menores de 6 años. La experiencia clínica con ezetimiba en niños y adultos incluyó pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, hipercolesterolemia familiar heterocigota y sitosterolemia.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada (≥65 años), la concentración plasmática total de ezetimiba es aproximadamente el doble que en pacientes más jóvenes (18–45 años). La reducción de C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente similares en pacientes mayores y jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia hepática
Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, los valores medios de AUC de ezetimiba total fueron 1,7 veces más altos en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala de Child-Pugh) que en voluntarios sanos. En un estudio de 14 días con ezetimiba (10 mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos según Child-Pugh), el valor de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces en el día 1 y el día 14 comparado con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que los efectos de la mayor concentración de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (más de 9 puntos según Child-Pugh) son desconocidos, no se recomienda el uso de ezetimiba en esta categoría de pacientes (ver sección «Instrucciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia renal
Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces comparado con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.
En este estudio, un paciente (que tenía un trasplante renal y recibía terapia múltiple, incluyendo ciclosporina) presentó niveles de ezetimiba total 12 veces más altos.
Sexo
La concentración plasmática total de ezetimiba es ligeramente más alta (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del nivel de C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente similares en hombres y mujeres que toman ezetimiba. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis según el sexo.
Características clínicas
Indicaciones
Prevención de complicaciones cardiovasculares
El medicamento ROXERA® Plus está indicado para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares como terapia sustitutiva en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y síndrome coronario agudo (SCA) en anamnesis, en los que se logra un control adecuado de la enfermedad mediante la administración concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos de un solo componente en las mismas dosis que en el medicamento combinado.
Hipercolesterolemia primaria / hipercolesterolemia familiar homocigota
El medicamento ROXERA® Plus está indicado como terapia adyuvante a la dieta u otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) para el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hipercolesterolemia familiar homocigota, en los que se logra un control adecuado de la enfermedad mediante la administración concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos de un solo componente en las mismas dosis que en el medicamento combinado.
Contraindicaciones
El medicamento ROXERA® Plus está contraindicado en:
- hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
- enfermedad hepática activa, incluido el aumento persistente de los niveles séricos de transaminasas de etiología desconocida y cualquier aumento de los niveles de transaminasas en suero que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
- alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min);
- miopatía;
- tratamiento concomitante con ciclosporina;
- administración concomitante de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- embarazo y período de lactancia; mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
El medicamento ROXERA® Plus, comprimidos recubiertos con película, de 40 mg/10 mg, está contraindicado en pacientes con miopatía o factores de riesgo ya presentes para el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis; tales factores incluyen: alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min); hipotiroidismo; antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias; antecedentes de miotoxicidad provocada por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o por fibratos; abuso de alcohol; estados que puedan provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma; pertenencia a la raza mongoloide; uso concomitante de fibratos.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La administración concomitante está contraindicada
Ciclosporina
La administración concomitante del medicamento ROXERA® Plus con ciclosporina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Durante el tratamiento concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 1). La administración concomitante no afecta la concentración de ciclosporina en plasma.
La administración concomitante no se recomienda
Inhibidores de proteasas
La administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición sistémica a rosuvastatina, aunque el mecanismo exacto de esta interacción es desconocido (ver tabla 1). En particular, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y un medicamento combinado que contiene dos inhibidores de proteasas (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento aproximado de 3 y 7 veces en los valores de AUC en estado estacionario y Cmax de rosuvastatina, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos combinados de inhibidores de proteasas solo es posible tras un ajuste cuidadoso de la dosis de rosuvastatina considerando el aumento esperado de exposición a rosuvastatina (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Posología y forma de administración», y tabla 1 en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Inhibidores de proteínas de transporte
La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas de transporte, incluido el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas de transporte puede provocar un aumento de su concentración en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», y tabla 1 en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Fibratos
La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provoca un aumento de 2 veces en la Cmax y el AUC de rosuvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).
