Rosumac

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Rosumak (Rosumak®)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 tableta recubierta con película contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de rosuvastatina en forma de calcio de rosuvastatina;

Sustancias auxiliares: núcleo de la tableta: celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal anhidro; crospovidona; lactosa monohidrato; estearato de magnesio;

recubrimiento: hipromelosa; dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; triacetina de glicerol; óxido de hierro amarillo (E 172) (para las tabletas de 5 mg); óxido de hierro rojo (E 172) (para las tabletas de 10 mg, 20 mg, 40 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 5 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo, con impresión en relieve «ROS» sobre «5» en un lado;

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con impresión en relieve «ROS» sobre «10» en un lado;

Tabletas de 20 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con impresión en relieve «ROS» sobre «20» en un lado;

Tabletas de 40 mg: tabletas alargadas, biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con impresión en relieve «ROS» en un lado y «40» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El rosuvastatín es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana del rosuvastatín, siendo este el sitio principal de acción para reducir los niveles de colesterol.

El rosuvastatín aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la cantidad total de partículas de VLDL y LDL.

Efecto farmacodinámico

El rosuvastatín disminuye los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (apoB), colesterol no HDL (noHDL-C), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C), triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-TG) y aumenta el nivel de apolipoproteína A (apoA-I) (véase la tabla 1). El rosuvastatín también reduce las relaciones colesterol-LDL/colesterol-HDL, colesterol total/colesterol-HDL, colesterol-noHDL/colesterol-HDL y apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado respecto al valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	NoHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza en el transcurso de 1 semana tras el inicio de la administración del medicamento; el 90 % del efecto máximo se logra en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza en 4 semanas y continúa posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia —con o sin hipertrigliceridemia— independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes mellitus o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998). Aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron el medicamento en dosis de 10 mg lograron alcanzar el nivel objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 mg a 80 mg según un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro del nivel objetivo en todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuyó en un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzó el nivel objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL disminuyó en promedio en un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina en la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de C-HDL cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % en 10 años), con un valor medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor del complejo íntima-media de la arteria carótida [GIMAC]) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina redujo significativamente la progresión del GIMAC máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p < 0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del GIMAC y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población diana para el uso de rosuvastatina en dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En el estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas significativas en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años). Los participantes fueron aleatorizados a recibir placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n = 8901), y se les siguió durante un promedio de 2 años. La concentración de C-LDL disminuyó en un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis retrospectivo de datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal >20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por trastornos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p = 0,193). En un análisis retrospectivo de datos de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes de 65 años o más), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por trastornos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo expresada como tasa de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo que recibió rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo de 12 semanas (n = 176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina (n = 173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (estadios II–IV de Tanner, niñas con al menos 1 año desde la menarquia) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg al día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente al 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), 70 de 173 pacientes (40,5 %) lograron alcanzar el nivel objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l.

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, índice de masa corporal (IMC) ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n = 176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida a la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n = 64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media ajustada desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media ajustada desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación TG/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, apoB y relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, se evaluó la rosuvastatina en dosis de 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y apoB (17,1 %, p = 0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta las 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios con rosuvastatina en todos los subgrupos pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y para la prevención de trastornos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Disposición

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y de la depuración del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El isoformas principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina; el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad circulante del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (activo absorbido y no absorbido), el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios en la orina. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración múltiple diaria, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La exposición a la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar o menor que en adultos con dislipidemia (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y de Cmáx fueron aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmáx fueron aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucasoide y negra.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina fue 3 veces más alta y la del metabolito N-desmetil 9 veces más alta que en voluntarios sanos. La concentración plasmática en estado estacionario de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % más alta que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a la rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP, codificadas por los genes SLCO1B1 (OATP1B1) y ABCG2 (BCRP). Ciertas variantes de estos genes, como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, se asocian con exposiciones a rosuvastatina (AUC) aproximadamente 1,6 y 2,4 veces más altas, respectivamente, que los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Para pacientes con estos genotipos (SLCO1B1 c.521CC o ABCG2 c.421AA), se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina.

