Rosuvastatina Krka

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Rosuvastatin KRKA (Rosuvastatin KRKA)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica);

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: copolímero acrílico, macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171), monohidrato de lactosa.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

5 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color blanco, con bordes biselados y con la inscripción «5» grabada en un lado.

10 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color blanco, con bordes biselados y con la inscripción «10» grabada en un lado.

20 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco, con bordes biselados.

40 mg: comprimidos de color blanco, biconvexos, recubiertos con película, en forma de cápsula.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10A A07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para la reducción del colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la concentración total de partículas de LDL y VLDL.

Efectos farmacodinámicos

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta el nivel de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce la ApoB, el C-noHDL, el colesterol en lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), el complejo de triglicéridos en lipoproteínas de muy baja densidad (TG-VLDL), y aumenta la ApoA-I (ver tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL y C-noHDL/C-HDL, así como la relación ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb) (cambio porcentual medio ajustado respecto al valor basal)

Dosis	N	LDL-C	colesterol total	HDL-C	triglicéridos	noHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se obtiene en el transcurso de 1 semana tras el inicio del tratamiento, y se alcanza el 90 % de la respuesta máxima a las 2 semanas. La respuesta máxima generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene después de este momento.

Eficacia y seguridad clínicas

La rosuvastatina es eficaz en adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, el sexo o la edad, y en grupos especiales de población, como diabéticos o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Los datos recopilados en la fase III demuestran que la rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (el nivel medio basal de C-LDL es aproximadamente 4,8 mmol/l) para alcanzar las metas recomendadas por la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron 10 mg alcanzaron los niveles recomendados por la EAS respecto al C-LDL (<3 mmol/l).

En un gran estudio, 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina de 20 mg a 80 mg en una titulación intensiva. Todas las dosis mostraron un efecto favorable sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuyó un 53 %. El 33 % de los pacientes alcanzaron las recomendaciones de la EAS respecto al nivel de C-LDL (<3 mmol/l).

Durante una titulación intensiva en un estudio abierto con 42 pacientes (incluidos 8 pediátricos) con hipercolesterolemia familiar homocigota, se evaluó la respuesta a 20-40 mg de rosuvastatina. En el conjunto total, la reducción media del nivel de LDL-C fue del 22 %.

En estudios clínicos con número limitado de pacientes se ha demostrado que la rosuvastatina tiene una eficacia aditiva en la reducción de triglicéridos cuando se utiliza en combinación con fenofibrato, y un aumento del nivel de C-HDL cuando se administra conjuntamente con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo de Framingham <10 % en 10 años) con un nivel medio de C-LDL de 4 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (detectada mediante el grosor del complejo íntima-media) fueron aleatorizados para recibir 40 mg de rosuvastatina una vez al día o placebo durante 2 años. La rosuvastatina redujo significativamente la velocidad de progresión del CIMT máximo en 12 segmentos de la arteria carótida en comparación con el placebo en -0,0145 mm/año (intervalo de confianza del 95 %: -0,0196 a -0,0093; p <0,0001). El cambio desde la línea basal fue de -0,0014 mm/año (0,12 %/año (insignificante)) para la rosuvastatina en comparación con una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p <0,0001)) para el placebo. Aún no se ha demostrado una correlación directa entre la reducción del CIMT y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. La población estudiada en METEOR tiene un bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representa la población objetivo para la dosis de 40 mg de rosuvastatina. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (ver sección «Posología y forma de administración»).

Fundamento del uso de estatinas en prevención primaria: el estudio de evaluación de intervención con rosuvastatina (JUPITER), en el que se evaluó el impacto de la rosuvastatina sobre la aparición de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas principales en 17802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).

A los participantes del estudio se les asignó aleatoriamente placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901), y se les siguió durante un promedio de 2 años.