De acuerdo con datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, sin embargo, puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran conjuntamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden provocar miopatía cuando se toman por separado. La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg de rosuvastatina.
En pacientes que toman ezetimiba y fenofibrato existe riesgo de litiasis biliar y enfermedad por cálculos biliares (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
En caso de sospecha de enfermedad por cálculos biliares en un paciente que toma ezetimiba y fenofibrato, se recomiendan exámenes de la vesícula biliar y debe suspenderse dicho tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).
La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta moderadamente la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5–1,7 veces, respectivamente). No se ha estudiado la terapia combinada de ezetimiba con otros fibratos.
Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que puede provocar enfermedad por cálculos biliares. En estudios preclínicos en animales, ezetimiba aumentó el nivel de colesterol en la bilis vesicular, aunque no en todas las especies. No puede descartarse el riesgo de formación de cálculos asociado con el uso de ezetimiba.
Ácido fusídico
No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético) aún es desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si es necesario el tratamiento sistémico con ácido fusídico, el uso de rosuvastatina debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).
Otras interacciones
Antiácidos
La administración concomitante de antiácidos reduce el grado de absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción en la absorción no se considera clínicamente significativa.
La administración concomitante de rosuvastatina y una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio provoca una reducción de aproximadamente el 50 % en la concentración de rosuvastatina en plasma. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada.
Anticoagulantes
La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con 12 hombres adultos sanos. Sin embargo, existen informes poscomercialización sobre aumento de la razón normalizada internacional (INR) en pacientes a los que se añadió ezetimiba a warfarina o fluindiona. Al añadir ezetimiba a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, debe realizarse un monitoreo adecuado del INR (ver sección «Precauciones de uso»).
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento del INR.
La suspensión del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.
Eritromicina
Se sabe que la administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina reduce el AUC de rosuvastatina en un 20 % y la Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.
Enzimas del citocromo P450
Estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no es ni inhibidor ni inductor de las isoformas del sistema del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un mal sustrato para estas isoformas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas mediadas por el metabolismo del citocromo P450. No se observó interacción clínicamente significativa entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de las isoformas CYP2A6 y CYP3A4).
En estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450 que metabolizan el fármaco. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y medicamentos metabolizados por los citocromos P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4, o por la N-acetiltransferasa.
Colestiramina
Cuando se administra conjuntamente con colestiramina, el valor medio del AUC del ezetimiba total (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) se reduce aproximadamente en un 55 %. Al añadir ezetimiba a colestiramina, la reducción gradual del colesterol-LDL puede ralentizarse (ver sección «Posología y forma de administración»).
Digoxina
Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.
Anticonceptivos orales / terapia de reemplazo hormonal (TRH)
La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles en plasma debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética del medicamento en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y fue bien tolerada.
Ticagrelor
Ticagrelor puede provocar insuficiencia renal y afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. En algunos casos, la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado disminución de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis. Se recomienda realizar control de la función renal y del nivel de CK cuando se administren conjuntamente ticagrelor y rosuvastatina.
Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina
Cuando sea necesario administrar rosuvastatina concomitantemente con otros medicamentos que aumenten su exposición, debe ajustarse la dosis de esta última. Si se espera un aumento del AUC de aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con 5 mg de rosuvastatina una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con 40 mg de rosuvastatina al día sin administración concomitante de medicamentos que interactúen con el fármaco. Por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis máxima de rosuvastatina será de 20 mg (aumento 1,9 veces), y al administrarse con la combinación atazanavir/ritonavir, será de 10 mg de rosuvastatina (aumento 3,1 veces).
Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento ROXERA® Plus por encima de 20 mg.
