Roxera®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Roxera® (Roxera®)

Composición:

Principio activo: Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg o 40 mg de rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina).

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Recubrimiento de película: copolímero de metacrilato, macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171), monohidrato de lactosa.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

5 mg: comprimidos redondos blancos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con bordes biselados y marcado «5» en un lado;

10 mg: comprimidos redondos blancos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con bordes biselados y marcado «10» en un lado;

15 mg: comprimidos redondos blancos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con bordes biselados y marcado «15» en un lado;

20 mg: comprimidos redondos blancos, recubiertos con película, con borde biselado;

30 mg: comprimidos blancos biconvexos, recubiertos con película, en forma de cápsula, con ranura en ambos lados;

40 mg: comprimidos blancos biconvexos, recubiertos con película, en forma de cápsula.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10A A07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutárico en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, actuando como sitio principal de acción para reducir los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de las LDL, e inhibe la síntesis hepática de las VLDL, reduciendo así la cantidad total de partículas de LDL y VLDL.

Efecto farmacodinámico

Roxera® reduce los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol HDL. Asimismo, disminuye los niveles de apoB, colesterol no-HDL, colesterol VLDL, triglicéridos VLDL, y aumenta el nivel de apoA-I (tabla 1). Roxera® también reduce la relación colesterol LDL/colesterol HDL, colesterol total/colesterol HDL, colesterol no-HDL/colesterol HDL, y apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

El efecto terapéutico se alcanza dentro de la primera semana tras el inicio del tratamiento, y el 90% del efecto máximo se logra en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

Roxera® es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como aquellos con diabetes mellitus o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, Roxera® redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (colesterol-LPDLP inicial medio de aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por la guía reconocida de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80% de los pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo de colesterol-LPDLP según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró Roxera® en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del fármaco sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el colesterol-LPDLP disminuyó un 53%. En el 33% de los pacientes se alcanzaron los niveles objetivo de colesterol-LPDLP según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con Roxera® en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de colesterol-LPDLP disminuyó en promedio un 22%.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo del fármaco Roxera® en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de colesterol-LPHDL cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham <10% en 10 años), con un valor medio de colesterol-LPDLP de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la íntima-media de la arteria carótida [IMTAC]) fueron aleatorizados en dos grupos y recibieron una vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. En comparación con placebo, la rosuvastatina redujo significativamente la progresión del IMTAC máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12%/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12%/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del IMTAC y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población objetivo para el uso de Roxera® a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Posología y forma de administración»).

En el estudio de intervención con rosuvastatina para evaluar la profilaxis primaria con estatinas (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados aleatoriamente a placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LPDLP disminuyeron un 45% (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal >20% según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥5% según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo, expresada como tasa de eventos, fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6% de los participantes del grupo que recibió rosuvastatina y el 6,2% del grupo placebo interrumpieron el tratamiento con el fármaco investigado debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3% en el grupo de rosuvastatina, 0,2% en placebo), dolor abdominal (0,03% en el grupo de rosuvastatina, 0,02% en placebo) y erupción cutánea (0,02% en el grupo de rosuvastatina, 0,03% en placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina, con una frecuencia mayor o igual a la del grupo placebo, fueron infecciones del tracto urinario (8,7% en el grupo de rosuvastatina, 8,6% en placebo), nasofaringitis (7,6% en el grupo de rosuvastatina, 7,2% en placebo), dolor de espalda (7,6% en el grupo de rosuvastatina, 6,9% en placebo) y mialgia (7,6% en el grupo de rosuvastatina, 6,6% en placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 participantes de sexo masculino y 79 de sexo femenino), seguido de un período abierto de 40 semanas de titulación de dosis de rosuvastatina, pacientes de 10 a 17 años (etapas II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30% de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17%, 18%, 40% y 25% se encontraban en las etapas II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de colesterol-LPDLP disminuyó un 38,3%, 44,6% y 50,0% en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente a un 0,7% en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), 70 de 173 pacientes (40,5%) lograron alcanzar el nivel objetivo de colesterol-LPDLP <2,8 mmol/l.

