Romestin® 5: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROMESTIN® 5, ROMESTIN® 10, ROMESTIN® 20 (ROMESTIN 5, ROMESTIN 10, ROMESTIN 20)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

Cada tableta contiene 5 mg, 10 mg o 20 mg de rosuvastatina cálcica, equivalente a rosuvastatina;

Excipientes:

5 mg: celulosa microcristalina; fosfato cálcico hidratado anhidro; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; crospovidona; talco; ácido esteárico; colorante Instacoat sol (hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171)); azul brillante (E 133); eritrosina (E 127);

10 mg: celulosa microcristalina; fosfato cálcico hidratado anhidro; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; crospovidona; talco; ácido esteárico; colorante Instacoat sol (hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171)); amarillo quinoleína (E 104);

20 mg: celulosa microcristalina; fosfato cálcico hidratado anhidro; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; crospovidona; talco; ácido esteárico; colorante Instacoat sol (hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171)); azul brillante (E 133); tartracina (E 102).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 5 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color violeta claro, recubiertas con película, con una línea de división en un lado;

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color amarillo claro, recubiertas con película;

Tabletas de 20 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color verde claro a verde, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El principal sitio de acción de la rosuvastatina es el hígado, órgano diana para reducir los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de LDL, reduciendo así la cantidad total de partículas de LDL y LDL.

Actividad farmacodinámica

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol HDL. Asimismo, reduce los niveles de apoB, col-noHDL, col-LDL, TG-LDL y aumenta el nivel de apoA-I (Tabla 1). La rosuvastatina también reduce la relación col-LDL/col-HDL, col total/col-HDL, col-noHDL/col-HDL y apoB/apoA-I.

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb
(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

Tabla 1

Dosis	N	CLDL	Colesterol total	CHDL	TG	CnoHDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza durante la primera semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se alcanza en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza en 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia – con o sin hipertrigliceridemia – independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (colesterol-LPDLP inicial medio aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron el medicamento a una dosis de 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo de colesterol-LPDLP según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg siguiendo un esquema de titulación intensificada. Se observó un efecto favorable del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el colesterol-LPDLP disminuyó un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzaron niveles objetivo de colesterol-LPDLP según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensificada de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20-40 mg en 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de colesterol-LPDLP disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina sobre la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y sobre el aumento de los niveles de colesterol-LPDLT cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala Framingham <10 % en 10 años), con un valor medio de colesterol-LPDLP de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la íntima-media de la arteria carótida – GIMAC) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron diariamente o 40 mg de rosuvastatina o placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina redujo significativamente la progresión del grosor máximo de la íntima-media en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año (intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del GIMAC y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían un bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población objetivo para la administración de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de eventos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de administración y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados aleatoriamente a los grupos de placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LPDLP disminuyeron un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor inicial >20 % según la escala Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. El índice de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor inicial ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto, expresado como tasa de eventos, fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. El índice de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período abierto de 40 semanas de titulación de dosis de rosuvastatina (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (en estadios II-IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron diariamente rosuvastatina durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de colesterol-LPDLP disminuyó un 38,3 %, 44,6 % y 50 % en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de colesterol-LPDLP <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC o maduración sexual (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de dos años con titulación dirigida de la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LPDLP, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del colesterol-LPDLP, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: colesterol-LPDLT, colesterol total, colesterol-no-LPDLT, relación colesterol-LPDLP/colesterol-LPDLT, relación colesterol total/colesterol-LPDLT, relación triglicéridos/colesterol-LPDLT, relación colesterol-no-LPDLT/colesterol-LPDLT, apolipoproteína B (apoB), relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios demostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC o maduración sexual (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, se evaluó la rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,005) del nivel de colesterol-LPDLP (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), colesterol-no-LPDLT (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). Además, se observó una reducción de los niveles de TG, relación colesterol-LPDLP/colesterol-LPDLT, relación colesterol total/colesterol-LPDLT, relación colesterol-no-LPDLT/colesterol-LPDLT y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de colesterol-LPDLP tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de colesterol-LPDLP (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y colesterol-no-LPDLT (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del nivel de colesterol-LPDLP se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de intensificación de la titulación de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de colesterol-LPDLP (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y colesterol-no-LPDLT (21,0 %) desde el nivel basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios de rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de enfermedades cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en pediatría).

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Distribución

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol-LPDLP. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro utilizando hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. La principal isoenzima implicada es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6. Los principales metabolitos identificados son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como no absorbida), el resto se excreta en la orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del medicamento desde el plasma es aproximadamente de 50 l/h (coeficiente de variación del 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax fueron aproximadamente el doble que en europeos; en pacientes indios, los valores medianos de AUC y Cmax fueron aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteraciones de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en pacientes con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetil fueron 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteraciones de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a la rosuvastatina en pacientes con una puntuación de Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con la administración de rosuvastatina a pacientes con una puntuación mayor de 9 según la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a la rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé genotipado específico en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a pacientes con este polimorfismo.