Tabla 1
Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos
| Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más |
||
| Esquema de dosificación del medicamento interactor |
Esquema de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días |
10 mg, dosis única |
↑ 7,4 veces |
| Ciclosporina de 75 mg a 200 mg dos veces al día, durante 6 meses |
10 mg una vez al día, 10 días |
↑ 7,1 veces |
| Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días |
5 mg, dosis única |
↑ 5,2 veces |
| Regorafenib 160 mg una vez al día durante 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 3,8 veces |
| Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días |
10 mg, dosis única |
↑ 3,1 veces |
| Roxadustat 200 mg cada dos días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,9 veces |
| Simeprevir 150 mg una vez al día, 7 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,8 veces |
| Velpatasvir 100 mg una vez al día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,7 veces |
| Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 2,6 veces |
| Teriflunomida |
No conocido |
↑ 2,5 veces |
| Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,3 veces |
| Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días |
5 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,2 veces |
| Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días |
20 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,1 veces |
| Capmatinib 400 mg dos veces al día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,1 veces |
| Clopidogrel 300 mg dosis de carga, seguida de 75 mg a las 24 horas |
20 mg, dosis única |
↑ 2 veces |
| Tafamidis 61 mg dos veces al día en el primer y segundo día, luego una vez al día del tercer al noveno día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,0 veces |
| Fostamatinib 100 mg dos veces al día |
20 mg, dosis única |
↑ 2,0 veces |
| Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces |
||
| Esquema de dosificación del medicamento interactor |
Esquema de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Febuxostat 120 mg una vez al día |
10 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Eltriptobag 75 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,6 veces |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días |
10 mg una vez al día, 7 días |
↑ 1,5 veces |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces |
| Dronedarona 400 mg dos veces al día |
No conocido |
↑ 1,4 veces |
| Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces ** |
| Disminución del AUC de rosuvastatina |
||
| Esquema de dosificación del medicamento interactor |
Esquema de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↓ 20 % |
| Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días |
20 mg, dosis única |
↓ 47 % |
*Los datos presentados como un cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y la administración por separado. Los datos presentados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.
El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔ y la disminución con ↓.
**Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 1 se presenta la relación más significativa.
Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la relación del AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.
En estudios clínicos de interacción medicamentosa, ezetimiba en terapia combinada no afectó la farmacocinética de la dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ni midazolam. La cimetidina administrada junto con ezetimiba no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba.
Niños
Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.
Características de uso
Efecto sobre los riñones
La proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de rosuvastatina de 40 mg. En pacientes que toman rosuvastatina a la dosis de 40 mg, durante el seguimiento se debe evaluar regularmente la función renal.
Efecto sobre la musculatura esquelética
Se han observado alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgias, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con el uso de ezetimiba. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando estatinas junto con ezetimiba. Sin embargo, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis con monoterapia de ezetimiba y muy raramente con el uso de ezetimiba junto con otros medicamentos asociados con riesgo de rabdomiólisis.
Si se sospecha miopatía, caracterizada por debilidad muscular y aumento de la creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el LSN, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina u otros medicamentos concomitantes. Los pacientes que comienzan el tratamiento con el medicamento Roxera® Plus deben informarse sobre el riesgo de miopatía y deben notificar inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular (ver sección «Reacciones adversas»).
En varios casos se ha notificado que las estatinas pueden causar miastenia grave de novo o empeorar una miastenia grave o miastenia ocular preexistente (ver sección «Reacciones adversas»). Si los síntomas empeoran, se debe interrumpir el uso del medicamento Roxera® Plus. Se han notificado recurrencias al reiniciar la misma o otra estatina.
Niveles de creatina quinasa
El nivel de creatina quinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico intenso o cuando existan otras causas alternativas de aumento de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si el nivel inicial de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor inicial de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento.
Antes de iniciar el tratamiento
El medicamento Roxera® Plus, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:
- alteración de la función renal;
- hipotiroidismo;
- antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
- antecedentes de miotoxicidad con otras HMG-CoA reductasas o fibratos;
- abuso de alcohol;
- edad > 70 años;
- situaciones que puedan aumentar los niveles del fármaco en plasma (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
- uso concomitante de fibratos.
En estos pacientes, el riesgo relacionado con el tratamiento debe evaluarse comparando los beneficios esperados; también se recomienda el monitoreo clínico. Si el nivel inicial de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.