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC o maduración sexual (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas infrecuentes.

La rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida de dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes de sexo masculino y 110 de sexo femenino, etapa de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LPDLP, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43% (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LPDLP, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43% (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45% (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35% (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias lipídicas y lipoproteicas: colesterol-LPHDL, colesterol total, colesterol-no-LPHDL, relación colesterol-LPDLP/colesterol-LPHDL, relación colesterol total/colesterol-LPHDL, relación triglicéridos/colesterol-LPHDL, relación colesterol-no-LPHDL/colesterol-LPHDL, apoB y relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC o maduración sexual (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó la rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada que consistió en un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg con un período previo o posterior de 6 semanas con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,005) del nivel de colesterol-LPDLP (22,3%; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1%, p=0,003), colesterol-no-LPHDL (22,9%, p=0,003) y apoB (17,1%, p=0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, relación colesterol-LPDLP/colesterol-LPHDL, relación colesterol total/colesterol-LPHDL, relación colesterol-no-LPHDL/colesterol-LPHDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de colesterol-LPDLP tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de colesterol-LPDLP (8,0%), colesterol total (6,7%) y colesterol-no-LPHDL (7,4%) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del nivel de colesterol-LPDLP se mantuvo entre -12,1% y -21,3%.

En un estudio abierto de intensificación de la titulación de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de colesterol-LPDLP (21,0%), colesterol total (19,2%) y colesterol-no-LPHDL (21,0%) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios de rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Absorción

Las concentraciones máximas de rosuvastatina en plasma se alcanzan aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20%.

Distribution

La rosuvastatina se metaboliza extensamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol-LPDLP. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90% de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado (aproximadamente el 10%). Los estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina sufre únicamente un metabolismo mínimo mediado por el sistema CYP450, y este metabolismo no es clínicamente relevante. CYP2C9 fue la principal isoenzima implicada en el metabolismo, con CYP2C19, 3A4 y 2D6 participando en menor medida. Los principales metabolitos identificados son el metabolito N-desmetil y la forma lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50% menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. La rosuvastatina posee más del 90% de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en circulación sistémica.

Eliminación

Aproximadamente el 90% de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (incluyendo la sustancia activa absorbida y no absorbida), y el resto se excreta en la orina. Aproximadamente el 5% se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación no aumenta con dosis más altas. El aclaramiento geométrico medio del plasma es de aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variación del 21,7%). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina implica al transportador de membrana OATP-C. Este transportador es importante para la eliminación de la rosuvastatina desde el hígado.

Linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con el aumento de la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración múltiple diaria.

Grupos de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos demuestran un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC y la Cmax de rosuvastatina en pacientes asiáticos (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en pacientes indios se observa un aumento de aproximadamente 1,3 veces en los valores medios de AUC y Cmax. El análisis farmacocinético de grupos de pacientes no reveló diferencias clínicamente significativas entre caucásicos y afrodescendientes.

Insuficiencia renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó las concentraciones de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la concentración en plasma aumentó 3 veces y la del metabolito N-desmetil aumentó 9 veces en comparación con voluntarios sanos. Las concentraciones de rosuvastatina en plasma en estado estable en pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis fueron aproximadamente un 50% más altas que en voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no hubo evidencia de aumento de la exposición a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, se observó un aumento de la exposición sistémica de al menos 2 veces en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la clasificación de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se recomienda la genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria menor del fármaco Roxera® a pacientes con este polimorfismo.

Pacientes pediátricos

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de seguimiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular, como complemento a la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Las dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg están contraindicadas:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquier excipiente;
• en pacientes con enfermedad hepática en fase activa, incluida de etiología desconocida, con elevación persistente de las transaminasas en suero y aumento de cualquier transaminasa en suero superior a 3 veces el límite superior normal;
• en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que toman concomitantemente ciclosporina;
• en pacientes que toman concomitantemente sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• en pacientes con factores de riesgo ya existentes para complicaciones miotóxicas;
• durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• en niños menores de 6 años.

Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquier excipiente;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluido aumento persistente de transaminasas en suero de etiología desconocida y cualquier aumento de transaminasas en suero superior a 3 veces el límite superior normal;
• en pacientes que toman concomitantemente ciclosporina;
• durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• en niños;
• en pacientes con miopatía o con factores de riesgo ya existentes para miopatía/rabdomiólisis; tales factores incluyen: disfunción renal moderada (depuración de creatinina < 60 ml/min); hipotiroidismo; antecedentes personales o familiares de trastornos musculares congénitos; antecedentes de toxicidad muscular inducida por otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o por un fármaco fibrato; alcoholismo; situaciones en las que puede aumentar la concentración plasmática (por ejemplo, insuficiencia hepática grave); origen asiático; uso concomitante de fármacos fibratos; edad superior a 70 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas de transporte, incluyendo OATP1B1, responsable del transporte hepático, y el transportador de eflujo BCRP. La administración simultánea de Roxera® con medicamentos que inhiben estas proteínas de transporte puede aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía.

Cuando sea necesario administrar Roxera® junto con otros medicamentos que aumenten la exposición al rosuvastatina, se debe ajustar la dosis de Roxera®. Se debe iniciar con una dosis de 5 mg una vez al día si se espera un aumento de la exposición (AUC) de aproximadamente 2 veces o más. La dosis diaria máxima de Roxera® debe ajustarse de modo que la exposición esperada al rosuvastatina no exceda la concentración observada con una dosis diaria de 40 mg de Roxera® en ausencia de interacciones medicamentosas. Por ejemplo, una dosis de 5 mg de Roxera® al administrarse concomitantemente con ciclosporina (aumento de la exposición en 7,1 veces), una dosis de 10 mg de Roxera® al administrarse concomitantemente con la combinación ritonavir/atazanavir (aumento en 3,1 veces), y una dosis de 20 mg de Roxera® al administrarse concomitantemente con gemfibrozilo (aumento en 1,9 veces).

Antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio y magnesio reduce la concentración plasmática de rosuvastatina en aproximadamente un 50 %. Este efecto se redujo cuando el antiácido se administró 2 horas después del rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Fenofibrato y derivados del ácido fíbrico

Aunque no se ha observado interacción farmacocinética entre rosuvastatina y fenofibrato, puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, el fenofibrato y otros ácidos fíbricos, incluyendo el ácido nicotínico, pueden aumentar el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de Roxera® y ciclosporina, los valores de AUC del rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase la tabla 2). Roxera® está contraindicado en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó sobre las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento con Roxera® o el aumento progresivo de su dosis en pacientes que toman concomitantemente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede provocar un aumento del Ratio Normalizado Internacional (INR). Tras la interrupción o reducción de la dosis de Roxera®, el INR puede disminuir. En tales casos, se recomienda un control adecuado del INR. En pacientes que toman antagonistas de la vitamina K, se recomienda controlar el INR tanto al inicio del tratamiento con Roxera® como tras la interrupción o cualquier cambio posterior en la dosificación.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición al rosuvastatina (véase la tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos provocó un aumento del AUC y del Cmax del rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de Roxera® con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas es posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de Roxera®, según el aumento esperado de la exposición al rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de Roxera® y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y del Cmax del rosuvastatina en 2 veces (véase la sección «Precauciones de uso»).

Según datos de estudios especiales de interacción, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, el fenofibrato, otros fármacos fibratos y la niacina (ácido nicotínico) en dosis hipolipemiantes (> o = 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden provocar miopatía incluso cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg de Roxera® está contraindicada con la administración concomitante de fármacos fibratos.