La concentración de C-LDL disminuyó un 45 % (p< 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis especial de subgrupo de pacientes de alto riesgo con un riesgo basal de Framingham >20 % (1558 pacientes), se observó una reducción significativa en el punto final combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028) con el tratamiento con rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 por 1000 pacientes-año. La mortalidad total no cambió en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis especial de subgrupo de alto riesgo (9302 pacientes en total) con un riesgo basal SCORE ≥ 5 % (extrapolado para incluir pacientes de 65 años o más) se observó una reducción significativa en el punto final combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003) con el tratamiento con rosuvastatina frente a placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 5,1 por 1000 pacientes-año. La mortalidad total no cambió en este grupo de alto riesgo (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los sujetos que recibieron rosuvastatina y el 6,2 % de los sujetos que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento por un evento adverso. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % – rosuvastatina, 0,2 % – placebo), dolor abdominal (0,03 % – rosuvastatina, 0,02 % – placebo) y erupción cutánea (0,02 % – rosuvastatina, 0,03 % – placebo). Las reacciones adversas más frecuentes con una tasa mayor o igual que la del placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % – rosuvastatina, 8,6 % – placebo), nasofaringitis (7,6 % – rosuvastatina, 7,2 % – placebo), dolor de espalda (7,6 % – rosuvastatina, 6,9 % – placebo) y mialgia (7,6 % – rosuvastatina, 6,6 % – placebo).

Población pediátrica

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 hombres y 79 mujeres), seguido de un estudio abierto de 40 semanas (n=173, 96 hombres y 77 mujeres) con fase de titulación de la dosis de rosuvastatina, pacientes de 10 a 17 años (escala de Tanner II-V, mujeres con al menos 1 año desde la menarquía) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron 5 mg, 10 mg o 20 mg de rosuvastatina o placebo diariamente durante 12 semanas, y posteriormente todos recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % estaban en las etapas de Tanner II, III, IV y V, respectivamente.

El C-LDL disminuyó un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % con rosuvastatina 5 mg, 10 mg y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % con placebo. Al final de los 40 semanas de titulación abierta hasta el objetivo (ajuste de dosis hasta 20 mg una vez al día), 70 de 173 pacientes (40,5 %) alcanzaron el objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l.

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional no se observó impacto sobre el crecimiento, el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC) ni la maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n=176) no era adecuado para comparar eventos adversos poco frecuentes.

La rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación de dosis dirigida en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes hombres y 110 mujeres, estadio de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n = 64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos en comparación con los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, TG/C-HDL, C-noHDL/C-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró mejoras en la respuesta lipídica y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, el peso corporal, el IMC ni la maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se estudió rosuvastatina 20 mg una vez al día en comparación con placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido o precedido por 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aferesis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), C-noHDL (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con ajuste de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta las 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de intensificación de la titulación de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el nivel basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con rosuvastatina en todas las subgrupos pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso pediátrico).

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Distribución

La rosuvastatina se transforma ampliamente en el hígado, que es el principal centro de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina experimenta únicamente un metabolismo mínimo mediado por CYP450, y este metabolismo no es clínicamente relevante. CYP2C9 fue la principal isoenzima implicada en el metabolismo, con CYP2C19, 3A4 y 2D6 implicadas en menor grado. Los principales metabolitos identificados son los metabolitos de N-desmetil y lactona. El metabolito de N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. La rosuvastatina posee más del 90 % de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa que circula en la circulación sistémica.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (incluye la sustancia activa absorbida y no absorbida), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios por orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semieliminación no aumenta con dosis más altas. El aclaramiento plasmático geométrico medio es de aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variación del 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina implica el transportador de membrana OATP-C. Este transportador es importante para la eliminación de rosuvastatina desde el hígado.

Linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con el aumento de la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración múltiple diaria.

Grupos de pacientes

Edad y sexo

No se observó un impacto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (ver sección «Niños»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento aproximadamente 2 veces mayor en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y en la Cmáx de rosuvastatina en individuos de ascendencia asiática (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en individuos de ascendencia india se observa un aumento aproximadamente 1,3 veces mayor en los valores medios de AUC y Cmáx. El análisis farmacocinético de grupos de pacientes no reveló diferencias clínicamente significativas entre individuos de raza caucásica y afroamericana.