Durante el tratamiento
Se debe pedir a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier dolor, debilidad o calambres musculares de etiología desconocida, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes se debe medir el nivel de CK. El tratamiento debe interrumpirse si el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si el nivel de CK ≤ 5 veces el LSN). Cuando los síntomas desaparezcan y el nivel de CK regrese a la normalidad, puede reiniciarse el tratamiento con Roxera® Plus o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario el monitoreo rutinario del nivel de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de CK en suero, incluso tras la interrupción de la estatina.
Durante los estudios clínicos no se obtuvieron pruebas de un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se observó un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaron otras inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento Roxera® Plus en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con el uso de Roxera® Plus en combinación con fibratos debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de rosuvastatina de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
El medicamento Roxera® Plus no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que sugieran miopatía o riesgo de insuficiencia renal por rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión arterial, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas y electrolíticas graves o convulsiones incontroladas).
Ácido fusídico
El medicamento Roxera® Plus no debe administrarse simultáneamente con ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. Para pacientes en los que se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación.
El paciente debe acudir inmediatamente al médico si experimenta síntomas como debilidad muscular, dolor o fatiga. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.
En casos excepcionales, cuando sea necesario el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la administración concomitante de Roxera® Plus y ácido fusídico solo es posible bajo estricta vigilancia médica.
Efecto sobre el hígado
Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.
El uso del medicamento Roxera® Plus 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes que abusan del alcohol.
Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso del medicamento Roxera® Plus debe interrumpirse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de 3 veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) en el periodo poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.
En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Roxera® Plus.
Se han notificado casos raros, fatales y no fatales, de insuficiencia hepática en pacientes que toman estatinas, incluyendo rosuvastatina.
Durante los estudios en pacientes que tomaron la combinación de estatina y ezetimiba, se observó un aumento progresivo de transaminasas (≥ 3 veces el LSN). Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento con Roxera® Plus y según las recomendaciones para estatinas (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Raza
En estudios de farmacocinética se observó un aumento de la exposición sistémica del fármaco en pacientes de raza mongoloide en comparación con europeos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Inhibidores de la proteasa
Se ha observado un aumento de la exposición sistémica de rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diferentes inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el posible aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con inhibidores de la proteasa hasta que la dosis de rosuvastatina sea ajustada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el uso de estatinas.
Diabetes mellitus
Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden causar hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus, a niveles que requieran tratamiento. Sin embargo, la reducción del riesgo de eventos vasculares con estatinas supera esta amenaza, por lo que no debe ser motivo para interrumpir el tratamiento. Los pacientes de alto riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/L, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las directrices vigentes.
En estudios, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.
Fibratos
No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia del uso concomitante de ezetimiba con fibratos. En pacientes que toman rosuvastatina/ezetimiba y fenofibrato y se sospecha colecistitis, se deben realizar estudios de la vesícula biliar y debe suspenderse este tratamiento (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Anticoagulantes
Al añadir el medicamento Roxera® Plus a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, debe realizarse un monitoreo adecuado de la INR.
Pacientes pediátricos
El efecto de la rosuvastatina sobre el crecimiento lineal (altura), peso corporal, IMC y desarrollo de características sexuales secundarias según la escala de Tanner en niños de 10 a 17 años se evaluó solo durante un año. Tras 52 semanas de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). La experiencia clínica con el uso del medicamento en niños es limitada, y el efecto a largo plazo del uso de rosuvastatina (> 1 año) sobre la maduración sexual es desconocido.
En un estudio clínico en niños que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia que en adultos elevación de CK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada (ver sección «Reacciones adversas»).
Reacciones adversas cutáneas graves
Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en riesgo la vida o causar resultados fatales. Al prescribir el medicamento a pacientes, se debe informar sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observar cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, debe interrumpirse inmediatamente el uso del medicamento Roxera® Plus y considerarse un tratamiento alternativo.
Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) durante el uso de Roxera® Plus, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y no debe volver a usarse nunca más.
El medicamento Roxera® Plus contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.
El medicamento Roxera® Plus contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia
El medicamento Roxera® Plus está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).
Embarazo
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.
Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el posible beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Algunos estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente.
No existen datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Estudios en animales con ezetimiba como monoterapia no mostraron evidencia de efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario-fetal, parto o desarrollo postnatal.
Lactancia
El medicamento Roxera® Plus está contraindicado durante la lactancia. Datos limitados de informes publicados indican la presencia de rosuvastatina en la leche materna humana. Rosuvastatina atraviesa la leche materna en ratas. Debido al mecanismo de acción de rosuvastatina, existe un riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante.
Estudios han mostrado que ezetimiba atraviesa la leche materna en ratas. No existen datos sobre la excreción de ezetimiba en la leche materna humana.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de ezetimiba sobre la fertilidad humana. Ezetimiba no afecta la función reproductiva en ratas macho y hembra. La rosuvastatina, a dosis altas, tiene efectos tóxicos en monos y perros.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria
No se han realizado estudios para determinar el efecto de rosuvastatina o ezetimiba sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puede presentarse mareo.
Vía de administración y dosis
Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora del colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento.
La dosis recomendada es de 1 comprimido al día, que se toma por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.
Antes de pasar al medicamento Roxera® Plus, el estado del paciente debe estar controlado mediante dosis estables de los componentes individuales administrados simultáneamente. La dosis de Roxera® Plus debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación en el momento del cambio.
Roxera® Plus no debe utilizarse para el tratamiento inicial. Al iniciar el tratamiento o cuando sea necesario cambiar la dosis de cualquiera de los principios activos de la combinación fija por cualquier motivo (por ejemplo, enfermedad recién diagnosticada, cambio en el estado del paciente o interacción con medicamentos), deben administrarse nuevamente los componentes individuales para determinar la dosis adecuada.
El medicamento Roxera® Plus debe tomarse al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de la administración de secuestrantes de ácidos biliares (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Información adicional sobre grupos especiales de población
Pacientes de edad avanzada
Se recomienda una dosis inicial de rosuvastatina de 5 mg en pacientes mayores de 70 años (véase la sección «Características de uso»). No se requiere ajuste adicional de la dosis.
Pacientes con alteración de la función renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración leve de la función renal. La dosis inicial recomendada en pacientes con alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg de rosuvastatina. El uso de Roxera® Plus 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes con alteración moderada de la función renal. El uso de Roxera® Plus en cualquier dosis está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 puntos en la escala Child-Pugh). No se recomienda el uso de Roxera® Plus en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 puntos en la escala Child-Pugh) o grave (más de 9 puntos en la escala Child-Pugh) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Características de uso»).
Roxera® Plus está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática aguda (véase la sección «Contraindicaciones»).
Raza
En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada al medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Características de uso»). La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático es de 5 mg. La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada en pacientes de raza mongoloide (véase la sección «Contraindicaciones»).
Polimorfismo genético
Se sabe que ciertos tipos de polimorfismo genético pueden aumentar la exposición a rosuvastatina. Se recomienda reducir la dosis diaria de rosuvastatina en pacientes que presenten estos tipos de polimorfismo.
Dosificación en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía
La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg (véase la sección «Características de uso»). El uso de Roxera® Plus 40 mg/10 mg está contraindicado en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía (véase la sección «Contraindicaciones»).
Tratamiento concomitante
La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Roxera® Plus. En situaciones donde no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con Roxera® Plus, se deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos de la terapia combinada y ajustar minuciosamente la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niños
Actualmente no se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de los comprimidos de rosuvastatina/ezetimiba en niños (menores de 18 años); por lo tanto, no se recomienda el uso de Roxera® Plus en este grupo de edad.
Sobredosis
En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte y tratamiento sintomático.