El tratamiento con Roxera® en tales casos también debe iniciarse con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de Roxera® en dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC del rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre Roxera® y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Eritromicina

La administración concomitante de Roxera® y eritromicina redujo el AUC(0-t) del rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que el rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, el rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre el rosuvastatina y el fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o el ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición al rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos expresados como cambio multiplicativo representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos expresados como % de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔, y la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la AUC de rosuvastatina con administración concomitante: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de Rosuva® con anticonceptivos orales provocó un aumento del 26 % y del 34 % en la AUC de etinilestradiol y norgestrel, respectivamente. Este incremento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética del medicamento en pacientes que toman simultáneamente Rosuva® y THS, por lo que no puede descartarse la posibilidad de una interacción. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con la digoxina.

En estudios clínicos con Rosuva®, se administró concomitantemente con antihipertensivos, agentes antidiabéticos y terapia hormonal sustitutiva. Estos estudios no mostraron evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo resultados fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.
Si el tratamiento sistémico con ácido fusídico es necesario, debe suspenderse el uso de rosuvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico.

Lopinavir/ritonavir

En un estudio farmacológico, la administración concomitante de Rosuva® con un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento aproximado de dos veces y cinco veces en los valores de AUC(0-24) en estado de equilibrio y Cmáx para rosuvastatina, respectivamente. No se han estudiado las interacciones entre Rosuva® y otros inhibidores de proteasas.

Ticagrelor

Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado disminución de la función renal, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron ROXERA® en dosis altas, especialmente 40 mg, se observaron casos de proteinuria (detectada mediante «prueba con tira reactiva»), principalmente de origen tubular y en la mayoría de los casos transitoria o de corta duración. La proteinuria no indicó enfermedad renal aguda o progresiva. Los eventos adversos renales durante el período poscomercialización se notificaron con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento en dosis de 30 o 40 mg, la función renal debe evaluarse regularmente.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han observado alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgias, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, en pacientes que tomaron cualquier dosis de ROXERA®, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse la posibilidad de una interacción farmacodinámica, por lo que esta combinación debe usarse con precaución.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los casos de rabdomiólisis asociados con ROXERA® durante el período poscomercialización han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg. Existen informes de casos raros de miopatía necrotizante inmuno-mediada, clínicamente caracterizada por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatincinasa sérica, durante o después de la interrupción del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. En tales casos, pueden ser necesarios estudios neuromusculares y serológicos adicionales, así como tratamiento con fármacos inmunosupresores.

Se ha informado que, en algunos casos, las estatinas pueden causar o empeorar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). Si hay empeoramiento de los síntomas, el uso del medicamento ROXERA® debe interrumpirse. Se han notificado recurrencias con la primera o posterior administración del mismo o de otra estatina.

Determinación del nivel de creatinfosfocinasa

Los niveles de creatinfosfocinasa no deben medirse tras un esfuerzo físico intenso o cuando existan otras causas posibles de elevación de la creatinfosfocinasa que puedan interferir en la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de creatinfosfocinasa están significativamente elevados (>5x límite superior normal), se debe realizar un análisis confirmatorio adicional dentro de los 5-7 días. Si el resultado del análisis repetido confirma un nivel inicial >5x el límite superior normal, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes del tratamiento

ROXERA®, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad provocada por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad >70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles del fármaco en plasma;
• uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo frente al beneficio potencial del tratamiento; también se recomienda un monitoreo clínico. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CPK están significativamente elevados (>5x LSN).

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, debilidad muscular o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe determinar el nivel de CPK. El tratamiento debe interrumpirse si los niveles de CPK están significativamente elevados (>5x LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad en la vida diaria (incluso si los niveles de CPK ≤ 5x LSN). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK regresan a la normalidad, puede considerarse un nuevo intento de tratamiento con ROXERA® o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estricta vigilancia. No es necesario un control rutinario del nivel de CPK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente.

