Roxampex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Roxampex (Roxampex)

Composición:

Principios activos: rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica), amlodipino (en forma de amlodipino de besilato) y perindopriilo (en forma de perindoprilato de terc-butilamina);

Cada comprimido contiene:

20 mg de rosuvastatina en forma de rosuvastatina cálcica, 10 mg de amlodipino en forma de amlodipino de besilato y 8 mg de perindopriilo en forma de perindoprilato de terc-butilamina; o

20 mg de rosuvastatina en forma de rosuvastatina cálcica, 5 mg de amlodipino en forma de amlodipino de besilato y 8 mg de perindopriilo en forma de perindoprilato de terc-butilamina; o

20 mg de rosuvastatina en forma de rosuvastatina cálcica, 5 mg de amlodipino en forma de amlodipino de besilato y 4 mg de perindopriilo en forma de perindoprilato de terc-butilamina; o

10 mg de rosuvastatina en forma de rosuvastatina cálcica, 10 mg de amlodipino en forma de amlodipino de besilato y 8 mg de perindopriilo en forma de perindoprilato de terc-butilamina; o

10 mg de rosuvastatina en forma de rosuvastatina cálcica, 5 mg de amlodipino en forma de amlodipino de besilato y 8 mg de perindopriilo en forma de perindoprilato de terc-butilamina; o

10 mg de rosuvastatina en forma de rosuvastatina cálcica, 5 mg de amlodipino en forma de amlodipino de besilato y 4 mg de perindopriilo en forma de perindoprilato de terc-butilamina;

Excipientes: celulosa microcristalina (tipo 112 y tipo 200, baja humedad), crospovidona (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmogénico: alcohol polivinílico, macrogol 3350, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido de hierro rojo (E 172)1, 2, óxido de hierro negro (E 172) 1, 2, 3, óxido de hierro amarillo (E 172) 1.

1 No contenido en comprimidos de 20 mg/10 mg/8 mg.

2 No contenido en comprimidos de 20 mg/5 mg/8 mg y 10 mg/10 mg/8 mg.

3 No contenido en comprimidos de 20 mg/5 mg/4 mg.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

20 mg/10 mg/8 mg

Comprimidos redondos blancos, ligeramente biconvexos con bordes biselados, recubiertos con película, con la inscripción grabada PAR6 en un lado del comprimido.

20 mg/5 mg/8 mg

Comprimidos redondos ligeramente amarillos, ligeramente biconvexos con bordes biselados, recubiertos con película, con la inscripción grabada PAR5 en un lado del comprimido.

20 mg/5 mg/4 mg

Comprimidos redondos ligeramente anaranjado-rosados, ligeramente biconvexos con bordes biselados, recubiertos con película, con la inscripción grabada PAR4 en un lado del comprimido.

10 mg/10 mg/8 mg

Comprimidos redondos amarillento-marrones, ligeramente biconvexos con bordes biselados, recubiertos con película, con la inscripción grabada PAR3 en un lado del comprimido.

10 mg/5 mg/8 mg

Comprimidos redondos pálidamente rosado-marrones, ligeramente biconvexos con bordes biselados, recubiertos con película, con la inscripción grabada PAR2 en un lado del comprimido.

10 mg/5 mg/4 mg

Comprimidos redondos grisáceo-rosados, ligeramente biconvexos con bordes biselados, recubiertos con película, con la inscripción grabada PAR1 en un lado del comprimido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes combinados reguladores de lípidos. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones. Rosuvastatina, amlodipino y perindopriilo. Código ATC C10B X14.

Propiedades farmacológicas.

Roxampex es una combinación de la sal de tert-butilamina del perindopril — un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), amlodipino — un bloqueador de canales de calcio, y rosuvastatina — un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa. Las propiedades farmacológicas están determinadas por las propiedades de cada uno de los componentes administrados por separado.

Mecanismo de acción

Relacionado con rosuvastatina

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El sitio principal de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la reducción de la concentración de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos para lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, incrementando la captación y el catabolismo de LDL, e induce la inhibición de la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de VLDL y LDL.

Relacionado con perindopril

El perindopril es un inhibidor de la ECA que convierte la angiotensina I en angiotensina II — una sustancia vasoconstrictora — y también provoca la degradación del agente vasodilatador bradiquinina, formando un heptapéptido inactivo.

La inhibición de la ECA por el perindopril conduce a:

• disminución de la secreción de aldosterona;
• aumento de la actividad de la renina en plasma, ya que la aldosterona ya no produce una retroalimentación negativa;
• disminución de la resistencia periférica total con un efecto predominante sobre el lecho vascular en los músculos y los riñones, sin retención concomitante de sal y agua ni taquicardia refleja durante el tratamiento crónico.

El perindopril ejerce un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con concentración baja o normal de renina.

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos.

El perindopril alivia el trabajo del corazón:

• mediante el efecto vasodilatador sobre las venas, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas: disminución de la precarga;
• al reducir la resistencia vascular periférica total: disminución de la postcarga.

Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca mostraron:

• disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho;
• disminución de la resistencia vascular periférica total;
• aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco;
• aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos.

Además, se mejoran significativamente los resultados de las pruebas con ejercicio físico.

Relacionado con amlodipino

El amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio que pertenece al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de canales de calcio lentos o bloqueador de iones de calcio), que bloquea la entrada de iones de calcio a través de las membranas hacia las células musculares lisas del miocardio y los vasos sanguíneos.

El mecanismo del efecto antihipertensivo del amlodipino se debe a su acción directa sobre los músculos lisos vasculares.

Farmacodinámica.

Perindopril

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en la hipertensión arterial de cualquier grado: leve, moderada y grave. La disminución de la presión arterial sistólica y diastólica se observa en el paciente tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla a las 4-6 horas después de la administración de una dosis única y persiste durante más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) a las 24 horas después de la administración.

En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial ocurre dentro de un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no tiene un efecto rebote sobre la hipertensión.

El perindopril posee propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Cuando se añade un diurético tiazídico si es necesario, se desarrolla un sinergismo adicional.

La combinación de un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia, que puede ocurrir con el uso del diurético como monoterapia.

Datos de estudios clínicos sobre la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II fue investigada en dos estudios controlados aleatorizados a gran escala [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone y Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET fue un estudio con pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo II con signos de daño de órgano diana. VA NEPHRON-D fue un estudio con pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

Los estudios no demostraron un efecto beneficioso significativo sobre los pacientes con enfermedades renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad por estas enfermedades, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (estudio de aliskiren en diabetes tipo II con puntos finales cardiovasculares y renales) fue un estudio sobre las ventajas del tratamiento al añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y/o enfermedad renal crónica, y enfermedad cardiovascular. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad cardiovascular, los casos de accidente cerebrovascular, así como los informes de eventos adversos y complicaciones graves (hiperkalemia, hipotensión arterial o alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Amlodipino

El mecanismo del efecto antihipertensivo del fármaco se debe al efecto relajante sobre los músculos lisos vasculares. El mecanismo exacto de acción del amlodipino en la angina de pecho no está completamente establecido, pero se sabe que el amlodipino reduce la isquemia miocárdica por dos vías:

• dilata las arteriolas periféricas y reduce la resistencia periférica total (postcarga), contra la cual el corazón debe trabajar. Dado que la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga sobre el corazón favorece la disminución del consumo de energía y la necesidad de oxígeno;
• probablemente dilata las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias tanto en zonas miocárdicas normales como isquémicas. Esto aumenta el suministro de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o angina variante). En pacientes con hipertensión arterial, la dosis de una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial (tanto en posición de pie como acostado) durante todo el intervalo de 24 horas. Debido al inicio lento de acción, la hipotensión arterial aguda no es característica con el amlodipino.

