Rosuvastatina IC

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROSUVASTATINA IS

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 tableta contiene 5,2 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 5 mg de rosuvastatina), o 10,4 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina), o 20,8 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina), o 41,6 mg de rosuvastatina cálcica (equivalente a 40 mg de rosuvastatina);

Excipientes: MicroceLac® 100 (lactosa monohidrato, celulosa microcristalina), fosfato de calcio dibásico dihidrato, crospovidona, bicarbonato de sodio, estearato de magnesio, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de titanio (E 171), triacetina, polisorbato.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, recubiertas con película, de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Rosuvastatina. Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El principal sitio de acción de la rosuvastatina es el hígado, órgano diana para la reducción del nivel de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la cantidad total de partículas de VLDL y LDL.

Efectos farmacodinámicos

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (ApoB), colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-noHDL), C-VLDL, TG-VLDL, y aumenta el nivel de apolipoproteína A-I (ApoA-I) (véase la tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y ApoB/ApoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	NoHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana tras el inicio del tratamiento con el medicamento, el 90 % del efecto máximo se logra a las 2 semanas. La respuesta terapéutica máxima generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia – con o sin hipertrigliceridemia – independientemente de la raza, sexo o edad, así como en el tratamiento de pacientes de grupos especiales, como pacientes con diabetes mellitus o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de C-LDL en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta los valores objetivo establecidos por la guía reconocida de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina a una dosis de 10 mg se logró el nivel objetivo normativo de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota que recibieron rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensificada, se observó un efecto favorable del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo con todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el nivel de C-LDL disminuyó en un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzó el nivel normativo de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensificada de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina sobre la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y sobre el aumento de los niveles de C-HDL cuando se administró en combinación con niacina (ácido nicotínico) (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % en 10 años), nivel medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica [definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida (GIMAC)] fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día bien rosuvastatina 40 mg o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina redujo significativamente la progresión del GIMAC máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año [-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)] en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año [1,12 %/año (p < 0,0001)] en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del GIMAC y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Este estudio incluyó pacientes con bajo riesgo de enfermedad coronaria, que no representan la población diana para el uso de rosuvastatina 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En el estudio JUPITER (Justificación del uso de estatinas en prevención primaria: un estudio de intervención con rosuvastatina) se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años). Los participantes fueron aleatorizados aleatoriamente a dos grupos y recibieron una vez al día bien rosuvastatina 20 mg (n = 8901), bien placebo (n = 8901), durante un período medio de 2 años. La concentración de C-LDL disminuyó en un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

Según un análisis post-hoc de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal > 20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo. La reducción absoluta del riesgo expresada como frecuencia de eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este subgrupo de alto riesgo (p = 0,193). Según un análisis post-hoc de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥ 5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo. La reducción absoluta del riesgo expresada como frecuencia de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento con el medicamento investigado debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo fueron infecciones urinarias (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

niños

En un estudio de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo (n = 176; 97 participantes de sexo masculino y 79 de sexo femenino), seguido de un período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina (n = 173; 96 participantes de sexo masculino y 77 de sexo femenino), pacientes de 10 a 17 años (etapas II–V de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron durante 12 semanas rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg al día o placebo, tras lo cual todos los participantes recibieron diariamente rosuvastatina durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V de Tanner, respectivamente. El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente al 0,7 % en el grupo placebo. Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), 70 de 173 pacientes (40,5 %) lograron alcanzar el nivel objetivo de C-LDL inferior a 2,8 mmol/l. Tras 52 semanas de tratamiento investigado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, índice de masa corporal (IMC) ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n = 176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La eficacia y seguridad del uso de rosuvastatina también se evaluaron en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida de la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes de sexo masculino y 110 de sexo femenino, etapas < II–V de Tanner). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. La dosis se tituló hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día en pacientes de 6 a 9 años (n = 64) y hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día en pacientes de 10 a 17 años (n = 134). Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad – de 6 a < 10 años, de 10 a < 14 años y de 14 a < 18 años – la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl), respectivamente. El uso de rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos en variables secundarias de lípidos y lipoproteínas en comparación con los valores basales: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, TG/C-HDL, C-noHDL/C-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-I. Los cambios en cada uno de estos parámetros mostraron mejoras en las respuestas lipídicas y se mantuvieron durante 2 años. Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y cruzado, se evaluó la eficacia de la rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido o precedido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron rosuvastatina 20 mg. Los pacientes que recibían ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio. Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. Se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y ApoB (17,1 %, p = 0,024). También se observó una reducción de los niveles de TG, la relación C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y ApoB/ApoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg. Durante el tratamiento abierto continuado con rosuvastatina 20 mg, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 % hasta la semana 90 en 9 de estos pacientes.

En un estudio abierto de titulación intensificada de la dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el nivel basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios sobre el uso de rosuvastatina en todos los subgrupos de niños con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares.

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Distribución

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %). Estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato no específico para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El isoformo principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de los isoformos CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6. Los metabolitos principales identificados son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida), el resto se elimina por orina (aproximadamente el 5 % sin cambios). La vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con la dosis. El valor geométrico medio del aclaramiento plasmático de rosuvastatina es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos de pacientes especiales

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La exposición a rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar o menor en comparación con la exposición en adultos con dislipidemia (ver subsección «niños» de esta sección).