En estudios clínicos, en un número reducido de pacientes que tomaron ROXERA® junto con otros medicamentos, no se observó un efecto potenciado sobre la musculatura esquelética. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fibrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se usa junto con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por lo que no se recomienda combinar ROXERA® con gemfibrozilo. El beneficio adicional de cambios adicionales en los niveles de lípidos con el uso concomitante de ROXERA® y fibratos o niacina debe sopesarse frente a los riesgos potenciales de esta combinación. El uso concomitante de ROXERA® en dosis de 30 o 40 mg con fibratos está contraindicado.

ROXERA® no debe combinarse con el uso sistémico de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso sistémico de ácido fusídico se considere necesario, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo resultados fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación. El paciente debe acudir inmediatamente al médico si experimenta síntomas como debilidad muscular, dolor o fatiga.
El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.
En casos excepcionales, cuando sea necesario el uso prolongado sistémico de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simultáneamente ROXERA® y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

ROXERA® debe usarse con precaución en pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía, como insuficiencia renal, edad avanzada, hipotiroidismo, o en situaciones en las que pueda aumentar la concentración del fármaco en plasma.

ROXERA® no debe usarse en pacientes con estados agudos graves que predispongan al desarrollo de miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (tales como sepsis, hipotensión, cirugía extensa, traumatismo, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ROXERA® debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de terapia. Si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal, debe suspenderse el uso de ROXERA®. Durante el período poscomercialización, se han notificado con mayor frecuencia alteraciones hepáticas graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar ROXERA®.

En el período poscomercialización, rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática (fatales o no fatales) en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo rosuvastatina. Si durante el tratamiento con ROXERA® se desarrolla una lesión hepática grave con sintomatología clínica y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, debe suspenderse inmediatamente el medicamento. Si no se identifican otras causas, no debe reiniciarse el tratamiento con ROXERA®.

Raza

En estudios de farmacocinética, se observó un aumento en la exposición sistémica en pacientes de raza mongoloide en comparación con europeos.

Estos pacientes requieren ajuste de la dosis de ROXERA® (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»). La dosis inicial de ROXERA® en pacientes de raza mongoloide debe ser de 5 mg. Se ha observado una concentración plasmática elevada de rosuvastatina en pacientes asiáticos (ver sección «Farmacocinética»). Debe considerarse la mayor exposición sistémica al tratar a pacientes de raza mongoloide en los que la hipercolesterolemia no se controla adecuadamente con dosis hasta de 20 mg.

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado una mayor exposición sistémica a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diversos inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con ROXERA® en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el riesgo potencial de aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de ROXERA® en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de la proteasa si no se ajusta la dosis de ROXERA® (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intolerancia a la lactosa

No debe administrarse este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas, especialmente con terapia prolongada. Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que el paciente ha desarrollado una enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento antidiabético. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para interrumpir la terapia con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas de 5,6-6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico según las guías nacionales.

En estudios clínicos, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, con el uso de rosuvastatina se ha observado un aumento de HbA1c y de los niveles de glucosa en suero. En algunos casos, estos valores pueden superar el umbral diagnóstico de diabetes mellitus, especialmente en pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes.

En estudios clínicos se ha demostrado que ROXERA® como monoterapia no causa disminución de la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva suprarrenal. Debe tenerse precaución al usar concomitantemente ROXERA® con otros medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y realizar un seguimiento cuidadoso. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente ROXERA® y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave como SSJ o DRESS durante el uso de ROXERA®, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento.

Niños

La evaluación del crecimiento lineal (altura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles de CPK >10 veces el límite normal y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se ha estudiado la seguridad de ROXERA® durante el embarazo o la lactancia.

ROXERA® está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con ROXERA®.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibir la HMG-CoA reductasa supera cualquier beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

Existen datos limitados de informes publicados que indican la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana. Rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. Debido al mecanismo de acción de rosuvastatina, existe un riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes. Rosuvastatina está contraindicada durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de rosuvastatina sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Basándose en las propiedades farmacodinámicas de rosuvastatina, la probabilidad de tal efecto es baja. Sin embargo, durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que debe seguirse durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, siguiendo las recomendaciones acordadas vigentes.