En pacientes con angina de pecho, la administración de amlodipino una vez al día aumenta la duración total de la prueba de esfuerzo, prolonga el tiempo hasta el inicio del episodio de angina y el tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm, y también reduce la frecuencia de episodios de angina y el consumo de tabletas de nitroglicerina (trinitrato de glicerilo).

El amlodipino no se asocia con efectos adversos sobre el metabolismo ni cambios en los parámetros de lípidos plasmáticos, por lo que puede administrarse a pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.

Uso en pacientes con enfermedad coronaria (EC)

La eficacia del amlodipino en la prevención de manifestaciones clínicas en pacientes con EC fue evaluada en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, con 1997 pacientes, «Comparación de amlodipino con enalapril para reducir la frecuencia de eventos trombóticos» (CAMELOT). 663 de estos pacientes recibieron amlodipino en dosis de 5-10 mg, 673 pacientes recibieron enalapril en dosis de 10-20 mg y 655 pacientes recibieron placebo además de la terapia estándar con estatinas, betabloqueadores, diuréticos y ácido acetilsalicílico durante 2 años. Los resultados de eficacia muestran que el tratamiento con amlodipino se asoció con menos hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con EC.

Pacientes con insuficiencia cardíaca

Estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II-IV según la NYHA mostraron que el amlodipino no provocó un empeoramiento clínico, determinado por la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la sintomatología clínica.

En un estudio controlado con placebo (PRAISE) con pacientes con insuficiencia cardíaca (clases III-IV según la NYHA) que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA, se demostró que el amlodipino no aumenta el riesgo de muerte ni el riesgo combinado de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio prospectivo, a largo plazo y controlado con placebo (PRAISE-2) con pacientes con insuficiencia cardíaca (clases III y IV según la NYHA) sin síntomas clínicos ni datos objetivos que indicaran enfermedad coronaria, tratados con inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos en dosis fijas, el amlodipino no afectó la mortalidad general ni la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en particular. En esta misma población, el amlodipino se asoció con un aumento en la frecuencia de edema pulmonar.

Estudio clínico para la prevención del infarto de miocardio (ALLHAT)

Se realizó un estudio clínico aleatorizado doble ciego sobre morbilidad y mortalidad, «Ensayo clínico para la prevención del infarto de miocardio con control de la presión arterial y reducción de lípidos» (ALLHAT), para comparar métodos de tratamiento más recientes: amlodipino 2,5-10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril 10-40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea en comparación con el tratamiento con el diurético tiazídico clortalidona 12,5-25 mg/día en hipertensión leve y moderada.

En total, 33357 pacientes con enfermedad hipertensiva de 55 años o más fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (> 6 meses antes de la inclusión en el estudio) o enfermedad cardiovascular aterosclerótica confirmada (en total 51,5 %), diabetes mellitus tipo II (36,1 %), colesterol - lipoproteínas de alta densidad (HDL) < 35 mg/dl, o < 0,906 mmol/l (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9 %), tabaquismo (21,9 %).

El punto final primario consistió en enfermedad coronaria fatal o infarto de miocardio no fatal. El punto final primario no difirió significativamente entre las terapias basadas en amlodipino y clortalidona: riesgo relativo (RR) 0,98, IC 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. Entre los puntos finales secundarios, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (parte de un indicador cardiovascular compuesto) fue significativamente más alta en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % (1,25-1,52), < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencia significativa entre amlodipino y clortalidona en el tratamiento de cualquier enfermedad que causó la muerte: RR 0,96, IC 95 % (0,89-1,02), p = 0,20.

Rosuvastatina

La rosuvastatina reduce las concentraciones elevadas de colesterol (C) LDL, colesterol total (CT) y triglicéridos y aumenta las concentraciones de C HDL. También reduce significativamente la concentración de apolipoproteína B, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C LDL), C VLDL, triglicéridos de VLDL y aumenta la concentración de apolipoproteína A-I. La rosuvastatina también reduce la relación C LDL/C HDL, CT/C HDL y C LDL/C HDL, así como la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.

El efecto terapéutico se alcanza dentro de la primera semana después del inicio del tratamiento, y el 90 % del efecto máximo se alcanza en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento.

La rosuvastatina es eficaz en adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, y en grupos específicos de pacientes, como con diabetes o hipercolesterolemia familiar.

Los datos combinados de la fase III mostraron la eficacia de la rosuvastatina en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C LDL superior a 4,8 mmol/l) según los objetivos reconocidos por la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998): más del 80 % de los pacientes que recibieron una dosis de 10 mg alcanzaron los niveles objetivo de C LDL (< 3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la rosuvastatina se administró en dosis de 20 mg a 80 mg con titulación intensiva. Todas las dosis tuvieron un efecto positivo sobre los parámetros lipídicos y el tratamiento. Tras la titulación de la dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C LDL se redujo en un 53 %. El 33 % de los pacientes alcanzaron los objetivos EAS para niveles de C LDL (< 3 mmol/l).

En un estudio abierto con 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota se evaluó el efecto de la rosuvastatina en dosis de 20-40 mg con titulación intensiva. En el grupo total, la reducción media del C LDL alcanzó el 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, la rosuvastatina tuvo un efecto aditivo en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se usó en combinación con fenofibrato y un aumento en los niveles de C HDL cuando se usó en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % a 10 años) y nivel medio de C LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica [detectada por el grosor de la capa íntima-media (CIM)] recibieron 40 mg de rosuvastatina una vez al día durante 2 años. La rosuvastatina redujo significativamente la progresión del grosor máximo de la CIM en 12 segmentos de las arterias carótidas en comparación con placebo: -0,0145 mm/año [IC 95 % -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. El cambio desde el nivel basal fue de -0,0014 mm/año [-0,12 %/año (no significativo)] para rosuvastatina en comparación con una progresión de +0,0131 mm/año [1,12 %/año (p < 0,0001)] para placebo. No se estableció una correlación directa entre el grosor de la CIM y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los participantes del estudio METEOR tenían bajo riesgo de ECV y no representaban la población objetivo para el uso de rosuvastatina a dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (ver sección «Vía de administración y dosis»).

En el estudio JUPITER se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la aparición de complicaciones cardiovasculares ateroscleróticas graves en 17802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 8901) o rosuvastatina a dosis de 20 mg al día (n = 8901) durante un promedio de 2 años.