Raza

Los estudios de farmacocinética revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima en plasma (Cmáx) fueron aproximadamente el doble que en individuos de raza caucásica; en individuos indios, los valores medianos de AUC y Cmáx fueron aproximadamente 1,3 veces más altos. Un análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Insuficiencia renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones de rosuvastatina o del metabolito N-desmetilado en plasma en pacientes con alteraciones leves o moderadas. En pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración de rosuvastatina en plasma fue 3 veces más alta y la concentración del metabolito N-desmetilado fue 9 veces más alta que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos según la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica a rosuvastatina fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 según la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Variantes específicas del polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con un aumento de la exposición (AUC) a rosuvastatina en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda utilizar una dosis diaria menor de rosuvastatina en pacientes con este polimorfismo.

niños

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma farmacéutica de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición a rosuvastatina en niños es similar o menor en comparación con la exposición en adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Para prevenir eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Propiedades farmacológicas»), como complemento a la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Enfermedad hepática en fase activa, incluidas elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN).

Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Miotopatía.

Administración concomitante con la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Administración concomitante con ciclosporina.

Periodo de gestación o lactancia.

El medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/ rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• administración concomitante de fibratos (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas de transporte

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas de transporte, incluido el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas de transporte puede provocar un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» (tabla 2), «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante de rosuvastatina no afectó la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina en función del aumento esperado de su exposición (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» (tabla 2), «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en un 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a los datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se administran por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 10 mg y ezetimiba en dosis de 10 mg a pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en un 1,2 veces (ver tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio y magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni induce las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato no específico de estas isoformas. Por lo tanto, no se espera interacción de la rosuvastatina con otros medicamentos debida al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Ticagrelor

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatina quinasa (CK) y desarrollo de rabdomiólisis.

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, se debe ajustar la dosis de rosuvastatina. Si se espera que la exposición (AUC) de rosuvastatina aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de forma que la exposición esperada no supere la observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos que interactúen; por ejemplo, al administrar con gemfibrozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición 1,9 veces), al administrar con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento de exposición 3,1 veces). Si el medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial de rosuvastatina, pero se debe tener precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema posológico del medicamento concomitante	Esquema posológico de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día, 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Ombevasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una vez al día/ dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg dosis de carga única, seguida de 75 mg a las 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menos de 2 veces
Esquema posológico del medicamento concomitante	Esquema posológico de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eltopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Datos no disponibles	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema posológico del medicamento concomitante	Esquema posológico de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como cambio en «x» veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como porcentaje de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo «↑», la disminución con «↓».

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se indica la relación más significativa.

Los siguientes medicamentos/combinaciones no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg tres veces al día durante 7 días; fluconazol 200 mg una vez al día durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día durante 8 días; ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 7 días; rifampicina 450 mg una vez al día durante 7 días; silimarina 140 mg tres veces al día durante 5 días.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la relación internacional normalizada (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en las concentraciones plasmáticas debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de rosuvastatina y medicamentos para la terapia de reemplazo hormonal cuando se administran concomitantemente, por lo que no puede descartarse un efecto similar con esta combinación. Sin embargo, dicha combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de medicamentos con ácido fusídico de acción sistémica junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámica o farmacocinética, o ambas simultáneamente) aún no está claro. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace fatal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos. Si la administración de un medicamento con ácido fusídico de acción sistémica es necesaria, el tratamiento con rosuvastatina debe interrumpirse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria de origen predominantemente tubular, detectada mediante análisis con tira reactiva, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificaciones de eventos graves renales en estudios poscomercialización con rosuvastatina es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman rosuvastatina a la dosis de 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que recibieron rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han notificado con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo tanto, dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada con el uso de rosuvastatina en el período poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

Nivel de creatinfosfocinasa

El nivel de creatinfosfocinasa (CK) no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 veces el límite superior de la normalidad, LSN), se debe repetir el análisis entre 5 y 7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

Rosuvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles plasmáticos de rosuvastatina (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
• uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, debe evaluarse el riesgo relacionado con el tratamiento comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 × LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de origen desconocido, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, debe medirse el nivel de CK. El tratamiento debe suspenderse si el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad diaria (incluso si el nivel de CK ≤ 5 × LSN). Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa a la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario medir rutinariamente el nivel de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de CK en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

En algunos casos se ha notificado que el tratamiento con estatinas provoca la aparición de novo o el empeoramiento de miastenia grave o de su forma ocular (ver sección «Reacciones adversas»). El uso del medicamento Rosuvastatina IS debe suspenderse si los síntomas empeoran. Se han notificado recurrencias tras la reintroducción de la misma o de otra estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, con ciclosporina, niacina (ácido nicotínico), antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda usar rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio de cambios adicionales en los niveles lipídicos con el uso de rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina (ácido nicotínico) debe evaluarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

No se debe usar rosuvastatina concomitantemente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de medicamentos sistémicos con ácido fusídico se considere esencial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos con desenlace fatal) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesaria una terapia prolongada con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de usar rosuvastatina junto con ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y realizarse bajo estricto control médico.

