Rosuvastatina Krka

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Rosuvastatina KRKA (Rosuvastatina KRKA)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg o 30 mg de rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina);

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: copolímero acrílico, macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171), monohidrato de lactosa.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

15 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco, recubiertos con película, con bordes biselados y con la inscripción «15» grabada en un lado;

30 mg: comprimidos de color blanco, biconvexos, en forma de cápsula, recubiertos con película, con una muesca en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10A A07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo este órgano el sitio principal de acción para la reducción del colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de LDL y VLDL.

Efectos farmacodinámicos

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de ApoB, C-noHDL, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (TG-VLDL) y aumenta los niveles de ApoA-I (ver tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL y C-noHDL/C-HDL, así como la relación ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb) (cambio porcentual medio ajustado respecto al valor basal)

El efecto terapéutico se obtiene durante la primera semana tras el inicio del tratamiento, y el 90 % de la respuesta máxima se alcanza a las 2 semanas. La respuesta máxima generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene después de este momento.

Eficacia y seguridad clínicas

La rosuvastatina es eficaz en adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, y en grupos especiales de población, como pacientes diabéticos o con hipercolesterolemia familiar.

Los datos recopilados en la fase III demuestran que la rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio basal de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) para alcanzar las metas recomendadas por la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron 10 mg alcanzaron los objetivos EAS respecto al nivel de C-LDL (<3 mmol/l).

En un gran estudio, 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina de 20 mg a 80 mg en un esquema de titulación intensiva. Todas las dosis mostraron un efecto favorable sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL se redujo en un 53 %. El 33 % de los pacientes alcanzaron las recomendaciones EAS respecto al nivel de C-LDL (<3 mmol/l).

Durante una titulación intensiva en un estudio abierto con 42 pacientes (incluyendo 8 pediátricos) con hipercolesterolemia familiar homocigota, se evaluó la respuesta a 20-40 mg de rosuvastatina. En el conjunto total, la reducción media del LDL-C fue del 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes se ha demostrado que la rosuvastatina tiene una eficacia aditiva en la reducción de triglicéridos cuando se utiliza en combinación con fenofibrato, y un aumento del C-HDL cuando se utiliza combinada con niacina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de entre 45 y 70 años con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica (definido como riesgo de Framingham <10 % a 10 años), con un nivel medio de C-LDL de 4 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (detectada mediante el grosor de la capa íntima-media) fueron aleatorizados a recibir 40 mg de rosuvastatina una vez al día o placebo durante 2 años. La rosuvastatina redujo significativamente la velocidad de progresión del CIMT máximo en 12 segmentos de la arteria carótida en comparación con placebo en -0,0145 mm/año (intervalo de confianza del 95 %: -0,0196 a -0,0093; p <0,0001). El cambio desde la línea base fue de -0,0014 mm/año (0,12 %/año (insignificante)) para rosuvastatina en comparación con una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p <0,0001)) para placebo. Aún no se ha demostrado una correlación directa entre la reducción del CIMT y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. La población estudiada en METEOR tiene un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica y no representa la población objetivo para la dosis de 40 mg de rosuvastatina. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Justificación del uso de estatinas en prevención primaria: el estudio JUPITER (Justificación para el uso de estatinas en prevención: un enfoque de evaluación de rosuvastatina), evaluó el impacto de la rosuvastatina sobre la aparición de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas principales en 17802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).

A los participantes del estudio se les asignó aleatoriamente placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901), con un seguimiento medio de 2 años.

La concentración de C-LDL se redujo en un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis especial de subgrupo de pacientes de alto riesgo con un riesgo basal de Framingham >20 % (1558 pacientes), se observó una reducción significativa del punto final combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028) con el tratamiento con rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 por cada 1000 pacientes-año. La mortalidad total no cambió en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis especial de subgrupo de alto riesgo (9302 pacientes en total) con un riesgo basal SCORE ≥ 5 % (extrapolado para incluir pacientes de 65 años o más), se observó una reducción significativa del punto final combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003) con rosuvastatina frente a placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 5,1 por cada 1000 pacientes-año. La mortalidad total no cambió en este grupo de alto riesgo (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los sujetos tratados con rosuvastatina y el 6,2 % de los sujetos con placebo interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % – rosuvastatina, 0,2 % – placebo), dolor abdominal (0,03 % – rosuvastatina, 0,02 % – placebo) y erupción cutánea (0,02 % – rosuvastatina, 0,03 % – placebo). Las reacciones adversas más frecuentes con una incidencia mayor o igual que la del placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % – rosuvastatina, 8,6 % – placebo), rinofaringitis (7,6 % – rosuvastatina, 7,2 % – placebo), dolor de espalda (7,6 % – rosuvastatina, 6,9 % – placebo) y mialgia (7,6 % – rosuvastatina, 6,6 % – placebo).