La concentración de C LDL disminuyó en un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis posterior de un subgrupo de pacientes con alto riesgo según la escala de Framingham > 20 % (1558 participantes), con el tratamiento con rosuvastatina en comparación con placebo se observó una reducción significativa del punto final combinado que incluía muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio (p = 0,028). La reducción absoluta de la frecuencia de complicaciones fue de 8,8 por 1000 pacientes-año. En este grupo de alto riesgo (p = 0,193) la tasa de mortalidad total no cambió. En un análisis posterior de un subgrupo de pacientes (n = 9302) con alto riesgo según la escala SCORE ≥ 5 % (con extrapolación para incluir personas mayores de 65 años) se observó una reducción significativa del punto final combinado que incluía muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003) con el tratamiento con rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del nivel de complicaciones fue de 5,1 por 1000 pacientes-año. La mortalidad total no cambió en este grupo de alto riesgo (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el número de personas que interrumpieron el fármaco investigado debido a una reacción adversa fue del 6,6 % en el grupo de rosuvastatina y del 6,2 % en el grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes que se observaron con mayor frecuencia o con la misma frecuencia que con placebo fueron: infección del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Farmacocinética.

Rosuvastatina

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Reparto

La rosuvastatina se transforma extensivamente en el hígado, que es el centro principal de síntesis del colesterol y del aclaramiento de LDL-C. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Biotransformación

La rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina sufre un metabolismo mínimo basado en CYP450, que no tiene relevancia clínica. CYP2C9 fue el isoenzima principal involucrado en el metabolismo, con CYP2C19, 3A4 y 2D6 participando en menor grado. Los metabolitos principales identificados son los metabolitos N-desmetil y lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. La rosuvastatina tiene más del 90 % de actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa que circula en la circulación sistémica.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (compuesta por la sustancia activa absorbida y no absorbida), y el resto se elimina en la orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios en la orina. El período de semieliminación en plasma es de aproximadamente 20 horas. El período de semieliminación no aumenta con dosis más altas. El aclaramiento plasmático geométrico medio es de aproximadamente 50 litros por hora (coeficiente de variación 21,7 %). Como en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina implica el transportador de membrana OATP-C. Este transportador es importante para la eliminación de rosuvastatina del hígado.

Linealidad/no linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con el aumento de la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración múltiple diaria.

Edad y sexo

La farmacocinética de la rosuvastatina en adultos no se ve significativamente afectada por la edad ni el sexo del paciente. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es similar o menor que en adultos voluntarios (ver sección «Niños» más abajo).

Raza

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC y Cmax de rosuvastatina en pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en indios se observa un aumento de aproximadamente 1,3 veces en los valores medios de AUC y Cmax. El análisis farmacocinético de un grupo de pacientes no mostró diferencias clínicamente significativas entre caucásicos y afrodescendientes.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó la concentración de rosuvastatina ni del metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración en plasma aumentó 3 veces, y la concentración del metabolito N-desmetil en comparación con voluntarios sanos aumentó 9 veces. Las concentraciones de rosuvastatina en plasma en estado estable en pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática, no se observó evidencia de aumento de la exposición a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, se observó un aumento de al menos 2 veces en la exposición sistémica en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la clasificación de Child-Pugh.

Polimorfismos genéticos

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, incluye las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de aumento del efecto de la rosuvastatina. Polimorfismos específicos SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA están asociados con un alto efecto de rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Estos genotipos específicos no están establecidos en la práctica clínica, pero para pacientes con estos tipos de polimorfismos se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Perindopril

Absorción

Después de la administración oral, la absorción del perindopril es rápida, y la concentración máxima se alcanza dentro de la primera hora. El período de semieliminación del perindopril en plasma es de 1 hora.

Reparto

El volumen de distribución del perindopril libre es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión de proteínas del perindopril a las proteínas plasmáticas es del 20 %, especialmente a la ECA, pero depende de la concentración.

Metabolismo

El perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total de perindopril absorbido se transforma en el metabolito activo perindoprilato. Además, se forman cinco metabolitos inactivos más. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza dentro de las 3-4 horas.

Dado que la presencia de alimentos en el estómago reduce la transformación del perindopril en perindoprilato y, por lo tanto, disminuye la biodisponibilidad, el perindopril debe administrarse por vía oral por la mañana antes de las comidas.

Eliminación

El perindoprilato se elimina por orina, y el período de semieliminación de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas, lo que permite alcanzar un estado estable en 4 días.

Linealidad/no linealidad

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Pacientes de edad avanzada

En personas de edad avanzada y pacientes con insuficiencia cardíaca o renal, la eliminación del perindoprilato se reduce.

Alteración de la función renal

En caso de alteración de la función renal, se recomienda ajustar la dosis según el grado de alteración (aclaramiento de creatinina).

El perindoprilato se elimina de la circulación mediante diálisis, con un aclaramiento de 70 ml/min.

Alteración de la función hepática

En cirrosis hepática, la cinética del perindopril cambia, con una reducción a la mitad del aclaramiento hepático de la molécula inicial, pero la cantidad de perindoprilato formado no cambia, por lo que no se requiere ajuste de dosis (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Instrucciones especiales de uso»).

Amlodipino

Absorción

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 64-80 %.

La biodisponibilidad del amlodipino no depende de la ingesta de alimentos.

Reparto

El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro demostraron que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino que circula en la circulación sistémica se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

El amlodipino se metaboliza activamente en el hígado a metabolitos inactivos, con el 10 % del compuesto original y el 60 % de los metabolitos eliminados por orina.

Eliminación

El período de semieliminación en plasma en la fase terminal es de 35-50 horas, lo que corresponde a la administración diaria.

Alteración de la función hepática

Hay muy pocos datos clínicos sobre la administración de amlodipino a pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, se observa una reducción del aclaramiento del amlodipino, lo que conduce a un alargamiento del período de semieliminación y un aumento del AUC de aproximadamente 40-60 %.

Pacientes de edad avanzada

El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas de amlodipino en plasma es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. El aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir en personas de edad avanzada, lo que aumenta el valor del AUC y el período de semieliminación. El aumento del AUC y el alargamiento del período de semieliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva fueron los esperados para pacientes de este grupo de edad.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La administración concomitante de perindopril con rosuvastatina provocó una disminución insignificante de las concentraciones máximas de perindopril y su metabolito activo perindoprilato de aproximadamente el 10 %, lo que no afecta la eficacia ni la seguridad del uso combinado de perindopril y rosuvastatina.

La administración concomitante de rosuvastatina con amlodipino provocó un aumento insignificante de las concentraciones máximas de rosuvastatina del 16 %, lo que no afectó la eficacia ni la seguridad del uso combinado de rosuvastatina y amlodipino.

Características clínicas.

Indicaciones.

Roxampec está indicado en pacientes adultos cuyo estado esté adecuadamente controlado mediante la administración concomitante de formulaciones monocomponentes de rosuvastatina, amlodipino y perindopril, o de rosuvastatina como formulación monocomponente y perindopril más amlodipino como formulación de dos componentes, en dosis equivalentes a las de esta combinación fija, para el tratamiento de la hipertensión acompañada de uno de los siguientes estados:

• hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb) – como complemento de la dieta cuando la respuesta a la dieta y a otros métodos no farmacológicos (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) es insuficiente;
• hipercolesterolemia familiar homocigota – como complemento de la dieta y de otros métodos de reducción de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos de tratamiento no son adecuados.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo, a otros inhibidores de la ECA, a derivados de dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Insuficiencia hepática grave. Enfermedad hepática en fase activa, incluyendo etiología desconocida, elevación persistente de los niveles de transaminasas en suero y aumento de cualquiera de las transaminasas en suero por encima de 3 veces el límite superior normal.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Miopatía.
• Administración concomitante con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con ciclosporina.
• Embarazo y período de lactancia. El medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
• Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) asociado a un tratamiento previo con inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Administración concomitante con medicamentos que contengan el principio activo aliskireno en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinamia» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Tratamientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).
• Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con este medicamento no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• Hipotensión arterial grave.
• Shock (incluyendo shock cardiogénico).
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica severa).
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Relacionadas con rosuvastatina

Efecto de los medicamentos concomitantes sobre rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

Rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo OATP1B1, responsable del transporte hepático, y del transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía.