Pacientes pediátricos

Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al medicamento en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando el cumplimiento de la dieta y el uso de otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de presentar un primer evento cardiovascular (véase la sección «Farmacodinamia»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

El rosuvastatina está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevación persistente de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas séricas que supere en tres veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben simultáneamente la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina;
• durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• situaciones que puedan conducir a un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• tratamiento concomitante con fibratos (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no afectó la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración simultánea de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (véase tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y de la Cmáx de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina, considerando el aumento esperado de la exposición (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla 2).

Gemfibri­lo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibri­lo provocó un aumento del AUC y de la Cmáx de rosuvastatina en un 2 veces (véase la sección «Precauciones de uso»).

De acuerdo con datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibri­lo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en un 1,2 veces (véase tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y la Cmáx en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

Se ha demostrado que ticagrelor aumenta la concentración de rosuvastatina, lo que puede elevar el riesgo de miopatía. Debe sopesarse el beneficio de la prevención de eventos cardiovasculares graves frente a los riesgos asociados con el aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con otros medicamentos por metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (véase también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, debe ajustarse la dosis de rosuvastatina. Si se espera que el AUC del medicamento aumente aproximadamente en 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg al día sin medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibri­lo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Roxadustat 200 mg cada dos días	10 mg, dosis única	↑ 2,9 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Momelotinib 200 mg una vez al día, 6 días	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Ticagrelor 90 mg dos veces al día, 2 días	10 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Tafamidis 61 mg dos veces al día en los días 1 y 2, luego una vez al día del día 3 al 9	10 mg, dosis única	↑ 2,0 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina inferior a 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	No conocido	↑ 1,4 veces **
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos expresados como cambio por un factor indican la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y su administración por separado. Los datos expresados como % de cambio representan el % de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación del AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la relación normalizada internacional (INR). La suspensión del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no está claro. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En los pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, incluyendo 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificaciones sobre eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe verificar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han notificado con la combinación de ezetimiba e inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones sobre casos de rabdomiólisis asociada al uso de rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (>5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si los resultados del análisis repetido confirman que el valor basal de CK excede más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento

Rosuvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• edad >70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Modo de administración y dosis»);
• uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, debe evaluarse el riesgo asociado al tratamiento comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (>5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente sobre dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe medir el nivel de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si el nivel de CK está significativamente elevado (>5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario (incluso si el nivel de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK vuelve a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja posible y bajo estricta vigilancia. No es necesario verificar rutinariamente el nivel de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después de la terapia con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente del nivel de CK en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar miastenia gravis existente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento rosuvastatina. Se han notificado recurrencias tras la reintroducción de la misma o de otra estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que toman rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda usar rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rosuvastatina no debe usarse conjuntamente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente debe recomendarse que consulte inmediatamente al médico si experimenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente rosuvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal por rabdomiólisis (tales como sepsis, hipotensión arterial, intervención quirúrgica mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o causar resultado fatal con el uso de rosuvastatina (ver sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el medicamento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben vigilarse cuidadosamente. Si aparecen signos y síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y considerarse un tratamiento alternativo. Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a usarse en el futuro.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen alcohol en exceso y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda verificar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso de rosuvastatina debe suspenderse o la dosis reducirse si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el LSN. La frecuencia de notificaciones sobre eventos hepáticos graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con rosuvastatina.

Pertenencia étnica

Los estudios de farmacocinética indican un aumento de la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Modo de administración y dosis»).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina junto con diferentes inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como la posibilidad de un aumento en la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar la terapia o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Modo de administración y dosis»).

