Reagila
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REAGILA® (REAGILA®)
Composición:
Cápsulas duras de 1,5 mg
Principio activo: cariprazina;
1 cápsula contiene cariprazina 1,5 mg (en forma de clorhidrato de cariprazina 1,635 mg).
Excipientes: almidón de maíz pregeleatinizado, estearato de magnesio.
Vaina de la cápsula: dióxido de titanio, E 171; gelatina; tinta negra para impresión: óxido de hierro negro, E 172; laca; etanol; agua; propilenglicol; isopropanol; butanol; amoníaco acuoso; hidróxido de potasio.
Cápsulas duras de 3 mg
Principio activo: cariprazina;
1 cápsula contiene cariprazina 3 mg (en forma de clorhidrato de cariprazina 3,270 mg).
Excipientes: almidón de maíz pregeleatinizado, estearato de magnesio.
Vaina de la cápsula: dióxido de titanio, E 171; gelatina; rojo especial AC, E 129; azul brillante FCF, E 133; óxido de hierro amarillo, E 172; tinta negra para impresión: óxido de hierro negro, E 172; laca; etanol; agua; propilenglicol; isopropanol; butanol; amoníaco acuoso; hidróxido de potasio.
Cápsulas duras de 4,5 mg
Principio activo: cariprazina;
1 cápsula contiene cariprazina 4,5 mg (en forma de clorhidrato de cariprazina 4,905 mg).
Excipientes: almidón de maíz pregeleatinizado, estearato de magnesio.
Vaina de la cápsula: dióxido de titanio, E 171; gelatina; rojo especial AC, E 129; azul brillante FCF, E 133; óxido de hierro amarillo, E 172; tinta blanca para impresión: barniz farmacéutico (disolución de laca en etanol); dióxido de titanio, E 171; isopropanol; butanol; amoníaco acuoso; propilenglicol; simeticona.
Cápsulas duras de 6 mg
Principio activo: cariprazina;
1 cápsula contiene cariprazina 6 mg (en forma de clorhidrato de cariprazina 6,540 mg).
Excipientes: almidón de maíz pregeleatinizado, estearato de magnesio.
Vaina de la cápsula: dióxido de titanio, E 171; gelatina; rojo especial AC, E 129; azul brillante FCF, E 133; tinta negra para impresión: óxido de hierro negro, E 172; laca; etanol; agua; propilenglicol; isopropanol; butanol; amoníaco acuoso; hidróxido de potasio.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
Cápsulas de 1,5 mg. Cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 4. La tapa de la cápsula es blanca opaca, el cuerpo de la cápsula es blanco opaco. En el cuerpo de la cápsula se imprime la inscripción «GR 1.5» en color negro. El contenido de la cápsula es un polvo de color blanco o blanco amarillento.
Cápsulas de 3 mg. Cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 4. La tapa de la cápsula es verde opaca, el cuerpo de la cápsula es blanco opaco. En el cuerpo de la cápsula se imprime la inscripción «GR 3» en color negro. El contenido de la cápsula es un polvo de color blanco o blanco amarillento.
Cápsulas de 4,5 mg. Cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 4. La tapa de la cápsula es verde opaca, el cuerpo de la cápsula es verde opaco. En el cuerpo de la cápsula se imprime la inscripción «GR 4.5» en color blanco. El contenido de la cápsula es un polvo de color blanco o blanco amarillento.
Cápsulas de 6 mg. Cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 3. La tapa de la cápsula es violeta opaca, el cuerpo de la cápsula es blanco opaco. En el cuerpo de la cápsula se imprime la inscripción «GR 6» en color negro. El contenido de la cápsula es un polvo de color blanco o blanco amarillento.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos psicolepticos, otros antipsicóticos.
Código ATC N05A X15.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del cariprazina aún no se conoce completamente. Sin embargo, el efecto terapéutico de la cariprazina podría estar mediado por una combinación de la acción de agonista parcial sobre los receptores dopaminérgicos D3 y D2 (valores de Ki entre 0,085-0,3 nM y 0,49-0,71 nM, respectivamente) y sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT1A (valores de Ki entre 1,4-2,6 nM), y la acción de antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2B, 5-HT2A y los receptores histamínicos H1 (valores de Ki entre 0,58-1,1 nM, 18,8 nM y 23,3 nM, respectivamente). La cariprazina tiene baja afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2C y los receptores adrenérgicos α1 (valores de Ki de 134 nM y 155 nM, respectivamente). La cariprazina no tiene una afinidad significativa por los receptores colinérgicos muscarínicos (IC50 > 1000 nM). Dos metabolitos activos principales, desmetil-cariprazina y didesmetil-cariprazina, se unen a los receptores y tienen un perfil de actividad funcional in vitro similar al del principio activo original.
Efectos farmacodinámicos
Estudios preclínicos in vivo muestran que la cariprazina se une a los receptores D3 en un grado similar al de los receptores D2 a dosis farmacológicamente eficaces. Se observó una unión dependiente de la dosis a los receptores dopaminérgicos D3 y D2 en el cerebro (con unión preferente en regiones con síntesis elevada de D3) en pacientes con esquizofrenia que recibieron dosis terapéuticas de cariprazina durante 15 días.
El efecto de la cariprazina sobre el intervalo QT fue evaluado en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Se recopilaron datos del monitoreo electrocardiográfico Holter en 129 pacientes durante un período de 12 horas en condiciones basales y en estado de equilibrio. Con el uso de dosis subterapéuticas (9 mg/día o 18 mg/día) no se observó alargamiento del intervalo QT. Ninguno de los pacientes tratados con cariprazina presentó un alargamiento del intervalo QT ≥ 60 ms respecto al valor basal, ni ningún paciente tuvo un alargamiento del intervalo QT > 500 ms durante el estudio.