Ciclosporina

Cuando se administra rosuvastatina junto con ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina aumentan aproximadamente 7 veces en comparación con voluntarios sanos (ver tabla 1). Rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no afectó la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 1). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una cuidadosa adaptación de la dosis de rosuvastatina, considerando el aumento esperado de su exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y tabla 1).

Gemfibrosilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrosilo duplicó el AUC y el Cmax de rosuvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

De acuerdo con los resultados de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrosilo, fenofibrato, otros fármacos fibratos y niacina (ácido nicotínico) en dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden causar miopatía incluso cuando se usan por separado. Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas cuando se administra concomitantemente con fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg de rosuvastatina.

Ezetimiba

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en un 1,2 veces (tabla 1). Sin embargo, no puede descartarse el desarrollo de reacciones adversas por interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos

La administración simultánea de rosuvastatina con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio y magnesio reduce la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto se redujo cuando el antiácido se administró 2 horas después de rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC(0-t) de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que rosuvastatina no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Además, rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por tanto, no se espera interacción con medicamentos debida al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Ticagrelor

Ticagrelor puede afectar la eliminación renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis.

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver tabla 1)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que aumenten su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera un aumento del efecto (AUC) de aproximadamente 2 veces, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que su concentración esperada no supere la alcanzada con 40 mg diarios de rosuvastatina en ausencia de interacción con otros medicamentos. Por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina al administrarse concomitantemente con gemfibrosilo (aumento de la exposición en 1,9 veces) o una dosis de 10 mg de rosuvastatina junto con la combinación atazanavir/ritonavir (aumento de la exposición en 3,1 veces). Si la administración del medicamento produce un aumento del AUC inferior a 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 1

Efecto de los medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg a 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Roxadustat 200 mg cada dos días	10 mg, dosis única	↑ 2,9 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día + dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Desconocido	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg dosis de carga, seguido de 75 mg cada 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Tafamidis 61 mg dos veces al día los días primero y segundo, una vez al día del tercero al noveno día	10 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	1,9 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menos de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eltrambopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Desconocido	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el % de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg, 7 días; fenofibrato 67 mg 3 veces al día, 7 días; fluconazol 200 mg 1 vez al día, 11 días; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg 2 veces al día, 8 días; ketoconazol 200 mg 2 veces al día, 7 días; rifampicina 450 mg 1 vez al día, 7 días; silimarina 140 mg 3 veces al día, 5 días.

Efecto de la rosuvastatina sobre medicamentos administrados concomitantemente

Antagonistas de la vitamina K

Al iniciar o ajustar la dosis de rosuvastatina en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede aumentar la relación internacional normalizada (INR). Tras la suspensión de rosuvastatina o la reducción de su dosis, el INR puede disminuir. En tales casos, es recomendable controlar adecuadamente el INR.

Anticonceptivos orales / terapia de reemplazo hormonal (TRH)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del 26 % y 34 % en la AUC de etinilestradiol y norgestrel, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse la posibilidad de interacción. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y fue bien tolerada.

Digoxina

Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, especialmente rabdomiólisis, aumenta cuando se administra ácido fusídico sistémicamente junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) no ha sido estudiado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si es necesario el tratamiento sistémico con ácido fusídico, se debe suspender la administración de rosuvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Relacionado con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia

Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, AINEs, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima, co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol). La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia.

Uso concomitante contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren: en pacientes con diabetes o con función renal alterada, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Métodos de tratamiento extracorporales que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilo) y para aféresis de LDL con dextrano sulfato: aumenta el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de utilizar una membrana de diálisis de otro tipo o de emplear otra clase de antihipertensivos.

Sacubitrilo/valsartán

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que el uso simultáneo de inhibidores de la ECA y sacubitrilo/valsartán aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Uso concomitante no recomendado (ver sección «Precauciones de uso»)

Aliskiren: en cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes o con función renal alterada, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina

Se han publicado datos que indican que en pacientes con aterosclerosis, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño de órganos diana, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se asocia con un aumento en la frecuencia de hipotensión arterial, pérdida de conciencia, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con medicamentos que afectan al SRAA. La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con bloqueadores de los receptores de angiotensina II) puede emplearse en casos específicos con un control cuidadoso de la función renal, el nivel de potasio y la presión arterial.

Estramustina

Aumenta el riesgo de reacciones adversas, tales como angioedema.

Co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol)

En pacientes que toman co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol) concomitantemente, aumenta el riesgo de hiperkalemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, por separado o en combinación), suplementos de potasio o sustitutos salinos que contienen potasio

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que reciben perindopril puede observarse hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente si se desarrolla junto con alteraciones de la función renal (efectos aditivos de hiperkalemia).

Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos salinos que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del potasio en suero. Se debe tener precaución al prescribir la administración concomitante de perindopril con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero, tales como trimetoprima y co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio tipo amilorida. La combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente no se recomienda (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si se indica la administración concomitante, debe hacerse con precaución y con un control riguroso del nivel de potasio y creatinina en suero. Para información sobre el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver más abajo.

Litio

Cuando se administra litio junto con inhibidores de la ECA, se ha observado un aumento reversible de la concentración de litio en suero y signos de toxicidad. No se recomienda el uso de perindopril con litio, pero si la terapia combinada es necesaria, se debe realizar un control riguroso del nivel de litio en suero (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso concomitante que requiere especial precaución

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos antidiabéticos orales)

Estudios epidemiológicos han mostrado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos antidiabéticos orales) puede aumentar el efecto de reducción de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Baclofeno

Potenciación del efecto antihipertensivo. Es necesario realizar un monitoreo de la presión arterial y de la función renal; si es necesario, se debe ajustar la dosis.

Diuréticos no ahorradores de potasio

En pacientes que toman diuréticos, y especialmente en aquellos con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, puede ocurrir una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de desarrollar un efecto hipotensor se reduce mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante o el consumo de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentarse gradualmente.

En la hipertensión arterial, cuando previamente se ha prescrito un diurético que pudo causar deficiencia de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo.

En la insuficiencia cardíaca congestiva con diuréticos, el inicio del inhibidor de la ECA debe hacerse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético.

En cualquier caso, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona)

Cuando se administra eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día junto con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han recibido inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente si no se siguen las recomendaciones para prescribir esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe confirmar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda realizar un monitoreo riguroso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (incluyendo altas dosis de ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día)

La administración de AINEs (especialmente ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 e inhibidores no selectivos de AINEs) puede provocar una disminución del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Además, los AINEs y los inhibidores de la ECA aumentan adicionalmente el nivel de potasio en suero, lo que puede provocar deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben recibir una adecuada hidratación y se debe considerar el monitoreo de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante, así como controles periódicos posteriores.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

Racecadotril

Se sabe que los inhibidores de la ECA (por ejemplo, perindopril) pueden provocar angioedema. Este riesgo aumenta con la administración concomitante de racecadotril (un medicamento utilizado para tratar la diarrea aguda).

