Rovamed®: información detallada

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ROVAMED® (ROVAMED)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 comprimido recubierto con película contiene rosuvastatina cálcica 5,21 mg equivalente a rosuvastatina 5 mg, o rosuvastatina cálcica 10,419 mg equivalente a rosuvastatina 10 mg, o rosuvastatina cálcica 20,838 mg equivalente a rosuvastatina 20 mg, o rosuvastatina cálcica 41,676 mg equivalente a rosuvastatina 40 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, tipo 101; dióxido de silicio coloidal anhidro; crospovidona, tipo A; celulosa microcristalina, tipo 102; lactosa monohidrato; estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: Opadry II Yellow 33K12488 (HPMC 2910/hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP; dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; triacetina; óxido de hierro amarillo) (comprimidos de 5 mg);

Opadry II Pink 33K94423 (HPMC 2910/hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP; dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; triacetina; óxido de hierro rojo) (comprimidos de 10 mg);

Opadry II Pink 33K94423 (HPMC 2910/hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP; dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; triacetina; óxido de hierro rojo) (comprimidos de 20 mg);

Opadry II Pink 33K94424 (HPMC 2910/hidroxipropilmetilcelulosa 6 cP; dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; triacetina; óxido de hierro rojo) (comprimidos de 40 mg).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos de 5 mg: comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «ROS» sobre «5» en un lado y sin inscripción en el otro lado;

Comprimidos de 10 mg: comprimidos rosados, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «ROS» sobre «10» en un lado y sin inscripción en el otro lado;

Comprimidos de 20 mg: comprimidos rosados, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «ROS» sobre «20» en un lado y sin inscripción en el otro lado;

Comprimidos de 40 mg: comprimidos rosados, ovalados, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «ROS» en un lado y «40» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para la reducción del colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, y suprime la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la cantidad total de partículas de VLDL y LDL.

Efecto farmacodinámico. La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (apoB), colesterol no-HDL, colesterol de VLDL, triglicéridos de VLDL (TG-VLDL) y aumenta el nivel de apolipoproteína A-I (apoA-I) (ver tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, colesterol no-HDL/C-HDL y apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

Dosis	N	CLDL	Colesterol total	CH-HDL	Triglicéridos	Colesterol no-HDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana después del inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se logra en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia clínica. Rovamet**®** es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia – con o sin hipertrigliceridemia – independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, rosuvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por la guía reconocida de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron el medicamento a una dosis de 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo normativos de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo en todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuyó en un 53 %. En el 33 % de los pacientes se lograron los niveles normativos de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL disminuyó en promedio en un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de rosuvastatina sobre la reducción de triglicéridos cuando se utiliza en combinación con fenofibrato, y sobre el aumento de los niveles de C-HDL cuando se utiliza en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % en 10 años), nivel medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida [GIMAC]) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del GIMAC máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 % (IC) -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del GIMAC y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían un bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población objetivo para el uso del medicamento a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a grupos de placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901), y se les siguió durante un promedio de 2 años.

La concentración de C-LDL disminuyó en un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal >20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 casos por 1000 paciente-años. El índice de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de datos de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes de 65 años o más), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo, expresada como frecuencia de eventos, fue de 5,1 casos por 1000 paciente-años. El índice de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo que recibió rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento con el medicamento investigado debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia igual o mayor que en el grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pacientes pediátricos. En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo de 12 semanas (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos) seguido de un período abierto de 40 semanas de titulación de dosis de rosuvastatina (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (estadios II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron durante 12 semanas rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg al día o placebo, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, índice de masa corporal (IMC) ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

Rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de 2 años con titulación de dosis dirigida en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) la dosis se tituló hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias lipídicas y lipoproteicas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación triglicéridos/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, apoB y relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años. Tras 24 meses de tratamiento, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido o precedido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio. Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. Se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), C-noHDL (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). También se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta las 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de intensificación de la titulación de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios con rosuvastatina en todos los subgrupos pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética.

Absorción. La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Disposición. Rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el sitio principal de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo. Rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Los estudios in vitro de metabolismo utilizando hepatocitos humanos indican que rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que rosuvastatina, y el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. Rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación. Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (incluyendo el principio activo absorbido y no absorbido), el resto se excreta por orina. Aproximadamente el 5 % de rosuvastatina se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es de aproximadamente 50 l/hora (coeficiente de variación – 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-1B1, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de rosuvastatina.

Linealidad. La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Poblaciones especiales de pacientes

Edad y sexo. No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la observada en voluntarios adultos (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza. Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente un 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteraciones de la función renal. En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina fue tres veces más alta y la del metabolito N-desmetil nueve veces más alta que en voluntarios sanos. La concentración plasmática en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % más alta que en voluntarios sanos.

Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de mayor exposición a rosuvastatina en personas con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético. La distribución de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de mayor exposición a rosuvastatina. En ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipificación específica no está prevista en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria menor del medicamento Rovamet**®** a pacientes con este polimorfismo.

Pacientes pediátricos. Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares significativos en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinamia»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Rovamex**®** está contraindicado

en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
en pacientes con miopatía;
en pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina;
durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Los factores de riesgo incluyen:

− alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min);

− hipotiroidismo;

− antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;

− antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;

− consumo excesivo de alcohol;

− situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;

− pertenencia a la raza mongoloide;

− tratamiento concomitante con fibratos.

(Ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras. Rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante del medicamento Rovamex**®** con fármacos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Ciclosporina. Durante el tratamiento concomitante de Rovamex**®** y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). El medicamento está contraindicado en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento concomitante no influyó sobre la concentración de ciclosporina en plasma.

Inhibidores de la proteasa. Aunque el mecanismo exacto de la interacción no es conocido, la administración concomitante de inhibidores de la proteasa puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y de la Cmáx de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante del medicamento Rovamex**®** con ciertas combinaciones de inhibidores de la proteasa puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de Rovamex**®**, considerando el aumento esperado en la exposición a rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso», «Instrucciones de uso y dosis», tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes. La administración concomitante del medicamento Rovamex**®** con gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y de la Cmáx de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»). Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque podría existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (> o = 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con el tratamiento concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba. La administración concomitante del medicamento Rovamex**®** en dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg a pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (ver tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre el medicamento Rovamex**®** y ezetimiba, que podría provocar reacciones adversas (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos. La administración concomitante del medicamento Rovamex**®** con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración de rosuvastatina en plasma aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de Rovamex**®**. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina. La administración concomitante del medicamento Rovamex**®** y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y la Cmáx en un 30 %. Esta interacción podría deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450. Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que rosuvastatina no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Además, rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) ni con ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2). Cuando sea necesario administrar el medicamento Rovamex**®** junto con otros medicamentos que puedan aumentar la exposición a rosuvastatina, debe ajustarse la dosis de Rovamex**®. Si se espera que el AUC del medicamento aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con Rovamex®** debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de Rovamex**®** debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg al día sin medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de Rovamex**®** será de 20 mg (aumento de la exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, de 10 mg (aumento de la exposición en 3,1 veces), al administrarse concomitantemente con ciclosporina, de 5 mg (aumento en 7,1 veces).

Si el medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambio en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina, de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Ombevasvir 25 mg/paritaprevir:150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg, dosis única, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eltrambopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	No conocido	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces**
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces**
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

*Los datos presentados como cambio en múltiplos indican la relación entre la administración conjunta y la administración aislada de rosuvastatina. Los datos presentados como % de cambio indican el % de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración aislada de rosuvastatina.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con –, y la disminución con ↓.

**Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con Rovamed**®** o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento de la relación internacional normalizada (INR). La interrupción del tratamiento con Rovamed**®** o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH). La administración concomitante de Rovamed**®** con anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente Rovamed**®** y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos.

Digoxina. Según estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.

Ácido fusídico. No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidos algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pediátricos. Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones. La proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman la dosis de 40 mg, la función renal debe evaluarse periódicamente durante el seguimiento.

Efecto sobre el músculo esquelético. Trastornos del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente en dosis superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han notificado con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede excluirse una posible interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa (CK). El nivel de CK no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (>5 veces el límite superior de la normalidad, LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si la repetición confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el LSN, no debe iniciarse el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento. Rovaméd**®**, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Los factores de riesgo incluyen:

alteración de la función renal;
hipotiroidismo;
antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
abuso de alcohol;
edad > 70 años;
situaciones que puedan aumentar los niveles del fármaco en plasma (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Forma de administración y dosis»);
uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, debe evaluarse el riesgo relacionado con el tratamiento frente al beneficio esperado, y se recomienda monitoreo clínico. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (>5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento. Los pacientes deben ser advertidos de que informen inmediatamente sobre dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes debe medirse el nivel de CK. El tratamiento debe suspenderse si el nivel de CK está significativamente elevado (>5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario (incluso si el nivel de CK ≤ 5 veces el LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede reiniciarse el tratamiento con Rovaméd**®** o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario medir rutinariamente el nivel de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (MNI) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de la MNI incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de CK en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

En estudios clínicos no se ha demostrado un aumento del efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de Rovaméd**®** con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con Rovaméd**®** en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada cuando se usa concomitantemente con fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

El medicamento Rovaméd**®** no debe usarse concomitantemente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes el uso sistémico de ácido fusídico se considere esencial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser aconsejados de buscar atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales donde se requiera un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de usar Rovaméd**®** concomitantemente con ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

El medicamento Rovaméd**®** no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que sugieran miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o convulsiones no controladas).