Pacientes pediátricos

Dos estudios farmacocinéticos de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al medicamento en niños es menor o similar a la de pacientes adultos. La exposición a la rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Datos preclínicos.

Los datos preclínicos no revelan peligros especiales para el ser humano basados en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico. No se evaluaron pruebas especiales sobre el efecto en el gen hERG. Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero observadas en animales con niveles de exposición similares a los niveles clínicos, fueron: en estudios de toxicidad por dosis repetida, se observaron cambios histopatológicos hepáticos (probablemente debido al efecto farmacológico de la rosuvastatina) en ratones y ratas; en menor grado, efectos sobre la vesícula biliar en perros; no se observaron tales cambios en monos. Además, en monos y perros, con dosis más altas se observó toxicidad testicular. La toxicidad reproductiva se observó en ratas con reducción del tamaño de la camada, peso de la camada y supervivencia de las crías a dosis tóxicas para la madre, cuando la exposición sistémica fue varias veces superior al nivel de exposición terapéutica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinámica»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

El rosuvastatina está contraindicado:

en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de transaminasas en suero que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
en pacientes con miopatía;
en pacientes que simultáneamente reciban la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
en pacientes que simultáneamente reciban ciclosporina;
durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos adecuados de anticoncepción.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/ rabdomiólisis.

Entre los factores de este riesgo se incluyen:

alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min);
hipotiroidismo;
antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
abuso de alcohol;
situaciones que puedan conducir a un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
pertenencia a la raza mongoloide;
administración concomitante de fibratos

(ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», Tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver Tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que simultáneamente reciban ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó sobre las concentraciones de ciclosporina en plasma.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración simultánea de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver Tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de Romestín, en función del aumento esperado de la exposición a rosuvastatina (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», Tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores de lípidos

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provoca un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Según datos de estudios, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis reductoras de lípidos (> o = 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran conjuntamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina a dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provoca un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (Tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre el medicamento Romestín y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con antiácidos en suspensión que contienen hidróxido de aluminio o magnesio reduce las concentraciones de rosuvastatina en plasma en aproximadamente un 50 %. Este efecto es menos pronunciado si los antiácidos se administran 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina reduce el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de este último. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un débil sustrato de estas isoformas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también Tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, la dosis del medicamento Romestín debe ajustarse. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima del medicamento Romestín debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina no exceda la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin administración concomitante de medicamentos que interactúen; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de la exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Tabla 2

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema posológico del medicamento concomitante	Esquema posológico de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	No conocido	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, seguido de 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Esquema posológico del medicamento concomitante	Esquema posológico de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	No conocido	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema posológico del medicamento concomitante	Esquema posológico de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %
Los datos expresados como cambio en "x veces" representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos expresados como porcentaje de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con rosuvastatina administrada por separado. El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓. * Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/ combinaciones que no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la relación AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con Romestín o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la Relación Normalizada Internacional (RNI). La interrupción del tratamiento con Romestín o la reducción de su dosis puede provocar una disminución de la RNI. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado de la RNI.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provoca un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este incremento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación ha sido ampliamente utilizada por mujeres en estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Existen datos que indican que no se espera una interacción clínicamente significativa con la digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar cuando se administra ácido fusídico sistémico junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o combinado) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si es necesario el tratamiento con ácido fusídico sistémico, se debe interrumpir la administración de rosuvastatina durante todo el período de uso del ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pediatria

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificaciones de eventos graves renales en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han notificado con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), por lo tanto, dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en 5–7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor inicial de CK es más de 5 veces superior al LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento

La rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

alteración de la función renal;
hipotiroidismo;
antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
abuso de alcohol;
edad > 70 años;
situaciones que puedan provocar un aumento de los niveles del medicamento en plasma (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacocinética»);
uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, debe evaluarse el riesgo asociado al tratamiento comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Se debe pedir a los pacientes que informen inmediatamente sobre dolor, debilidad o calambres musculares de etiología desconocida, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes, se deben medir los niveles de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 veces el LSN). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con Romestín o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa a la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No es necesario realizar controles regulares de los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después de la terapia con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de la IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la interrupción del tratamiento con estatinas.

Miastenia gravis, miastenia ocular.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia gravis o miastenia ocular ya existente (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina. Se han notificado recurrencias con la reintroducción del mismo o de otro estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de Romestín con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con el uso combinado de Romestín con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Reacciones adversas»).

La rosuvastatina no debe administrarse simultáneamente con medicamentos sistémicos de ácido fusídico ni dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes que requieran tratamiento sistémico con ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de uso del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario el uso prolongado de ácido fusídico sistémico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simultáneamente rosuvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Romestín no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, intervenciones quirúrgicas mayores, traumatismos, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves.