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

En pacientes que toman inhibidores de mTOR concomitantemente, aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso concomitante que requiere precaución

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores

La administración concomitante de medicamentos antihipertensivos puede potenciar el efecto hipotensor de perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)

En pacientes que reciben una combinación de gliptina e inhibidor de la ECA, aumenta el riesgo de angioedema, ya que la gliptina disminuye la actividad de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV).

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

La administración concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos o agentes antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpatomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos de oro

Se han notificado reacciones nitroides raras (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes que reciben simultáneamente tratamiento con medicamentos de oro (tiomalato de sodio auro) e inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril.

Ciclosporina

La hiperkalemia puede ocurrir cuando se administra inhibidores de la ECA junto con ciclosporina. Se recomienda controlar el nivel de potasio en suero.

Heparina

Cuando se administra inhibidores de la ECA junto con heparina, puede ocurrir hiperkalemia. Se recomienda controlar el nivel de potasio en suero.

Relacionado con el amlodipino

Efecto de otros medicamentos sobre el amlodipino

Inhibidores de CYP3A4

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores de CYP3A4 de potencia fuerte o moderada (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo en la exposición al amlodipino, lo que aumenta el riesgo de hipotensión arterial. La importancia clínica de estos cambios puede ser más pronunciada en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario el monitoreo clínico del paciente y el ajuste de la dosis.

Inductores de CYP3A4

Las concentraciones plasmáticas de amlodipino pueden variar cuando se administra concomitantemente con inductores conocidos de CYP3A4. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis durante y después de la administración concomitante, especialmente al usar inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum)).

Dantroleno (infusiones)

En estudios en animales se observaron fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular tras la administración conjunta de verapamilo con dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar el uso de bloqueadores de canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes susceptibles de desarrollar hipertermia maligna y durante el tratamiento de la hipertermia maligna.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

El efecto antihipertensivo del amlodipino potencia el efecto hipotensor de otros medicamentos antihipertensivos.

Tacrolimus

Existe riesgo de aumento del nivel de tacrolimus en sangre al administrarse concomitantemente con amlodipino, aunque el mecanismo farmacocinético de esta interacción no está completamente establecido. Para evitar la toxicidad por tacrolimus, durante la administración concomitante con amlodipino es necesario un monitoreo regular del nivel de tacrolimus en sangre y, si es necesario, ajustar la dosis.

Inhibidores de mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos)

Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. El amlodipino puede aumentar el efecto de los inhibidores de mTOR cuando se administran concomitantemente.

Ciclosporina

No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos ni en otros grupos de pacientes, excepto en pacientes con trasplante renal, en los que se observó un aumento variable en la concentración residual de ciclosporina (en promedio entre 0-40 %). En pacientes con trasplante renal que toman amlodipino, se debe controlar la concentración de ciclosporina y, si es necesario, reducir su dosis.

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de amlodipino 10 mg y simvastatina 80 mg provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg por día.

Los estudios clínicos de interacción del medicamento mostraron que el amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.

Pacientes pediátricos

El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Enfermedad coronaria estable

Si se produce un episodio de angina inestable (grave o no) durante el primer mes de tratamiento con perindopril, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento.

Hipotensión arterial

Los inhibidores de la ECA pueden provocar una disminución de la presión arterial. La hipotensión sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada y ocurre más frecuentemente en pacientes con pérdida de volumen circulante, por ejemplo, debido a terapia diurética, restricción dietética de sal, diálisis, diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión renovascular grave (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática con o sin alteraciones de la función renal. La hipotensión sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, que se manifiesta con el uso de dosis altas de diuréticos de asa, hiponatremia o alteración funcional de la función renal. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con riesgo aumentado de hipotensión sintomática al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis posterior (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Se deben tomar precauciones similares al tratar a pacientes con enfermedad coronaria o enfermedad cerebrovascular, cuando una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produce una hipotensión arterial significativa, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una solución intravenosa de cloruro de sodio a una concentración de 9 mg/ml (0,9 %). La hipotensión arterial temporal no es una contraindicación para continuar el medicamento. Una vez que se restablezca el volumen circulante y la presión arterial se normalice, el tratamiento puede reiniciarse.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen presión arterial normal o baja, puede observarse una disminución adicional de la presión arterial sistémica con el uso de perindopril.

Esta reacción al medicamento es esperada y generalmente no es motivo para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el perindopril.

Pacientes con insuficiencia cardíaca

Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clases III y IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)), la incidencia de edema pulmonar fue mayor en el grupo de amlodipino que en el grupo placebo (ver sección «Farmacodinamia»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluido el amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares futuras y mortalidad.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica

Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril debe usarse con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, como estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica.

Alteración de la función renal

En caso de alteración de la función renal (depuración de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según la depuración de creatinina del paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), y posteriormente según la respuesta del paciente al tratamiento. El monitoreo regular de los niveles de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica habitual en estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA puede provocar un deterioro adicional de la función renal. En tales situaciones se han notificado casos de alteración aguda de la función renal, generalmente reversibles.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de un único riñón, tratados con inhibidores de la ECA, se ha observado un aumento de los niveles de urea y creatinina en suero, generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con alteración de la función renal. Además, en la hipertensión renovascular existe un riesgo aumentado de hipotensión grave e insuficiencia renal. A estos pacientes se debe iniciar el tratamiento bajo estricta supervisión médica con dosis bajas y titulación cuidadosa. Dado que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor predisponente, se debe suspender su uso y controlar la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con perindopril.

En algunos pacientes con hipertensión arterial sin enfermedad vascular renal presente, se ha observado un aumento de los niveles de urea y creatinina en suero, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando se usa perindopril junto con diuréticos. Esto es más probable en pacientes con alteración de la función renal preexistente. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el perindopril.

El amlodipino puede administrarse a estos pacientes en dosis habituales. No se han observado cambios en la concentración plasmática de amlodipino relacionados con el grado de insuficiencia renal. El amlodipino no se elimina durante la hemodiálisis.

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. La neutropenia es rara en pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo durante el tratamiento con inhibidores de la ECA.

El perindopril debe usarse con especial precaución en pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol, procainamida o en combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. Algunos de estos pacientes han desarrollado infecciones graves, que en algunos casos no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. Si se usa perindopril en tales pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben saber que deben informar sobre cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Sensibilidad aumentada / angioedema

Se han notificado casos raros de angioedema de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en cualquier momento durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido el perindopril (ver sección «Reacciones adversas»). Tales casos pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

En tales casos, el uso de perindopril debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar una observación y tratamiento cuidadosos hasta la desaparición completa de los síntomas. En caso de angioedema de cara y labios, el estado puede mejorar sin tratamiento, pero el uso de antihistamínicos aliviará los síntomas.

El angioedema de la laringe puede ser fatal. En caso de angioedema de lengua, glotis o laringe, existe riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, por lo que se requiere tratamiento inmediato, que puede incluir la administración de solución de adrenalina y/o medidas para desobstruir las vías respiratorias. Los pacientes deben permanecer bajo estricta supervisión médica hasta que los síntomas desaparezcan completamente.