Roksera® puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.

La tableta no debe masticarse ni triturarse. Debe tragarse entera, con agua.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg, vía oral, una vez al día, tanto para pacientes que no han usado previamente estatinas como para aquellos que han recibido previamente otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe considerar el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular futuro y el riesgo potencial de reacciones adversas (véase más adelante). Si es necesario, la dosis puede aumentarse tras 4 semanas a la siguiente dosis. Dado que las reacciones adversas son más frecuentes con la dosis de 40 mg que con dosis más bajas, la titulación hasta 30 mg o 40 mg debe realizarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en personas con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se ha logrado el objetivo deseado con la dosis de 20 mg, y que deben estar bajo supervisión regular. Al iniciar el tratamiento con dosis de 30 mg o 40 mg, se recomienda la supervisión de un especialista.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio sobre la reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares, la dosis diaria del medicamento fue de 20 mg. A los pacientes con hipercolesterolemia se les debe realizar la determinación estándar de lípidos y seguir las recomendaciones de dosificación para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg. No se requiere otro ajuste de dosis según la edad.

Ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal de moderada a grave (clearance de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 30 mg y 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal de moderada a grave. El uso de Roksera® está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave.

Ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática

No se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con 7 puntos en la escala Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento en la exposición sistémica en pacientes con 8 o 9 puntos en la escala Child-Pugh. En estos pacientes se debe evaluar la función renal. No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con 9 puntos en la escala Child-Pugh. Roksera® está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática en estadio activo. En pacientes con disfunción hepática grave se ha observado un aumento en la exposición a rosuvastatina, por lo que el uso de Roksera® en dosis superiores a 10 mg debe hacerse con precaución.

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada del medicamento. La dosis inicial recomendada para pacientes de origen asiático es de 5 mg. El uso de la dosis de 40 mg está contraindicado en estos pacientes. La dosis diaria máxima es de 20 mg.

Ajuste de dosis en pacientes con predisposición a desarrollar miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con predisposición a desarrollar miopatía es de 5 mg.

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes. La dosis diaria máxima es de 20 mg.

Polimorfismo genético

Los genotipos SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC y ABCG2 (BCRP) c.421AA, en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT y ABCG2 c.421CC, se asocian con un aumento en la exposición (AUC) a rosuvastatina. Para pacientes con genotipos c.521CC o c.421AA, la dosis diaria máxima recomendada de Roksera® es de 20 mg.

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando Roksera® se toma simultáneamente con ciertos medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Siempre que sea posible, debe considerarse un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Roksera®. En situaciones en las que no pueda evitarse la administración conjunta de estos medicamentos con Roksera®, deben evaluarse cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y ajustarse cuidadosamente la dosis de Roksera®.

Pediátrico

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad (estadio de Tanner ˂II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg, vía oral, una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg, vía oral, una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento pediátrico (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes debe prescribírseles una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento pediátrico (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes debe prescribírseles una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Roksera® en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento es sintomático. Si es necesario, deben aplicarse medidas de soporte. Se deben verificar los niveles de CPK y realizar pruebas de función hepática. Es poco probable que el hemodiálisis sea útil.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con la administración de Rosery® suelen ser leves y transitorias.

Del sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad, incluido edema angioneurótico.

Del sistema endocrino

Diabetes mellitus1,2.

Del sistema nervioso

Cefalea, mareo.

Del sistema digestivo

Estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, pancreatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo

Prurito, erupción cutánea y urticaria, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético, del tejido conjuntivo y de los huesos

Mialgia, miopatía (incluido miositis) y rabdomiólisis.

Estado general

Astenia.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

1La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m2, niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).