Población pediátrica

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 hombres y 79 mujeres), seguido de un estudio abierto de 40 semanas (n=173, 96 hombres y 77 mujeres) con fase de titulación de dosis de rosuvastatina, pacientes de 10 a 17 años (escala de Tanner II-V, mujeres al menos un año después de la menarquia) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron 5 mg, 10 mg o 20 mg de rosuvastatina o placebo diariamente durante 12 semanas, y posteriormente todos recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % estaban en las etapas Tanner II, III, IV y V, respectivamente.

El C-LDL se redujo en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % con rosuvastatina 5 mg, 10 mg y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % con placebo. Al final de los 40 semanas de titulación abierta hasta la dosis objetivo (hasta 20 mg una vez al día), 70 de 173 pacientes (40,5 %) alcanzaron el objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l.

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó impacto sobre el crecimiento, peso corporal, índice de masa corporal (IMC) ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n=176) no era adecuado para comparar eventos adversos poco frecuentes.

La rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida a la meta en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, etapa de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta un máximo de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta un máximo de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación TG/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, apoB, relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró mejoras en la respuesta lipídica y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se estudió rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aferesis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), C-noHDL (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). Además, se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (véase arriba), el porcentaje de reducción del C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de trastornos cardiovasculares (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso pediátrico).

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Distribución

La rosuvastatina se metaboliza extensamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina sufre un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). Los estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo mediado por el sistema CYP450, y este metabolismo no es clínicamente relevante. La CYP2C9 fue la principal isoenzima implicada en el metabolismo, con menor participación de las CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los principales metabolitos identificados son los metabolitos de N-desmetil y lactona. El metabolito de N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. La rosuvastatina posee más del 90 % de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa que circula en la circulación sistémica.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (incluyendo la sustancia activa absorbida y no absorbida), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios por orina. La semivida de eliminación en plasma es de aproximadamente 20 horas. La semivida no aumenta con dosis más altas. El aclaramiento plasmático geométrico medio es de aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variación del 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina implica el transportador de membrana OATP-C. Este transportador es importante para la eliminación de rosuvastatina desde el hígado.

Linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con el aumento de la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración múltiple diaria.

Grupos de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (véase la sección «Niños»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento aproximadamente 2 veces mayor en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y en la Cmáx de rosuvastatina en sujetos asiáticos (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en sujetos indios se observa un aumento aproximado de 1,3 veces en los valores medios de AUC y Cmáx. El análisis farmacocinético de grupos de pacientes no reveló diferencias clínicamente relevantes entre caucásicos y afrodescendientes.

Insuficiencia renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó la concentración de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la concentración en plasma aumentó 3 veces, y la concentración del metabolito N-desmetil aumentó 9 veces en comparación con voluntarios sanos. La concentración de rosuvastatina en plasma en estado estable en pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no hubo evidencia de aumento de la exposición a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, se observó una exposición sistémica aumentada (al menos 2 veces) en 2 pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la clasificación de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo rosuvastatina, involucra a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, el AUC de rosuvastatina está aumentado en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipificación específica no está prevista en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo utilizar una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Niños

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando el cumplimiento de la dieta y el uso de otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares significativos en pacientes con alto riesgo estimado de presentar un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinamia»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquier excipiente;
• enfermedad hepática en fase activa, incluyendo de etiología desconocida (elevación persistente de las transaminasas en suero y aumento de cualquier transaminasa en suero superior a 3 veces el límite superior normal);
• insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
• administración concomitante de ciclosporina;
• pacientes que reciben tratamiento concomitante con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
• contraindicado durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa, malabsorción de glucosa-galactosa;
• en niños (menores de 17 años): contraindicado el uso de dosis de 30 mg o superiores;
• miopatía o factores de riesgo de miopatía/rabdomiólisis; tales factores incluyen: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min); hipotiroidismo; antecedentes personales o familiares de trastornos musculares congénitos; antecedentes de toxicidad muscular debida a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o a un fármaco fibrato; alcoholismo; estados que puedan provocar un aumento de los niveles plasmáticos de rosuvastatina (por ejemplo, insuficiencia hepática grave); raza mongoloide; administración concomitante de fármacos fibratos; edad superior a 70 años.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de los medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Precauciones de empleo», «Vía de administración y dosis» y la tabla 1).