El mayor riesgo de angioedema con el uso de un inhibidor de la ECA es en pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos raros de angioedema intestinal durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. En tales pacientes se observó dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no se observó angioedema previo de la cara y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de angioedema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal o ecografía, o durante intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de angioedema desaparecieron. La posibilidad de angioedema intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal que toman inhibidores de la ECA.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Tras suspender el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildaglipina aumenta el riesgo de angioedema (incluyendo edema de vías respiratorias o lengua, con o sin dificultad respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildaglipina en pacientes que ya reciben un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización

En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante procedimientos de desensibilización (por ejemplo, a veneno de himenópteros), se han observado casos aislados de reacciones anafilactoides. Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos que reciben desensibilización y deben evitarse en pacientes que reciben inmunoterapia con veneno. Sin embargo, estas reacciones pueden prevenirse suspendiendo temporalmente el uso del inhibidor de la ECA al menos 24 horas antes del tratamiento en pacientes que requieren inhibidores de la ECA y desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad

Rara vez, pacientes que toman inhibidores de la ECA durante aféresis de LDL con sulfato de dextrano desarrollan reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Tales reacciones se evitan suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA antes de cada plasmaféresis.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A tales pacientes se debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Trasplante renal

No existe experiencia en la administración de perindopril a pacientes tras un reciente trasplante de riñón.

Potasio en suero

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, el efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio o otros medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol). El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. La hiperpotasemia puede provocar arritmias graves, a veces letales. Si se considera apropiado el uso concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas, deben usarse con precaución y con monitoreo frecuente del nivel sérico de potasio y de la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo y período de lactancia

Roxampex está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, ya que contiene la sustancia activa rosuvastatina. Los inhibidores de la ECA no deben administrarse durante el embarazo. Si se planea un embarazo durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, deben sustituirse por antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tos

Se han notificado casos de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Generalmente, la tos es no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. La tos provocada por un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Alteración de la función hepática

El medicamento Roxampex, que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y durante los siguientes 3 meses. Si el nivel de transaminasas en suero supera más de tres veces el límite superior normal, debe suspenderse o reducirse la dosis de rosuvastatina. Durante el período poscomercialización, la frecuencia de notificación de alteraciones graves de la función renal (principalmente aumento de los niveles de transaminasas hepáticas) fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

Rara vez, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática espontánea y (a veces) resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollan ictericia o aumento de enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se debe suspender el inhibidor y realizar una evaluación médica adecuada (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de alteración de la función hepática, el periodo de semivida del amlodipino se prolonga y los valores de AUC aumentan. No se han establecido recomendaciones de dosificación para estos pacientes. Por ello, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja y administrarse con precaución tanto al inicio como al aumentar la dosis. Los pacientes con alteración hepática grave requieren un aumento lento de la dosis y estricta supervisión médica.

Pacientes con diabetes mellitus

En pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (con tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.

A los pacientes con diabetes mellitus que toman antidiabéticos orales o insulina, se debe controlar cuidadosamente los niveles de glucemia durante los primeros meses de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan el nivel de glucosa en sangre, y en algunos pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus puede alcanzarse un nivel de hiperglucemia que requiera tratamiento formal para la diabetes. Sin embargo, este riesgo se compensa con la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. En pacientes con riesgo de desarrollar diabetes mellitus (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión), se deben evaluar los parámetros químicos y bioquímicos según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia total de diabetes mellitus en pacientes con glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l fue del 2,8 % en el grupo de rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo.

Características étnicas

Los estudios farmacocinéticos han mostrado un efecto aumentado de la rosuvastatina en pacientes de ascendencia asiática en comparación con pacientes de ascendencia caucásica (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso y dosis»).

El riesgo de angioedema con el uso de inhibidores de la ECA es mayor en pacientes de piel oscura que en otros pacientes.

Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril probablemente es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de piel oscura en comparación con otros, posiblemente debido a niveles bajos de renina en sangre en estos pacientes.

Cirugía/anestesia

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente cuando el agente anestésico administrado tiene potencial hipotensor.

Por lo tanto, se recomienda suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como el perindopril, si es posible, un día antes de la intervención quirúrgica. Si ocurre hipotensión arterial debida a este mecanismo, puede corregirse aumentando el volumen sanguíneo.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han observado alteraciones de la musculatura esquelética, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes que reciben rosuvastatina en todas las dosis, especialmente en dosis superiores a 20 mg. Con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis. No puede descartarse una posible interacción farmacodinámica, por lo que dicha combinación debe usarse con precaución (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Como con otras estatinas, los casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina durante el período poscomercialización han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg.

Se han notificado varios casos en los que las estatinas provocan o empeoran una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento. Se han notificado recurrencias con el (re)uso del mismo u otro estatinas.

Determinación de la creatincinasa (CK)

Los niveles de CK no deben medirse tras esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de aumento de CK que puedan interferir con la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN [límite superior normal]), se debe realizar un análisis adicional de confirmación en 5–7 días. Si el análisis repetido confirma un nivel inicial de CK > 5 × LSN, no debe iniciarse el tratamiento.

Antes del tratamiento

La rosuvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución a pacientes con factores que predisponen a miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de toxicidad muscular con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que pueden provocar un aumento de los niveles del fármaco en plasma;
• uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, debe evaluarse la relación riesgo/beneficio esperado del tratamiento; también se recomienda monitoreo clínico. No debe iniciarse el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN).

Durante el tratamiento

Los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre dolor muscular inexplicable, debilidad muscular o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe determinar el nivel de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK vuelve a la normalidad, puede intentarse nuevamente la rosuvastatina o un inhibidor alternativo de la HMG-CoA, pero en dosis mínimas y bajo estricta supervisión. No es necesario el control rutinario del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados. Muy raramente se han observado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI) durante y tras el uso de estatinas, incluida la rosuvastatina. La MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento de la creatincinasa en suero, que no desaparecen incluso tras la suspensión de la estatina.

En estudios clínicos con un número pequeño de pacientes que usaron rosuvastatina y medicamentos concomitantes, no se observó un efecto potenciado sobre la musculatura esquelética. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que usan otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa con derivados del ácido fibrico, incluido gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, agentes antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía con el uso concomitante de algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por lo que no se recomienda usar rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El efecto positivo de cambios adicionales en los niveles de lípidos con el uso concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina debe compararse con los riesgos potenciales de dicha combinación. El uso concomitante de rosuvastatina en dosis de 40 mg con fibratos está contraindicado (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Sobredosis»).

Roxampex no debe usarse concomitantemente con terapia sistémica con ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. A los pacientes para los que se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente si presentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días tras la última dosis de ácido fusídico.

En casos excepcionales, cuando sea necesario el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, el uso concomitante de rosuvastatina y ácido fusídico solo es posible bajo estricta supervisión médica.

La rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con un estado agudo y grave que recuerde a miopatía o que aumente el riesgo de insuficiencia renal y necrosis aguda del músculo esquelético (por ejemplo, sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en personas que usan rosuvastatina concomitantemente con varios inhibidores de proteasas combinados con ritonavir. Debe evaluarse tanto el beneficio de la reducción de lípidos con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas como la posibilidad de aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma al iniciar el tratamiento y al aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Litio

La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio

No se recomienda la administración concomitante de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio o suplementos dietéticos que contengan potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se han notificado casos de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones «Farmacodinamia» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA, solo puede realizarse bajo supervisión de un especialista y con monitoreo cuidadoso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No deben usarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacciones cutáneas por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o ser fatales. Al prescribir rosuvastatina, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observar cuidadosamente su estado. Si aparecen signos y síntomas que sugieran tales reacciones, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente ha tenido una reacción grave como SSJ o DRESS durante el uso de Roxampex, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Roxampex está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son importantes para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan evidencia limitada de toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

El uso de inhibidores de la ECA no se recomienda durante el primer trimestre de embarazo (ver sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo teratogénico del uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un pequeño aumento de riesgo. Excepto cuando se considere necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, a las pacientes que planeen embarazo se les debe prescribir una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo.

Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

El efecto del tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre se manifiesta como toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligoamnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si se usaron inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el estado de los huesos del cráneo. A los recién nacidos cuyas madres usaron inhibidores de la ECA se debe examinar cuidadosamente en busca de hipotensión (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

La seguridad del uso de amlodipino en mujeres durante el embarazo no está establecida.

En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva con dosis altas del fármaco.

El uso durante el embarazo solo es posible si no existe una alternativa más segura o si la enfermedad misma representa un riesgo mayor para la madre y el feto que el tratamiento.

Período de lactancia

Roxampex está contraindicado durante la lactancia.

Datos limitados de fuentes publicadas indican la presencia de rosuvastatina en la leche materna humana. La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. Debido al mecanismo de acción de la rosuvastatina, existe un riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes.

Debido a la falta de información disponible sobre el uso de perindopril, no se recomienda durante la lactancia. Durante la lactancia, es preferible usar un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor establecido, especialmente si se amamanta a un recién nacido o a un bebé prematuro.

El amlodipino se ha detectado en la leche materna humana. La fracción de la dosis materna recibida por el niño se estima entre el percentil 3 y 7, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino en los niños es desconocido. Al tomar la decisión sobre si continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con amlodipino, se deben considerar los beneficios de la lactancia para el niño y el beneficio del amlodipino para la madre.

Fertilidad

No se han notificado efectos sobre la fertilidad tras el uso de rosuvastatina.

No se observó ningún efecto del perindopril sobre la función reproductiva o la fertilidad.

Se observaron cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de espermatozoides en algunos pacientes que usaron bloqueadores de canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto negativo sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Roxampex puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. También debe mencionarse que durante el tratamiento puede ocurrir mareo, por lo que la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

La dosis recomendada es de 1 comprimido al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

La combinación de dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial.

Antes de pasar al uso del medicamento Roxampex, se debe controlar el estado de los pacientes que estén tomando simultáneamente las mismas dosis establecidas de los componentes individuales. La dosis del medicamento Roxampex debe determinarse en función de las dosis de los componentes individuales al pasar a la combinación.

Si se requiere un cambio de dosificación por cualquier motivo en cualquiera de los principios activos de la combinación fija (por ejemplo, enfermedad concomitante diagnosticada, cambio en el estado del paciente o interacción de medicamentos), se deben volver a utilizar los componentes individuales para determinar la dosis adecuada.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, la creatinina plasmática debe ajustarse según la edad, el peso corporal y el sexo. El tratamiento puede administrarse a pacientes de edad avanzada tras verificar la función renal y la presión arterial.

Alteraciones de la función renal

El tratamiento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min). No se recomienda el uso de Roxampex en pacientes con depuración de creatinina ≥ 30 y < 60 ml/min. Para estos pacientes se recomienda la titulación de las dosis individuales de los componentes monovalentes.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con depuración de creatinina ≥ 60 ml/min.

El seguimiento médico habitual incluye un control cuidadoso de los niveles de creatinina y potasio.

Alteraciones de la función hepática

El tratamiento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Roxampex está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

En pacientes con alteraciones de la función hepática con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh, no se ha observado un aumento en la exposición a la rosuvastatina. Sin embargo, se ha observado una mayor exposición sistémica en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la clasificación de Child-Pugh (véase la sección «Farmacocinética»). A estos pacientes se les debe realizar un examen de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existen datos disponibles sobre pacientes con puntuaciones superiores a 9 según la clasificación de Child-Pugh.

Características étnicas

Se ha observado una mayor exposición sistémica en pacientes de origen asiático en comparación con pacientes de raza caucásica (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Polimorfismos genéticos

Se conocen ciertos tipos de polimorfismos genéticos que pueden provocar un aumento en la exposición a la rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a los pacientes que presenten cualquiera de estos polimorfismos genéticos específicos.

Tratamiento concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática de rosuvastatina mediante interacciones con proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Se recomienda considerar un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En situaciones en las que no sea posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos junto con rosuvastatina, se deben evaluar cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y ajustar minuciosamente la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

Roxampex no debe administrarse a niños ni adolescentes, ya que la eficacia y tolerabilidad del medicamento en esta población no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas

Existen datos limitados sobre sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

Los datos disponibles sobre amlodipino permiten suponer que una sobredosis significativa puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica marcada, e incluso hasta shock con resultado letal.

Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con un inicio retardado (24–48 horas tras la ingestión) y que puede requerir ventilación mecánica. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. Se debe realizar un tratamiento sintomático y las medidas de soporte necesarias. Se recomienda el lavado gástrico y/o la administración de carbón activado, así como la restauración del equilibrio de líquidos y electrolitos en un centro médico. Si se desarrolla una hipotensión marcada, el paciente debe colocarse en posición supina con la cabeza baja. Si es necesario, se puede administrar suero salino por vía intravenosa o aplicar cualquier otro método para aumentar el volumen sanguíneo circulante. Es necesario controlar la función hepática y el nivel de creatincinasa.

El perindoprilato, la forma activa del perindopril, puede eliminarse mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»), pero la hemodiálisis probablemente no será útil para eliminar la rosuvastatina.

Efectos adversos.

El perfil de seguridad de la perindoprila corresponde al perfil de seguridad de los inhibidores de la ECA.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos y el uso de perindoprila son: mareo, cefalea, parestesias, vértigo, trastornos visuales, acúfenos, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, erupciones cutáneas, calambres musculares, astenia.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), desconocidas (casos aislados). Tabla 2