2De acuerdo con los resultados del estudio JUPITER (frecuencia total de notificaciones con rosuvastatina – 2,8 %; placebo – 2,3 %), principalmente en pacientes que ya tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron Rosery®, se observaron casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante «prueba con tira reactiva»). Cambios en el contenido de proteína en la orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se registraron posteriormente en <1 % de los pacientes que tomaron el medicamento en dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en la orina, de ausencia o trazas a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. La revisión de los datos de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización no ha identificado hasta ahora una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Se observó hematuria en pacientes que tomaron Rosery® y los datos de estudios clínicos indican que su frecuencia es baja.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Cambios en la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (incluido miositis) y raramente rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de Rosery®, especialmente con dosis >20 mg. Se han notificado casos raros de rabdomiólisis, a veces asociados con insuficiencia renal, con rosuvastatina y también con otras estatinas.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dosis-dependiente de los niveles de creatinfosfocinasa (CK); en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (>5 x límite superior normal (LSN)), el tratamiento debe interrumpirse.

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dosis-dependiente de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Efecto sobre los parámetros de laboratorio

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dosis-proporcional de los niveles de transaminasas hepáticas y de creatincinasa. Con rosuvastatina también se observó un aumento de los niveles de HbA1c. En un pequeño número de pacientes que tomaron Rosery® y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa se observaron alteraciones patológicas en el análisis de orina (tira reactiva indicó proteinuria). La proteína detectada fue generalmente de origen tubular. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye en intensidad o desaparece espontáneamente con la continuación del tratamiento y no indica enfermedad renal aguda o progresiva.

Otros efectos

En estudios clínicos controlados a largo plazo, Rosery® no demostró efectos perjudiciales sobre el cristalino ocular.

En pacientes tratados con Rosery® no se observaron alteraciones en la función de la corteza suprarrenal.

Experiencia poscomercialización

Además de lo anterior, durante la experiencia poscomercialización con Rosery® se han notificado los siguientes eventos:

Del sistema nervioso: polineuropatía, pérdida de memoria, neuropatía periférica, miastenia gravis;

De los órganos de la visión: miastenia ocular;

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: tos, disnea;

Del sistema digestivo: diarrea;

Del sistema hepatobiliar: ictericia, hepatitis, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas;

De la piel y del tejido subcutáneo: síndrome de Stevens-Johnson;

Del sistema músculo-esquelético: miopatía necrosante inmuno-mediada, artralgia. Alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas; rotura muscular; síndrome lúpico.

De los riñones: hematuria;

Estado general y alteraciones relacionadas con la vía de administración: edema;

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: ginecomastia;

De la sangre: trombocitopenia.

Con el uso de algunas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

depresión;

alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas;

trastornos de la función sexual;

casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada;

enfermedad de los tendones, a veces complicada con su rotura.

La frecuencia de casos de rabdomiólisis y alteraciones graves en los riñones y el hígado (principalmente aumento de transaminasas) fue mayor con la dosis de 40 mg.

Durante el uso poscomercialización de rosuvastatina se ha identificado como reacción adversa la insuficiencia hepática, tanto fatal como no fatal. Dado que esta reacción se notificó espontáneamente desde una población de tamaño desconocido, no es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Raramente, durante el período poscomercialización, se han notificado alteraciones de las funciones cognitivas (por ejemplo, deterioro de la memoria, olvidos, amnesia, confusión mental), asociadas con el uso de estatinas. Se han notificado tales problemas cognitivos con todas las estatinas. Los fenómenos notificados suelen ser leves, reversibles tras la suspensión de la estatina, y presentan un tiempo variable hasta la aparición de síntomas (desde 1 día hasta años) y hasta la desaparición de los mismos (mediana: 3 semanas).

Niños

En un estudio clínico de 52 semanas con niños y adolescentes, el aumento de los niveles de creatincinasa >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa se observaron con mayor frecuencia en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura.

Conservar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Para comprimidos de 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg:

10 comprimidos por blíster, 1, 2, 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón;

14 comprimidos por blíster, 1, 2 o 4 blísteres por caja de cartón.

Para comprimidos de 30 mg o 40 mg:

10 comprimidos por blíster, 1, 2, 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón;

7 comprimidos por blíster, 2, 4 u 8 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.