Ciclosporina

Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, el valor del AUC de rosuvastatina fue aproximadamente 7 veces mayor que el observado en voluntarios sanos (ver tabla). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina concomitante (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no influyó en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no es conocido, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente el efecto de la rosuvastatina (ver tabla). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración conjunta de 10 mg de rosuvastatina y una combinación de dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede considerarse tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina basada en el aumento esperado de exposición (ver secciones «Precauciones de empleo», «Vía de administración y dosis» y tabla).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de rosuvastatina (ver sección «Precauciones de empleo»).

Basado en datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción farmacocinética relevante con fenofibrato, aunque puede ocurrir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fármacos fibratos y dosis de niacina (ácido nicotínico) ≥1 g/día aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se administran por separado. Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas con la administración concomitante de un fármaco fibrato (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). En estos pacientes se debe iniciar con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba provocó un aumento del 1,2 veces del AUC de rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia (ver tabla). Sin embargo, no puede descartarse una interacción farmacodinámica desde el punto de vista de efectos adversos entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección «Precauciones de empleo»).

Antiácidos

La administración simultánea de rosuvastatina con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio y magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto se atenuó cuando el antiácido se administró 2 horas después de la rosuvastatina KRKA. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC0-t en un 20 % y la Cmax de rosuvastatina en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la motilidad intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no es ni inhibidor ni inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un mal sustrato para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina concomitantemente con otros medicamentos que se sabe aumentan su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Se debe iniciar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si se espera un aumento del AUC de aproximadamente 2 veces o más. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina probablemente no exceda la de una dosis de 40 mg de rosuvastatina administrada sin interacción medicamentosa; por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina con la combinación atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces).

Influencia de los medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente) según datos publicados de estudios clínicos.

*Los datos presentados como cambio en veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el % de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

**Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Los siguientes medicamentos o sus combinaciones no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la relación AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente:

Aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; Fenofibrato 67 mg tres veces al día durante 7 días; Fluconazol 200 mg una vez al día durante 11 días; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 8 días; Ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 7 días; Rifampina 450 mg una vez al día durante 7 días; Silimarina 140 mg tres veces al día durante 5 días.

Efecto de la rosuvastatina sobre medicamentos administrados concomitantemente

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, iniciar el tratamiento o ajustar la dosis de Rosuvastatina KRKA en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede provocar un aumento del cociente internacional normalizado (INR). La interrupción o reducción de la dosis de Rosuvastatina KRKA puede provocar una disminución del INR. En tales situaciones, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del 26 % en la AUC de etinilestradiol y del 34 % en la AUC de norgestrel. Estos niveles plasmáticos elevados deben tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos farmacocinéticos en pacientes que toman rosuvastatina y THS simultáneamente, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante ensayos clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si es necesario tratar con ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el período de administración del ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Lopinavir/ritonavir

En un estudio farmacológico, la administración concomitante de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de la proteasa (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento aproximado de dos veces y cinco veces en la AUC(0-24) en estado estacionario y en la Cmáx de rosuvastatina, respectivamente. No se han estudiado las interacciones entre rosuvastatina y otros inhibidores de la proteasa.

Ticagrelor

Ticagrelor puede causar insuficiencia renal e influir en la eliminación renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. En algunos casos, la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de los niveles de CPK y rabdomiólisis. Cuando se administren conjuntamente ticagrelor y rosuvastatina, se recomienda controlar la función renal y los niveles de CPK.

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en la población pediátrica es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que han tomado el medicamento Rosuvastatina KRKA en dosis altas, especialmente de 40 mg, se han observado casos de proteinuria (detectada mediante prueba de tira reactiva), principalmente de origen tubular y en la mayoría de los casos temporal o transitoria. La proteinuria no indicó enfermedad renal aguda o progresiva. Durante el período poscomercialización, los efectos adversos renales se han notificado con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento en dosis de 30 o 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado lesiones del músculo esquelético, como mialgias, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, en pacientes que toman cualquier dosis de Rosuvastatina KRKA, especialmente en dosis superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse una posible interacción farmacodinámica; por tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, durante el período poscomercialización, los casos de rabdomiólisis asociados con Rosuvastatina KRKA se han presentado con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg.

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunomediada, clínicamente caracterizada por debilidad muscular proximal persistente y aumento de la creatincinasa sérica, durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. En tales casos, pueden ser necesarios estudios neuromusculares y serológicos adicionales, así como tratamiento con fármacos inmunosupresores.