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar este medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de ciertas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus, alcanzando niveles que requieren tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender la terapia con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de TG, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles elevados de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel esencial en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Datos limitados de informes publicados indican que rosuvastatina está presente en la leche materna. Rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. Debido al mecanismo de acción de rosuvastatina, existe un riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Rosuvastatina está contraindicada durante la lactancia. No hay efecto sobre la fertilidad tras el uso de rosuvastatina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe recetar una dieta hipocolesterolémica estándar, que deberá seguir durante todo el período de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías clínicas aceptadas actualmente.

La rosuvastatina puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 mg o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han utilizado previamente estatinas como para aquellos que cambian al medicamento desde otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se debe tener en cuenta el nivel de colesterol de cada paciente, el riesgo futuro de enfermedades cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (véase la sección «Farmacodinámica»). Dado que con la dosis de 40 mg del medicamento se producen reacciones adversas con mayor frecuencia que con dosis más bajas (véase la sección «Reacciones adversas»), la dosis máxima de 40 mg solo debe administrarse a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda supervisión especializada al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de trastornos cardiovasculares

En el estudio sobre la reducción del riesgo de trastornos cardiovasculares, el medicamento se utilizó en una dosis de 20 mg al día (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste posológico por edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal. El uso de rosuvastatina en pacientes con alteraciones graves de la función renal está contraindicado en cualquier dosis (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática clasificadas con 7 puntos o menos según la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica a la rosuvastatina. Sin embargo, en individuos con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos según la escala de Child-Pugh. La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedades hepáticas activas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Afiliación racial

En pacientes de raza mongoloide se ha observado un aumento en la exposición sistémica al medicamento (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Se ha demostrado que los genotipos SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC y ABCG2 (BCRP) c.421AA están asociados con un aumento en la exposición a la rosuvastatina. Para pacientes con genotipo conocido c.521CC o c.421AA, se recomienda la mitad de la dosis usualmente recomendada y una dosis máxima de rosuvastatina de 20 mg una vez al día (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Farmacocinética»).

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. Si no es posible evitar el uso concomitante de estos medicamentos con rosuvastatina, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes pediátricos.

La administración del medicamento a niños solo debe realizarse bajo supervisión de un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner ˂II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolémica estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolémica estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Los comprimidos de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Se debe monitorear la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.

En la tabla 3 se presenta el perfil de reacciones adversas asociadas con rosuvastatina, basado en datos de estudios clínicos y en la amplia experiencia de uso poscomercialización. Las reacciones adversas se han clasificado por frecuencia y por clases orgánicas de sistema (COS).

Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3

Reacciones adversas según datos de estudios clínicos y experiencia de uso poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes	Infrecuentes	Raros	Muy raros	Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario			Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema
Trastornos del sistema endocrino	Diabetes mellitus1
Trastornos del estado psíquico					Depresión
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, mareo			Polineuropatía, pérdida de memoria	Neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave
Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino					Tos, disnea
Trastornos oculares					Miastenia ocular
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento, náuseas, dolor abdominal		Pancreatitis		Diarrea
Trastornos del sistema hepatobiliar			Aumento de las transaminasas hepáticas	Ictericia, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Prurito, erupción cutánea, urticaria			Síndrome de Stevens-Johnson, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Mialgia		Miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome lúpico, rotura muscular	Artalgia	Alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada
Trastornos renales y urinarios				Hematuria
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias				Ginecomastia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Astenia				Edema

1 La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, niveles elevados de TG, hipertensión arterial en antecedentes).

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva y predominantemente de origen tubular en pacientes que recibieron rosuvastatina. Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde cero o rastros hasta ++ o más, se observaron en <1 % de los pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en un 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios desde cero o rastros hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de los estudios clínicos y la vigilancia poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han registrado casos de hematuria; según los datos de los estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han notificado lesiones en la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, rara vez, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, durante el uso de cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis >20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si el nivel de CPK está elevado (>5 veces el límite superior de la normalidad), se debe interrumpir el tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el uso de algunas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

Alteración de la función sexual.

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis y alteraciones graves en los riñones y el hígado (principalmente aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Pediátricos

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de CPK >10 veces por encima del límite superior de la normalidad y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.