Rosuvastatina
Se requiere control de la función hepática y del nivel de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.
Ezetimiba
Existen algunos informes sobre sobredosis con ezetimiba; en la mayoría de los casos, no provocaron eventos adversos. Las reacciones adversas registradas no tuvieron un impacto significativo.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y transitorias.
En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina interrumpieron el estudio debido a reacciones adversas.
En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas asociadas con el uso de rosuvastatina, identificadas a partir de datos de estudios clínicos y estudios poscomercialización.
Las reacciones adversas relacionadas con ezetimiba se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ezetimiba (N = 2396) en comparación con aquellos que recibieron placebo (N = 1159), así como en pacientes que recibieron terapia combinada de ezetimiba con estatinas (N = 11308) en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con estatinas (N = 9361). Las reacciones adversas poscomercialización relacionadas con ezetimiba se obtuvieron a partir de informes sobre el uso de ezetimiba solo o en combinación con estatinas.
Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y el sistema orgánico: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 − < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 − < 1/100); raras (≥ 1/10000 − < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 2
Reacciones adversas basadas en datos de estudios clínicos y poscomercialización
| Sistema de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
|
| Rosuvastatina |
Ezetimiba |
||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Trombocitopenia |
Rara |
Desconocida |
| Trastornos del sistema inmunitario |
Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema |
Rara |
|
| Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria y reacciones anafilácticas |
|
Desconocida |
|
| Trastornos del sistema endocrino |
Diabetes mellitus1 |
Frecuente |
|
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Pérdida de apetito |
|
Infrecuente |
| Trastornos psiquiátricos |
Depresión |
Desconocida |
Desconocida |
| Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Frecuente |
Frecuente |
| Vertigo |
Frecuente |
Desconocida |
|
| Polineuropatía |
Muy rara |
|
|
| Pérdida de memoria |
Muy rara |
|
|
| Neuropatía periférica |
Desconocida |
|
|
| Trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas) |
Desconocida |
|
|
| Parastesia |
|
Infrecuente |
|
| Miastenia grave |
Desconocida |
|
|
| Trastornos oculares |
Miastenia ocular |
Desconocida |
|
| Trastornos vasculares |
Hiperemia, hipertensión arterial |
|
Infrecuente |
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y de la mediastino |
Tos |
Desconocida |
Infrecuente |
| Disnea |
Desconocida |
Desconocida |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Estreñimiento |
Frecuente |
Desconocida |
| Náuseas |
Frecuente |
Infrecuente |
|
| Dolor abdominal |
Frecuente |
Frecuente |
|
| Pancreatitis |
Rara |
Desconocida |
|
| Diarréa |
Desconocida |
Frecuente |
|
| Sequedad de boca |
|
Infrecuente |
|
| Gastritis |
|
Infrecuente |
|
| Flatulencia |
|
Frecuente |
|
| Dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico |
|
Infrecuente |
|
| Trastornos de la vía biliar |
Aumento de las transaminasas hepáticas |
Rara |
|
| Ictericia |
Muy rara |
|
|
| Hepatitis |
Muy rara |
Desconocida |
|
| Enfermedad por cálculos biliares |
|
Desconocida |
|
| Colecistitis |
|
Desconocida |
|
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos |
Prurito |
Infrecuente |
Infrecuente |
| Erupción cutánea |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Urticaria |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Síndrome de Stevens-Johnson |
Desconocida |
|
|
| Eritema multiforme |
|
Desconocida |
|
| Reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) |
Desconocida |
||
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Mialgia |
Frecuente |
Frecuente |
| Miopatía (incluyendo miositis) |
Rara |
Desconocida |
|
| Rabdomiólisis |
Rara |
Desconocida |
|
| Artralgia |
Muy rara |
Infrecuente |
|
| Miopatía necrotizante inmunitaria |
Desconocida |
|
|
| Alteraciones de los tendones, a veces complicadas con roturas |
Desconocida |
|
|
| Dolor de espalda |
|
Infrecuente |
|
| Debilidad muscular |
|
Infrecuente |
|
| Dolor en las extremidades |
|
Infrecuente |
|
| Espasmo muscular, dolor de cuello |
|
Infrecuente |
|
| Síndrome lúpico |
Rara |
- |
|
| Rotura muscular |
Rara |
- |
|
| Trastornos renales y urinarios |
Hematuria |
Muy rara |
|
| Trastornos de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias |
Ginecomastia |
Muy rara |
|
| Trastornos generales |
Astenia |
Frecuente |
Infrecuente |
| Edema |
Desconocida |
|
|
| Edema periférico |
|
Infrecuente |
|
| Cansancio |
|
Frecuente |
|
| Dolor en el pecho, dolor |
|
Infrecuente |
|
| Datos de estudios |
Aumento de ALT y/o AST |
|
Frecuente |
| Aumento de CPK en suero, aumento de la gamma-glutamil transpeptidasa, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas |
|
Infrecuente |
|
| 1 La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial). |
|||
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tras la administración de rosuvastatina depende generalmente de la dosis.