En algunos casos, se ha informado que las estatinas pueden causar o empeorar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver «Reacciones adversas»). Si se agravan los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con rosuvastatina. Se han notificado recurrencias al reiniciar la misma o una estatina diferente.

Determinación de la creatinfosfocinasa (CK)

El nivel de CK no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan interferir en la interpretación de los resultados. Si el nivel inicial de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal [LSN]), se debe realizar un análisis adicional de confirmación en un plazo de 5-7 días. Si el análisis repetido confirma un nivel inicial superior a 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes del tratamiento

Rosuvastatina KRKA, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que predisponen al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad inducida por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad >70 años;
• situaciones que puedan aumentar la concentración del fármaco en plasma;
• uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre riesgo y beneficio potencial del tratamiento, y se recomienda un monitoreo clínico. No se debe iniciar el tratamiento si el nivel inicial de CK está marcadamente elevado (>5 × LSN).

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos de que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, debilidad o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe determinar el nivel de CK. El tratamiento debe suspenderse si el nivel de CK está marcadamente elevado (>5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar en la vida diaria (incluso si el nivel de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede considerarse reiniciar el tratamiento con Rosuvastatina KRKA o un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo estricta vigilancia. No es necesario un control rutinario del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente. Existen informes muy raros de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Clínicamente, la MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento de la creatincinasa (CK) en suero, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.

En estudios con un número reducido de pacientes que tomaron Rosuvastatina KRKA junto con otros medicamentos, no se observó un efecto potenciado sobre el músculo esquelético. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrocilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrocilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa; por tanto, no se recomienda usar Rosuvastatina KRKA en combinación con gemfibrocilo. El beneficio adicional en la modificación de los niveles lipídicos con la combinación de Rosuvastatina KRKA con fibratos o niacina debe evaluarse frente a los riesgos potenciales de esta combinación. La administración concomitante de Rosuvastatina KRKA en dosis de 30 o 40 mg con fibratos está contraindicada.

Rosuvastatina no debe administrarse simultáneamente con medicamentos sistémicos de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser advertidos de que consulten inmediatamente a su médico si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente una estatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta supervisión médica.

Rosuvastatina KRKA no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que puedan causar miopatía o aumentar el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, traumatismo, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvastatina KRKA debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de tratamiento. Si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal, debe suspenderse el uso de Rosuvastatina KRKA. Durante el período poscomercialización, se han notificado alteraciones hepáticas graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Rosuvastatina KRKA.

Raza

En estudios de farmacocinética, se observó un aumento en la exposición sistémica en pacientes de raza asiática en comparación con europeos (ver «Forma de administración y dosis», «Contraindicaciones», «Farmacocinética»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado una mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes que recibieron rosuvastatina simultáneamente con diferentes inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del control lipídico con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el potencial aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y ajustar las dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración concomitante con inhibidores de la proteasa a menos que se ajuste la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Forma de administración y dosis»).

Intolerancia a la lactosa

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con deficiencia rara hereditaria de galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas, especialmente tras terapia prolongada. Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y deterioro del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas como clase pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes, pueden inducir niveles de hiperglucemia que requieran tratamiento antidiabético formal. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo vascular que aportan las estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6-6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión) deben controlarse clínica y bioquímicamente según las recomendaciones nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % con rosuvastatina y del 2,3 % con placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas de 5,6-6,9 mmol/l.

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de estas reacciones y deben vigilarse cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el uso de rosuvastatina y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente ha tenido una reacción grave como SSJ o DRESS durante el tratamiento con rosuvastatina, no debe reiniciarse el tratamiento con este fármaco.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico con niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina KRKA está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel fundamental en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Dado que otro medicamento de esta clase se excreta en la leche materna humana y considerando que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar reacciones adversas graves en lactantes, se debe recomendar a las mujeres que requieran tratamiento con rosuvastatina que eviten la lactancia. No existen datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Según las propiedades farmacodinámicas de rosuvastatina, la probabilidad de tal efecto es baja. Sin embargo, durante el tratamiento, debe tenerse en cuenta que puede presentarse mareo al conducir vehículos o usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que debe seguirse durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, siguiendo las recomendaciones acordadas vigentes.