No se debe usar rosuvastatina en pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal por rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión arterial, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y nuevamente a los 3 meses. El uso de rosuvastatina debe suspenderse o debe reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de 3 veces el límite superior de la normalidad. La frecuencia de notificaciones de eventos graves hepáticos (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

Durante el período poscomercialización del uso de rosuvastatina, raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales, en pacientes que tomaron estatinas, especialmente rosuvastatina. Si durante el tratamiento con rosuvastatina se desarrolla una lesión hepática grave con sintomatología clínica y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, debe suspenderse inmediatamente el uso de rosuvastatina. Si no se identifican otras causas, no debe reiniciarse el tratamiento con rosuvastatina.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con rosuvastatina.

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en riesgo la vida o causar desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar la terapia con el medicamento Rosuvastatina IS, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves. Durante el tratamiento, debe observarse cuidadosamente a los pacientes en busca de aparición de estos síntomas. Si aparecen síntomas que sugieran reacciones cutáneas graves, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y considerarse un tratamiento alternativo. Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS durante el tratamiento con Rosuvastatina IS, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento.

Pertenencia étnica

Los estudios de farmacocinética indican un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición a rosuvastatina en pacientes de raza mongoloide en comparación con individuos de raza caucásica (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en personas que usaron rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Debe evaluarse tanto el beneficio del descenso de los niveles lipídicos con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de un aumento en la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso concomitante de rosuvastatina con ciertos inhibidores de la proteasa si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (aumento de la fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado para la diabetes. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico según las guías nacionales.

En el estudio clínico JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC y características secundarias de maduración sexual según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles de CK > 10 × LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal, el riesgo potencial por la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso de rosuvastatina durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre el efecto tóxico en la función reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con el medicamento Rosuvastatina IS, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Rosuvastatina pasa a la leche en ratas. No hay datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas de rosuvastatina, es poco probable que el medicamento afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguir durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías aceptadas actualmente.

El medicamento Rosuvastatina IS puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han usado previamente estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa a rosuvastatina. Al elegir la dosis inicial, se debe considerar el nivel de colesterol de cada paciente individualmente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares, así como la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Debido a que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas (ver sección «Reacciones adversas»), la dosis final de 40 mg solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda supervisión médica al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En estudios sobre la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, se utilizó rosuvastatina a una dosis de 20 mg por día (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste de dosis por edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes. El uso de rosuvastatina está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción hepática

En pacientes con función hepática alterada, evaluada con 7 puntos o menos en la escala Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos en la escala Child-Pugh. Rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (ver sección «Contraindicaciones»).

Afiliación racial

En pacientes de raza mongoloide se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a pacientes con tipos conocidos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de rosuvastatina con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con rosuvastatina, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del uso simultáneo y ajustar adecuadamente la dosis de rosuvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Niños

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadios <II-V de Tanner)

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual en niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento en niños (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. La dosis debe aumentarse hasta el máximo de 20 mg una vez al día según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones sobre el tratamiento en niños (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el uso de rosuvastatina en dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento debe ser sintomático y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe realizar monitoreo de la función hepática y de los niveles de creatincinasa. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante el uso de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que utilizaban rosuvastatina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

A continuación se presenta el perfil de reacciones adversas asociadas con el uso de rosuvastatina, basado en datos de estudios clínicos y en una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y por clases sistémico-organológicas.

Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; muy raras – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

Del órgano de la visión: frecuencia desconocida – forma ocular de miastenia.

Del estado psíquico: frecuencia desconocida – depresión.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raras – elevación de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras – ictericia, hepatitis.

Del sistema endocrino: frecuentes – diabetes mellitus [la frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en anamnesis)].

De las vías respiratorias, tórax y mediastino: frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del sistema sanguíneo y linfático: raras – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, reacción inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: frecuentes – mialgia; raras – miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raras – artralgia; frecuencia desconocida – alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmunoinducida.

De los riñones y del sistema urinario: muy raras – hematuria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia.

Trastornos generales: frecuentes – astenia; frecuencia desconocida – edema.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Proteinuria predominantemente de origen tubular, detectada mediante tira reactiva, se ha observado en pacientes que toman rosuvastatina. Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde ausencia o trazas hasta "++" o más, se observaron en < 1 % de los pacientes en algunos momentos durante el tratamiento con rosuvastatina en dosis de 10 y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia del cambio en el contenido urinario de proteínas, de ausencia o trazas a "+", se observó con la dosis de 20 mg de rosuvastatina. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según los datos de estudios clínicos, su frecuencia es baja.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y raramente rabdomiólisis, incluso con insuficiencia renal aguda, se han observado con el uso de rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente > 20 mg.

En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de creatinfosfocinasa; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que toman rosuvastatina se han observado aumentos dependientes de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado alteraciones de la función sexual; casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas) es mayor con rosuvastatina en dosis de 40 mg.

Niños

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatinfosfocinasa > 10 × LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa, en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de rosuvastatina en niños fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERKHIM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21 de la carretera Starokyivska, 40-A.