Descripción de reacciones adversas específicas
Efectos sobre el riñón
En pacientes que tomaron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante prueba de tira reactiva). Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se registraron en menos del 1 % de los pacientes que recibieron el medicamento en dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con una dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de incremento de proteína en orina, de ausencia o trazas a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente al continuar el tratamiento. La revisión de los datos de estudios clínicos y la experiencia poscomercialización no ha revelado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.
Se ha observado hematuria en pacientes que tomaron rosuvastatina, y los datos de estudios clínicos indican una baja frecuencia de este efecto.
Efectos sobre el músculo esquelético
Se han observado alteraciones en el músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y raramente rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda, durante el tratamiento con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (> 5 veces el límite superior normal), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Instrucciones de uso»).
Efectos sobre el hígado
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.
Reacciones adversas observadas con algunos estatinas:
- disfunción sexual;
- casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante terapia prolongada (ver sección «Instrucciones de uso»).
Rabdomiólisis, alteraciones graves de la función renal y hepática (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) se han observado con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg del medicamento.
Indicadores de pruebas de laboratorio
En estudios clínicos controlados de monoterapia con ezetimiba, el aumento clínicamente significativo de las transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 veces el límite superior normal) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, los aumentos fueron en su mayoría asintomáticos y no asociados con colestasis. La frecuencia de aparición fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba junto con estatina y del 0,4 % en pacientes que solo tomaron estatina. Los valores volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento o durante su continuación (ver sección «Instrucciones de uso»). Durante estudios clínicos en pacientes que recibieron monoterapia con ezetimiba, el aumento de CK > 10 veces el límite superior normal se registró en 4 de 1674 (0,2 %) y en 1 de 786 (0,1 %) pacientes del grupo placebo. El mismo aumento de CK se observó en 1 de 917 (0,1 %) pacientes que tomaron ezetimiba junto con estatina y en 4 de 929 (0,4 %) pacientes que solo tomaron estatina. No se observó un aumento en miopatía o rabdomiólisis asociado con el tratamiento con ezetimiba en comparación con los grupos control (placebo o monoterapia con estatina) (ver sección «Instrucciones de uso»).
Niños
En niños que tomaron rosuvastatina, el aumento de CK > 10 veces el límite superior normal y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa se observaron con mayor frecuencia en comparación con los adultos (ver sección «Reacciones adversas»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adultos es similar.
En estudios clínicos con participación de niños (de 6 a 10 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota y no familiar (n = 138), el aumento de ALT y/o AST (≥ 3 veces el límite superior normal) se observó en el 1,1 % de los pacientes en el grupo de ezetimiba en comparación con el 0 % en el grupo placebo. No se registraron aumentos de CK (≥ 10 veces el límite superior normal) ni casos de miopatía.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento
Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad y la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase
10 comprimidos por blíster, 3 o 9 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.