Rosuvastatina KRKA puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

La tableta debe tragarse entera, con un vaso de agua. No se debe masticar ni triturar la tableta.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 5 mg o 10 mg, vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que han estado utilizando otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe tener en cuenta el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular futuro, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (véase más adelante). Si es necesario, la dosis puede aumentarse tras 4 semanas a la siguiente dosis recomendada. Dado que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas, la titulación hasta 30 mg o 40 mg debe realizarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en personas con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se ha logrado el resultado deseado con la dosis de 20 mg y que deben estar bajo supervisión regular. Al iniciar el tratamiento con dosis de 30 mg o 40 mg, se recomienda la supervisión de un especialista.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio de reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares, la dosis diaria del medicamento fue de 20 mg. A los pacientes con hipercolesterolemia se les debe realizar una evaluación estándar de los niveles de lípidos y seguir las recomendaciones de dosificación para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes de 70 años o más es de 5 mg. No se requiere otro ajuste de dosis según la edad.

Ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración renal moderada a severa (clearance de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 30 mg y 40 mg está contraindicada en pacientes con alteración renal moderada a severa. Está contraindicado el uso de Rosuvastatina KRKA en cualquier dosis en pacientes con alteración renal grave.

Ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática

No se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con 7 puntos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento en la exposición sistémica en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes se debe evaluar la función renal. No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Está contraindicado el uso de Rosuvastatina KRKA en pacientes con enfermedad hepática en fase activa. En pacientes con alteración hepática grave se ha observado un aumento en la exposición a rosuvastatina, por lo que debe administrarse con precaución una dosis superior a 10 mg.

Raza

Se observa una mayor exposición sistémica en sujetos asiáticos (véase las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada es de 5 mg para pacientes de origen asiático. Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas en estos pacientes.

Polimorfismos genéticos

Existen tipos específicos de polimorfismos genéticos conocidos que pueden aumentar el efecto de la rosuvastatina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes que se sabe poseen estos polimorfismos específicos.

<Ajuste de dosis en pacientes con predisposición a miopatía

La dosis inicial recomendada es de 5 mg en pacientes con predisposición a miopatía (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas en algunos de estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tratamiento concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de Rosuvastatina KRKA con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se deben considerar medicamentos alternativos y, si es necesario, se debe evaluar la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En situaciones en las que la administración conjunta de estos medicamentos con rosuvastatina sea inevitable, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo del tratamiento combinado y ajustar la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner <II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual en niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg, vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg, vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento es sintomático. Si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se deben controlar los niveles de CPK y realizar pruebas de función hepática. Es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con la administración de Rosuvastatina KRKA generalmente son leves y transitorias.

Del sistema hematopoyético

Trombocitopenia.

Del sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino

Diabetes mellitus1,2.

Alteraciones psiquiátricas

Depresión.

Del sistema nervioso

Cefalea, vértigo, polineuropatía, pérdida de memoria, neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Tos, disnea.

Del tracto gastrointestinal (TGI)

Estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, pancreatitis, diarrea.

Del sistema hepatobiliar

Ictericia, hepatitis, aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas.

De la piel y del tejido subcutáneo

Picazón, erupciones cutáneas y urticaria, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético, tejido conectivo y huesos

Mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiólisis, síndrome de lupus eritematoso, rotura muscular, artralgia, miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune, enfermedades tendinosas, a veces complicadas con rotura.

Del sistema urinario

Hematuria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias

Ginecomastia.

De los órganos de la visión

Miastenia ocular.

Trastornos generales

Asthenia, edemas.

1La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, hipertensión en la historia clínica).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron Rosuvastatina KRKA se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (detectada mediante prueba con tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o rastros hasta ++ o más, se han registrado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina a dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % de los pacientes con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de incremento de proteína en orina, de ausencia o rastros a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos disponibles, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

La hematuria observada en pacientes que tomaron rosuvastatina ha sido de baja frecuencia.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis), raramente rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de Rosuvastatina KRKA, especialmente con dosis >20 mg. Se han notificado casos raros de rabdomiólisis, a veces asociados con insuficiencia renal, tanto con rosuvastatina como con otras estatinas.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si el nivel de CPK está elevado (> 5 × LSN), el tratamiento debe suspenderse.

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Con el uso de algunas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

Depresión.

Alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas.

Trastornos de la función sexual.

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada.

La frecuencia de casos de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente aumento de transaminasas) fue mayor con la dosis de 40 mg.

Población pediátrica

En un ensayo clínico de 52 semanas, se observó con mayor frecuencia en niños y adolescentes, en comparación con adultos, un aumento de CPK > 10 × LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o incremento de la actividad física (ver sección «Instrucciones de uso»). Por otro lado, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3, 6 o 9 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.