En casos aislados se ha notificado que las estatinas inducen de novo o agravan una miastenia grave preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con Rovaméd**®**. Se han notificado recurrencias tras la reintroducción del mismo o de otro estatino.

Efecto sobre el hígado. Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rovaméd**®** debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes del inicio del tratamiento y a los 3 meses posteriores. El tratamiento con Rovaméd**®** debe suspenderse o la dosis reducida si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior de la normalidad. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con Rovaméd**®**.

Ascendencia racial. Los estudios de farmacocinética indican un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Forma de administración y dosis»).

Inhibidores de proteasas. Se observa una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del tratamiento con Rovaméd**®** para reducir los niveles de lípidos en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis de Rovaméd**®** en estos pacientes. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de Rovaméd**®** (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Forma de administración y dosis»).

Intolerancia a la lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Enfermedad intersticial pulmonar. Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad intersticial pulmonar, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Diabetes mellitus. Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden inducir hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes, requiriendo tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo es superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6-6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % con rosuvastatina y del 2,3 % con placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas de 5,6-5,9 mmol/l.

Pacientes pediátricos. La evaluación del crecimiento lineal (estatura), peso corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento Rovaméd**®** está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel esencial en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre la excreción del fármaco en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del fármaco, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguir durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías aceptadas actualmente.

El medicamento Rovamed**®** puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia. La dosis recomendada inicial es de 5 mg o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han usado previamente estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se debe tener en cuenta el nivel de colesterol de cada paciente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas son más frecuentes con la dosis de 40 mg que con dosis menores (ver sección «Reacciones adversas»), la dosis final debe ajustarse a 40 mg únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg, se recomienda supervisión médica especializada.

Prevención de eventos cardiovasculares. En el estudio sobre la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, el medicamento se administró a una dosis de 20 mg por día (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste posológico por edad.

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal moderada (clearance de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal moderada. El uso de Rovamed**®** en pacientes con disfunción renal grave está contraindicado a cualquier dosis (ver secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción hepática. En pacientes con disfunción hepática clasificada con 7 o menos puntos en la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (ver sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Rovamed**®** está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas activas (ver sección «Contraindicaciones»).

Pertenencia étnica. En pacientes de raza mongoloide se observó una mayor exposición sistémica al medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada para pacientes de origen asiático es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético. Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de Rovamed**®** a los pacientes con estos tipos conocidos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía. La dosis inicial recomendada para pacientes con riesgo de desarrollar miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante. Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con Rovamed**®. Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con Rovamed®, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de Rovamed®** (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes pediátricos.

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner ˂II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg por vía oral una vez al día. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Los comprimidos de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y el nivel de CPK. La eficacia de la hemodiálisis es improbable.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante el uso de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que tomaban rosuvastatina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

A continuación se presenta el perfil de reacciones adversas a la rosuvastatina según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por categorías de sistema-organo (SOC). Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras (>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: raras – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Alteraciones endocrinas: frecuentes – diabetes mellitus¹.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia desconocida – depresión.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; muy raras – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

De los órganos de la visión: frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del tubo digestivo: frecuentes – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raras – aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras – ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson.

Del sistema muscular esquelético y del tejido conectivo: frecuentes – mialgia; raras – miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raras – artralgia; frecuencia desconocida – ENM (miopatía necrotizante inducida por estatinas).

De los riñones y del sistema urinario: muy raras – hematuria.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia.

Alteraciones generales: frecuentes – astenia; frecuencia desconocida – edema.

¹La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones. Proteinuria detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes que toman rosuvastatina. Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se observaron en <1 % de los pacientes en algunos momentos durante el tratamiento con dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios de ausencia o trazas a + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el uso de rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según los estudios clínicos, su frecuencia es baja.

Efecto sobre el músculo esquelético. Lesiones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis >20 mg.

En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si el nivel de CK está elevado (>5 veces el límite superior normal), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»). Alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas.

Efecto sobre el hígado. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Durante el tratamiento con rosuvastatina también se ha observado un aumento en el nivel de HbA1c.

Con el uso de algunas estatinas se han notificado reacciones adversas como alteraciones de la función sexual; casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis y alteraciones graves en riñones y hígado (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

Niños. En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatina quinasa >10 veces el límite superior normal y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa, en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Medocemí LTD (Fábrica Central)/Medochemie LTD (Central Factory).
Medocemí Limited/Medochemie Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1-10, calle Constantinoupoleos, Limassol, 3011, Chipre / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
Zona Industrial Agios Athanassios, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Chipre / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.