Sistema de órganos	Reacciones adversas	Frecuencia
		rosuvastatina	perindopril	amlodipino
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Eosinofilia	-	No frecuente1	-
	Agranulocitosis o pancitopenia	-	Muy raro	-
	Disminución de hemoglobina y hematocrito	-	Muy raro	-
	Leucopenia/neutropenia	-	Muy raro	Muy raro
	Anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de G-6PDH2	-	Muy raro	-
	Trombocitopenia	Raro	Muy raro	Muy raro
Del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema	Raro	-	Muy raro
Del sistema endocrino	Diabetes mellitus3	Frecuente	-	-
	Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)	-	Raro	-
Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales	Hipokalemia4	-	No frecuente1	-
	Hiperkalemia, reversible al suspender el tratamiento2	-	No frecuente1	-
	Hiponatremia2	-	No frecuente1	-
	Hiperglucemia	-	-	Muy raro
Trastornos psiquiátricos	Alteraciones del estado de ánimo	-	No frecuente	No frecuente
	Alteraciones del sueño	Desconocido	No frecuente	-
	Insomnio	-	-	No frecuente
	Depresión	Desconocido	No frecuente	No frecuente
	Confusión	-	Muy raro	Raro
Del sistema nervioso	Vertigo	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Dolor de cabeza	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Parastesia	-	Frecuente	-
	Vértigo	-	Frecuente	-
	Somnolencia	-	No frecuente1	Frecuente
	Síncope	-	No frecuente1	No frecuente
	Polineuropatía	Muy raro	-	-
	Neuropatía periférica	Desconocido	-	Muy raro
	Alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas)	Desconocido	-	-
	Pérdida de memoria	Muy raro	-	-
	Tremor	-	-	No frecuente
	Hipoestesia	-	-	No frecuente
	Hipertensión	-	-	Muy raro
	Miastenia grave	-	-	Desconocido
Del órgano de la visión	Disminución de la agudeza visual	-	Frecuente	Frecuente
	Miastenia ocular	-	-	Desconocido
Del oído y del laberinto	Zumbido en los oídos		Frecuente	No frecuente
Del corazón	Taquicardia	-	No frecuente1	Frecuente
	Taquicardia	-	No frecuente1	-
	Angina de pecho2	-	Muy raro	-
	Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular)	-	Muy raro	No frecuente
	Infarto de miocardio, posiblemente tras hipotensión excesiva en pacientes con alto riesgo2	-	Muy raro	Muy raro
Del sistema vascular	Hipotensión (y efectos relacionados con la hipotensión)2	-	Frecuente	No frecuente
	Vasculitis	-	No frecuente1	Muy raro
	Accidente cerebrovascular, que puede ser secundario a hipotensión excesiva en pacientes con alto riesgo2	-	Muy raro	-
	Enrojecimiento	-	Raro	Frecuente
	Fenómeno de Raynaud	-	Desconocido	-
De la respiración, del tórax y del mediastino	Tos	Desconocido	Frecuente	No frecuente
	Disnea	Desconocido	Frecuente	Frecuente
	Broncoespasmo	-	No frecuente	-
	Neumonía eosinofílica	-	Muy raro	-
	Rinitis	-	Muy raro	No frecuente
Del aparato digestivo	Dolor abdominal	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Estreñimiento	Frecuente	Frecuente	-
	Diarréa	Desconocido	Frecuente	-
	Dispepsia	-	Frecuente	Frecuente
	Disgeusia	-	Frecuente	No frecuente
	Náuseas	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Vómitos	-	Frecuente	No frecuente
	Sequedad bucal	-	No frecuente	No frecuente
	Pancreatitis	Raro	Muy raro	Muy raro
	Cambio en el ritmo de defecación (incluyendo diarrea y estreñimiento)	-	-	Frecuente
	Gastritis	-	-	Muy raro
	Hiperplasia gingival	-	-	Muy raro
Del sistema hepatobiliar	Aumento de las transaminasas hepáticas	Raro	-	Muy raro1
	Hepatitis o citolítica o colestásica2	Muy raro	Muy raro	Muy raro
	Ictericia	Muy raro	-	Muy raro
De la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	No frecuente	Frecuente	No frecuente
	Erupción cutánea	No frecuente	Frecuente	No frecuente
	Urticaria2	No frecuente	No frecuente	No frecuente
	Angioedema2	-	No frecuente	Muy raro
	Reacción de fotosensibilidad	-	No frecuente1	Muy raro
	Pénfigoide	-	No frecuente1	-
	Empeoramiento de la psoriasis	-	Raro1	-
	Hiperhidrosis	-	No frecuente	No frecuente
	Eritema multiforme	-	Muy raro	Muy raro
	Púrpura	-	-	No frecuente
	Síndrome de Stevens-Johnson	Desconocido	-	Muy raro
	Alopecia	-	-	No frecuente
	Púrpura	-	-	No frecuente
	Despigmentación de la piel	-	-	No frecuente
	Exantema	-	-	No frecuente
	Dermatitis exfoliativa	-	-	Muy raro
	Edema de Quincke	-	-	Muy raro
	Necrólisis epidérmica tóxica	-	-	Desconocido
	Reacción medicamentosa con eosinofilia y síndromes sistémicos (DRESS)	Desconocido	-	-
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Calambres musculares	-	Frecuente	Frecuente
	Artalgia	Muy raro	No frecuente1	No frecuente
	Mialgia	Frecuente	No frecuente1	No frecuente
	Miopatía (incluyendo miositis)	Raro	-	-
	Rabdomiólisis	Raro	-	-
	Lesión del tendón, a veces complicada con rotura	Desconocido	-	-
	Rotura muscular	Raro	-	-
	Síndrome lúpico	Raro	-	-
	Miopatía necrotizante inmunomediada	Desconocido	-	-
	Edema de tobillo	-	-	Frecuente
	Dolor de espalda	-	-	No frecuente
Del sistema urinario	Insuficiencia renal	-	No frecuente	-
	Insuficiencia renal aguda	-	Raro	-
	Hematuria	Muy raro	-	-
	Trastorno del habla	-	-	No frecuente
	Poliaquiuria nocturna	-	-	No frecuente
	Aumento de la frecuencia urinaria	-	-	No frecuente
	Anuria/oliguria	-	Raro	-
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Disfunción eréctil	-	No frecuente	No frecuente
	Ginecomastia	Muy raro	-	No frecuente
Reacciones generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia	Frecuente	Frecuente	-
	Cansancio	-	-	Frecuente
	Dolor en el pecho	-	No frecuente1	No frecuente
	Dolor	-	-	No frecuente
	Malestar general	-	No frecuente1	No frecuente
	Edemas periféricos	-	No frecuente1	-
	Pirexia	-	No frecuente1	-
	Edemas	Desconocido	-	Muy frecuente
Pruebas analíticas	Aumento de la urea en plasma	-	No frecuente1	-
	Aumento de la creatinina en plasma	-	No frecuente1	-
	Aumento del nivel de bilirrubina en plasma	-	Raro	-
	Aumento de las enzimas hepáticas	-	Raro	-
	Aumento o disminución del peso corporal	-	-	No frecuente
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones tras procedimientos	Debilidad	-	No frecuente1	-

1Principalmente corresponde a colestasis.

2Véase la sección «Instrucciones de uso».

3La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).

4Véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» e «Instrucciones de uso».

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de aparición de reacciones adversas tiende a ser dependiente de la dosis.

Información adicional sobre rosuvastatina

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante prueba con tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta «++» o más, se han registrado en menos del 1 % de los pacientes que tomaron dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % de los pacientes que tomaron la dosis de 40 mg. Se observó un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en orina, de ausencia o trazas a «+», con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. La revisión de los datos de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización no ha identificado hasta ahora una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se ha observado hematuria; los datos de estudios clínicos indican que la frecuencia de aparición es baja.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado alteraciones musculares esqueléticas, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y rara vez rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe interrumpirse (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Reacciones adversas observadas con algunos estatinas:

• disfunción sexual;
• casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Los informes sobre desarrollo de necrosis aguda del músculo esquelético, alteraciones graves de la función renal y complicaciones graves hepáticas (principalmente aumento de las transaminasas hepáticas) se registran con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg.

Pediátricos

En niños y adolescentes se observó con mayor frecuencia que en adultos un aumento de CPK > 10 × LSN y efectos musculares tras ejercicio físico o actividad física excesiva durante un ensayo clínico de 52 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños, adolescentes y adultos es similar.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3, 6, 9 o 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.