Insuficiencia renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó la concentración de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la concentración en plasma aumentó 3 veces, y la concentración del metabolito N-desmetil aumentó 9 veces en comparación con voluntarios sanos. La concentración de rosuvastatina en plasma en estado estacionario en pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no hubo evidencia de aumento de la exposición a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, se observó una exposición sistémica aumentada (al menos 2 veces) en 2 pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la clasificación de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. En ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, el AUC de rosuvastatina está aumentado en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipificación específica no está prevista en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo utilizar una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Niños

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, reducción del peso corporal) son insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares significativos en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinámica»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Las dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg están contraindicadas:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquier excipiente;
• en pacientes con enfermedad hepática en fase activa, incluyendo elevación persistente de transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier aumento de las transaminasas séricas superior a 3 veces el límite superior normal;
• en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben tratamiento concomitante con ciclosporina;
• en pacientes que reciben tratamiento concomitante con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• en pacientes con factores de riesgo preexistentes para complicaciones miotóxicas;
• durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• en niños menores de 6 años.

Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquier excipiente;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevación persistente e inexplicable de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas superior a 3 veces el límite superior normal;
• en pacientes que reciben tratamiento concomitante con ciclosporina;
• durante el embarazo o la lactancia, y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• en niños;
• en pacientes con miopatía o con factores de riesgo preexistentes para miopatía/rabdomiólisis; estos factores incluyen: insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min); hipotiroidismo; antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios; antecedentes de toxicidad muscular provocada por otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o por un fármaco fibrato; alcoholismo; situaciones en las que puede aumentar la concentración plasmática (por ejemplo, insuficiencia hepática grave); origen asiático; tratamiento concomitante con fibratos; edad superior a 70 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre el rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

El rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que son inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración» y la tabla 1).

Ciclosporina

Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC del rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla). El rosuvastatina está contraindicado en pacientes que reciben ciclosporina concomitante (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no influyó en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de la proteasa

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de la proteasa puede aumentar considerablemente el efecto del rosuvastatina (ver tabla). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración conjunta de 10 mg de rosuvastatina y una combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax del rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de la proteasa puede considerarse tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina basado en el aumento esperado de exposición (ver secciones «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración» y tabla).

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores de lípidos

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del doble del Cmax y del AUC del rosuvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

Basándose en datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción farmacocinética relevante con fenofibrato, aunque puede ocurrir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis de lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran junto con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se administran por separado. Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas con la administración concomitante de un fármaco fibrato (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes se les debe iniciar también con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba provocó un aumento del 1,2 veces del AUC del rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia (ver tabla). Sin embargo, no puede descartarse una interacción farmacodinámica en cuanto a efectos adversos entre el rosuvastatina y la ezetimiba (ver sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos

La administración simultánea de rosuvastatina con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio y magnesio redujo la concentración plasmática del rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto se atenuó cuando el antiácido se administró 2 horas después de la toma de Rosuvastatina KRKA. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina provocó una reducción del AUC0-t en un 20 % y una disminución del Cmax del rosuvastatina en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la motilidad intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que el rosuvastatina no es ni inhibidor ni inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, el rosuvastatina es un mal sustrato para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente relevantes entre el rosuvastatina y el fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o el ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina concomitantemente con otros medicamentos que se sabe aumentan su efecto, se debe ajustar la dosis de rosuvastatina. Se debe iniciar con una dosis de rosuvastatina de 5 mg una vez al día si se espera un aumento del AUC de aproximadamente 2 veces o más. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada al rosuvastatina probablemente no supere la exposición obtenida con una dosis de 40 mg de rosuvastatina tomada sin interacción medicamentosa; por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina con la combinación atazanavir/ritonavir (aumento 3,1 veces).