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o causar desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Al prescribir rosuvastatina, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observarlos cuidadosamente. Ante la aparición de signos o síntomas que sugieran estas reacciones, el uso de rosuvastatina debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave como SSJ o DRESS durante el tratamiento con rosuvastatina, el tratamiento con rosuvastatina no debe reanudarse en ningún momento.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Romestín debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso de Romestín debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan tres veces el LSN. La frecuencia de notificaciones de eventos graves hepáticos (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con Romestín.

Raza

Los estudios de farmacocinética indican un aumento de la exposición aproximadamente dos veces mayor en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado una mayor exposición sistémica a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con Romestín en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como la posibilidad de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de Romestín en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de Romestín (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Intolerancia a la lactosa

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia confirmada a ciertos azúcares deben consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Enfermedad intersticial pulmonar

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad intersticial pulmonar, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado para la diabetes. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo tanto no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben someterse a control clínico y bioquímico según las instrucciones nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

niños

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que toman rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevación de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con rosuvastatina.

Dado que el colesterol y otros productos del biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibición de la HMG-CoA reductasa supera cualquier beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. Estudios en animales mostraron evidencias limitadas de toxicidad reproductiva (ver sección «Datos preclínicos»). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina atraviesa la leche en ratas. No hay datos sobre su paso a la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el período de tratamiento. La dosis debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la eficacia del tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las directrices aceptadas actualmente.

Romestin puede administrarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que han estado en tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (véase la sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas (véase la sección «Reacciones adversas»), la titulación final hasta la dosis máxima de 40 mg debe reservarse únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado el objetivo terapéut游戏副本 mediante la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda supervisión especializada al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

Existen datos que demuestran reducción del riesgo de eventos cardiovasculares con el uso del medicamento a una dosis de 20 mg por día (véase la sección «Farmacodinámica»).

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste de dosis según la edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones renales leves o moderadas.

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteraciones renales moderadas (clearance de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con alteraciones renales moderadas. El uso de rosuvastatina en pacientes con alteraciones renales graves está contraindicado en cualquier dosis (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteraciones hepáticas

En pacientes con alteraciones hepáticas clasificadas con 7 o menos puntos según la escala de Child-Pugh, no se observa un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumenta (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos según la escala de Child-Pugh. Romestin está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas activas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una mayor exposición sistémica al medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada para pacientes de origen asiático es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a pacientes con presencia conocida de estos tipos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Romestin. Si no es posible evitar el uso concomitante de estos medicamentos con Romestin, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de Romestin (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes pediátricos

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada.

Se puede administrar a niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner <II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

No se deben administrar tabletas de 40 mg a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con rosuvastatina suelen ser leves y temporales. Menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina en estudios clínicos controlados interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas.

A continuación se presenta el perfil de reacciones adversas a la rosuvastatina según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización con medicamentos que contienen rosuvastatina. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por clases de órganos y sistemas (COS).

Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: raro – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raro – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Alteraciones endocrinas: frecuente − diabetes mellitus\textsuperscript{1}.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia desconocida – depresión.

Del sistema nervioso: frecuente − cefalea, mareo; muy raro − polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida − neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

Del órgano de la visión: frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos: frecuencia desconocida − tos, disnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuente − estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raro – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raro − aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raro – ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente − prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida − síndrome de Stevens-Johnson, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: frecuente – mialgia; raro − miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome lúpico, rotura muscular; muy raro – artralgia; frecuencia desconocida − alteraciones tendinosas, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmunoinducida.

De los riñones y del sistema urinario: muy raro – hematuria.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: muy raro – ginecomastia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración: frecuente – astenia; frecuencia desconocida – edema.

\textsuperscript{1} La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m\textsuperscript{2}, niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en antecedentes).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes que recibieron rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se observaron en <1 % de los pacientes en algunos momentos durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg.

Un ligero aumento en la frecuencia de cambios desde ausencia o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado un vínculo causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según los datos de estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis >20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (>5 veces el límite superior normal), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el uso de ciertas estatinas se han notificado las siguientes reacciones adversas:

alteración de la función sexual;
casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

Pediátricos

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatina quinasa >10 veces por encima del límite superior normal y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd. (ROMESTIN® 5, ROMESTIN® 10, ROMESTIN® 20).

Ananta Medikear Limited (ROMESTIN® 10, ROMESTIN® 20).

Domicilio del fabricante y su dirección del lugar de actividad.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Setyavedu Mandal, Distrito Chittoor – 517 588, estado de Andhra Pradesh, India.

Ananta Medikear Limited

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Titular del registro.

Ananta Medikear Limited.

Domicilio del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.