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición al rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eltrómbopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Datos no disponibles	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento que interactúa	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20%
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47%

*Los datos presentados como cambio en veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el % de diferencia respecto a los valores tras la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

**Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Los siguientes medicamentos o sus combinaciones no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la relación del AUC de rosuvastatina tras la administración concomitante:

Aleglitazar 0,3 mg durante 7 días de dosificación; Fenofibrato 67 mg 3 veces al día durante 7 días; Fluconazol 200 mg 1 vez al día durante 11 días; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día durante 8 días; Ketoconazol 200 mg 2 veces al día durante 7 días; Rifampicina 450 mg 1 vez al día durante 7 días; Silimarina 140 mg 3 veces al día durante 5 días.

Efecto de la rosuvastatina sobre medicamentos administrados concomitantemente

Antagonistas de la vitamina K

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis de Rosuvastatina KRKA en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico) puede provocar un aumento de la relación internacional normalizada (INR). La interrupción o la reducción de la dosis de Rosuvastatina KRKA puede provocar una disminución del INR. En tales situaciones, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticoncepción oral/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26 % y del 34 %, respectivamente. Estos niveles plasmáticos elevados deben tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos farmacocinéticos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, la combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante los estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si es necesario el tratamiento con ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de administración del ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Lopinavir/ritonavir

En un estudio farmacológico, la administración concomitante de rosuvastatina con un fármaco combinado que contenía dos inhibidores de la proteasa (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento aproximado de dos veces y cinco veces del AUC(0-24) en equilibrio y de la Cmáx para rosuvastatina, respectivamente. No se han estudiado las interacciones entre rosuvastatina y otros inhibidores de la proteasa.

Tickagrelor

El ticagrelor puede provocar insuficiencia renal y afectar la eliminación renal de rosuvastatina, aumentando así el riesgo de acumulación de rosuvastatina. En algunos casos, la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de los niveles de CPK y rabdomiólisis. Se recomienda controlar la función renal y los niveles de CPK cuando se administren ticagrelor y rosuvastatina conjuntamente.

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en la población pediátrica es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que han tomado el medicamento Rosuvastatina KRKA en dosis altas, especialmente de 40 mg, se han observado casos de proteinuria (detectada mediante prueba de tira reactiva), principalmente de origen tubular y en la mayoría de los casos transitoria o de corta duración. La proteinuria no indicaba enfermedad renal aguda o progresiva. Los efectos adversos renales en el período poscomercialización se han notificado con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento en dosis de 30 o 40 mg, la función renal debe evaluarse regularmente.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado alteraciones del músculo esquelético, como mialgias, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes tratados con cualquier dosis de Rosuvastatina KRKA, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse la posibilidad de una interacción farmacodinámica, por lo que esta combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los casos de rabdomiólisis asociados con Rosuvastatina KRKA en el período poscomercialización han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg.

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmuno-mediada, clínicamente caracterizada por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatincinasa sérica, durante o después de la interrupción del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. En tales casos, pueden ser necesarios estudios neuromusculares y serológicos adicionales, así como tratamiento con fármacos inmunosupresores.

En algunos casos, se ha informado que las estatinas pueden causar o agravar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver «Reacciones adversas»). Si se agravan los síntomas, debe suspenderse el uso de rosuvastatina. Se han notificado recurrencias al reiniciar la misma o otra estatina.

Determinación del nivel de creatinfosfocinasa (CK)

El nivel de CK no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan interferir con la interpretación de los resultados. Si el nivel inicial de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal, LSN), debe realizarse un análisis confirmatorio adicional dentro de los 5-7 días siguientes. Si el resultado del análisis repetido confirma un nivel inicial superior a 5 veces el LSN, no debe iniciarse el tratamiento.

Antes del tratamiento

Rosuvastatina KRKA, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad inducida por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad >70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles del fármaco en plasma;
• uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre riesgo y beneficio potencial del tratamiento, y se recomienda un monitoreo clínico. No debe iniciarse el tratamiento si el nivel inicial de CK está marcadamente elevado (>5 × LSN).

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, debilidad o calambres, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, debe determinarse el nivel de CK. El tratamiento debe suspenderse si el nivel de CK está significativamente elevado (>5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar en la vida diaria (incluso si el nivel de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas remiten y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede intentarse nuevamente el tratamiento con Rosuvastatina KRKA o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estricta vigilancia. No se requiere control rutinario del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados. Existen notificaciones muy raras de miopatía necrotizante inmuno-mediada (MNI) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Clínicamente, la MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y elevación de la creatincinasa (CK) en suero, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.

En estudios con un número reducido de pacientes que usaron Rosuvastatina KRKA junto con otros medicamentos, no se observó un efecto potenciado sobre el músculo esquelético. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que usaron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se usa concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por lo que no se recomienda usar Rosuvastatina KRKA en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la reducción de lípidos con el uso concomitante de Rosuvastatina KRKA con fibratos o niacina debe sopesarse frente a los riesgos potenciales de esta combinación. El uso concomitante de Rosuvastatina KRKA en dosis de 30 o 40 mg con fibratos está contraindicado.

Rosuvastatina no debe usarse concomitantemente con medicamentos sistémicos de ácido fusídico ni dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser advertidos de que consulten inmediatamente a su médico si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de uso concomitante de estatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta supervisión médica.

Rosuvastatina KRKA no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que predispongan a miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismos, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvastatina KRKA debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de tratamiento. Si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el LSN, debe suspenderse el uso de Rosuvastatina KRKA. Se han notificado alteraciones hepáticas graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) con mayor frecuencia en el período poscomercialización con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar Rosuvastatina KRKA.

Raza

En estudios de farmacocinética, se observó un aumento en la exposición sistémica en pacientes de raza asiática en comparación con europeos (ver «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Farmacocinética»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en pacientes que recibieron rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del control lipídico con rosuvastatina en pacientes VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el potencial de aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar o ajustar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con inhibidores de la proteasa a menos que se ajuste la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con deficiencia de galactosa rara hereditaria, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar este medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia prolongada. Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas como clase pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes, pueden provocar niveles de hiperglucemia que requieran tratamiento antidiabético formal. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo vascular con estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas 5,6 - 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión) deben controlarse clínica y bioquímicamente según recomendaciones nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia total de diabetes mellitus fue del 2,8 % con rosuvastatina y del 2,3 % con placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas de 5,6 - 6,9 mmol/L.

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacción alérgica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales. Al prescribir el medicamento, debe informarse a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y debe realizarse un seguimiento cuidadoso. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el uso de rosuvastatina y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente ha tenido una reacción grave como SSJ o DRESS durante el tratamiento con rosuvastatina, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (altura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada, en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina KRKA está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de su biosíntesis desempeñan un papel esencial en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

Dado que otro medicamento de esta clase se excreta en la leche materna y considerando que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar reacciones adversas graves en lactantes, se debe recomendar a las mujeres que requieran tratamiento con rosuvastatina que no amamanten. No hay datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Según las propiedades farmacodinámicas de rosuvastatina, la probabilidad de tal efecto es baja. Sin embargo, al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe considerarse que durante el tratamiento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que debe seguirse durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, siguiendo las recomendaciones acordadas vigentes.

Rosuvastatina KRKA puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

La tableta debe tragarse entera con agua. No se debe masticar ni triturar la tableta.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 mg o 10 mg, vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han utilizado previamente estatinas como para aquellos que han estado en tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe considerar el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular futuro y también el riesgo potencial de reacciones adversas (véase más adelante). Si es necesario, la dosis puede aumentarse tras 4 semanas a la siguiente dosis. Dado que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg que con dosis más bajas, el ajuste de la dosis hasta 30 mg o 40 mg debe realizarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en personas con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se ha logrado el resultado deseado con la dosis de 20 mg y que deben estar bajo supervisión regular. Se recomienda la supervisión por un especialista al iniciar el tratamiento con dosis de 30 mg o 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio de reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares, la dosis diaria del medicamento fue de 20 mg. A los pacientes con hipercolesterolemia se les debe realizar la determinación estándar de lípidos y seguir las recomendaciones de dosificación para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes de 70 años o más es de 5 mg. No se requiere otro ajuste de dosis según la edad.

Dosificación en pacientes con alteración de la función renal

No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal de moderada a grave (clearance de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 30 mg y 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal de moderada a grave. El uso del medicamento Rosuvastatina KRKA está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave.

Dosificación en pacientes con alteración de la función hepática

No se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con 7 puntos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un incremento en la exposición sistémica en pacientes con 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes se debe evaluar la función renal. No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Rosuvastatina KRKA está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa. En pacientes con alteración hepática grave se ha observado un aumento en la exposición a rosuvastatina; por lo tanto, debe usarse con precaución la dosis superior a 10 mg en estos pacientes.

Raza

Se observa una exposición sistémica aumentada en sujetos asiáticos (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada es de 5 mg para pacientes de origen asiático. Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas en estos pacientes.

Polimorfismos genéticos

Existen tipos específicos conocidos de polimorfismos genéticos que pueden provocar un aumento del efecto de la rosuvastatina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes que se sabe poseen estos tipos específicos de polimorfismos.

Dosificación en pacientes con predisposición a miopatía

La dosis inicial recomendada es de 5 mg en pacientes con predisposición a miopatía (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas en algunos de estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tratamiento concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de aparición de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de Rosuvastatina KRKA con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se deben considerar medicamentos alternativos y, si es necesario, se debe evaluar la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En situaciones en las que el uso combinado de estos medicamentos con rosuvastatina sea inevitable, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento combinado y ajustar la dosificación de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner ˂II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg, vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg, vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento de niños (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, peso corporal y uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento de niños (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para el caso de sobredosis. El tratamiento es sintomático. Si es necesario, se deben tomar medidas de soporte. Se deben comprobar los niveles de CPK y realizar pruebas de función hepática. Es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con la administración de Rosuvastatina KRKA generalmente son leves y transitorias.

Del sistema hematopoyético

Trombocitopenia.

Del sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino

Diabetes mellitus1,2.

Alteraciones psiquiátricas

Depresión.

Del sistema nervioso

Cefalea, vértigo, polineuropatía, pérdida de memoria, neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Tos, disnea.

Del tracto gastrointestinal (TGI)

Estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, pancreatitis, diarrea.

Del sistema hepatobiliar

Ictericia, hepatitis, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas.

De la piel y del tejido subcutáneo

Picor, erupción cutánea y urticaria, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético, tejido conectivo y huesos

Mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis, síndrome lúpico, rotura muscular, artralgia, miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario, enfermedad de los tendones, a veces complicada con su rotura.

Del sistema urinario

Hematuria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias

Ginecomastia.

De los órganos de la visión

Miastenia ocular.

Trastornos generales

Asthenia, edemas.

1La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, hipertensión en la historia clínica).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron Rosuvastatina KRKA se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante prueba con tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se han registrado en menos del 1 % de los pacientes que tomaron rosuvastatina a dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de incremento de proteína en orina, de ausencia o trazas a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos disponibles, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

La hematuria observada en pacientes que tomaron rosuvastatina ha sido de baja frecuencia.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía (incluyendo miositis), y rara vez rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de Rosuvastatina KRKA, especialmente con dosis >20 mg. Se han notificado casos raros de rabdomiólisis, a veces asociados con insuficiencia renal, tanto con rosuvastatina como con otras estatinas.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si el nivel de CPK está elevado (> 5 × LSN), el tratamiento debe suspenderse.

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Con el uso de algunas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

Depresión.

Alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas.

Trastornos de la función sexual.

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada.

La frecuencia de casos de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente aumento de transaminasas) fue mayor con la dosis de 40 mg.

Población pediátrica

En un ensayo clínico de 52 semanas, se observó con mayor frecuencia en niños y adolescentes, en comparación con adultos, un aumento de CPK > 10 × LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o incremento de la actividad física (ver sección «Instrucciones de uso»). Por otro lado, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3, 6 ó 9 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.