Eficacia y seguridad clínicas
Eficacia con uso a corto plazo
La eficacia de la cariprazina en el tratamiento de la esquizofrenia aguda fue estudiada en tres ensayos internacionales multicéntricos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 6 semanas de duración, en los que participaron 1.754 pacientes entre 18 y 60 años de edad. En todos los estudios sobre esquizofrenia aguda, el criterio de valoración primario fue el cambio desde el valor basal hasta la semana 6 en la puntuación total de la Escala de Evaluación de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS), y el criterio secundario fue el cambio desde el valor basal hasta la semana 6 en la Escala de Impresión Clínica Global de la Severidad de la Enfermedad (CGI-S). En un estudio internacional controlado con placebo, en el que se utilizaron dosis fijas de 1,5 mg, 3,0 mg y 4,5 mg de cariprazina y 4,0 mg de risperidona para el análisis de sensibilidad, todas las dosis de cariprazina y el control activo mostraron una mejora estadísticamente significativa tanto en el criterio primario como en el secundario en comparación con placebo. En otro estudio internacional controlado con placebo, en el que se utilizaron dosis fijas de 3,0 mg y 6,0 mg de cariprazina y 10 mg de aripiprazol, tanto las dosis de cariprazina como el control activo mostraron una mejora estadísticamente significativa en los criterios primario y secundario en comparación con placebo. En un tercer estudio internacional controlado con placebo, en el que se utilizaron dosis fijas/ajustables de 3,0–6,0 mg y 6,0–9,0 mg de cariprazina, ambos grupos de cariprazina mostraron una mejora estadísticamente significativa tanto en el criterio primario como en el secundario en comparación con placebo.
Los resultados del criterio primario de eficacia se presentan en la Tabla 1 a continuación. Los resultados del criterio secundario de eficacia (CGI) y otros criterios adicionales confirmaron los hallazgos del criterio primario.
Tabla 1. Cambios desde el valor basal hasta la semana 6 en la puntuación total PANSS en estudios de exacerbación de esquizofrenia — grupo ITT.
| Nivel basal |
Cambio |
Diferencia del tratamiento respecto al placebo (IC 95 %) |
Valor de p |
||
| Puntuación total PANSS (MMRM) |
|||||
| Estudio RGH-MD-16 (n = 711) |
|||||
| Placebo |
97,3 ± 9,22 |
|
|
|
|
| Cariprazina 1,5 mg/día |
97,1 ± 9,13 |
|
|
0,0017 |
|
| Cariprazina 3 mg/día |
97,2 ± 8,66 |
|
|
0,0013 |
|
| Cariprazina 4,5 mg/día |
96,7 ± 9,01 |
|
|
< 0,0001 |
|
| Risperidona 4 mg/día |
98,1 ± 9,50 |
|
|
< 0,0001* |
|
| Estudio RGH-MD-04 (n = 604) |
|||||
| Placebo |
96,5 ± 9,1 |
|
|
|
|
| Cariprazina 3 mg/día |
96,1 ± 8,7 |
|
|
0,0044 |
|
| Cariprazina 6 mg/día |
95,7 ± 9,4 |
|
|
< 0,0001 |
|
| Aripiprazol 10 mg/día |
95,6 ± 9,0 |
|
|
0,0008* |
|
| Estudio RGH-MD-05 (n = 439) |
|||||
| Placebo |
96,6 ± 9,3 |
|
|
|
|
| Cariprazina 3–6 mg/día |
96,3 ± 9,3 |
|
|
0,0029 |
|
| Cariprazina 6–9 mg/día |
96,3 ± 9,0 |
|
|
< 0,0001 |
|
IC = intervalo de confianza; ITT = análisis por intención de tratar; media LS = media de mínimos cuadrados; PANSS = Escala para la Evaluación de los Síntomas Positivos y Negativos; EE = error estándar; DE = desviación estándar; MMRM = modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas.
* En comparación con placebo.
Eficacia en el tratamiento a largo plazo
La eficacia de cariprazina para mantener el efecto antipsicótico se evaluó en un estudio clínico a largo plazo con posibilidad de retiración aleatorizada. En total, 751 pacientes con síntomas agudos de esquizofrenia recibieron cariprazina a una dosis de 3–9 mg/día durante 20 semanas, de los cuales 337 recibieron cariprazina en un rango de dosis de 3 a 6 mg/día. Posteriormente, los pacientes estabilizados fueron aleatorizados de forma doble ciega para recibir dosis fijas de cariprazina de 3 a 6 mg (n = 51) o placebo (n = 51) durante 72 semanas. El resultado primario del estudio fue el tiempo hasta la reaparición de un brote. Al final del estudio, el 49,0 % de los pacientes que recibieron placebo frente al 21,6 % de los que recibieron cariprazina experimentaron una recaída de los síntomas de esquizofrenia. Por lo tanto, el tiempo hasta la recaída (92 frente a 326 días basado en el percentil 25) fue significativamente más largo en el grupo que recibió cariprazina que en el grupo que recibió placebo (p = 0,009).
Eficacia en los síntomas predominantemente negativos de la esquizofrenia
La eficacia de cariprazina en el tratamiento de los síntomas predominantemente negativos de la esquizofrenia se evaluó en un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, con control activo, de 26 semanas de duración. Cariprazina (rango de dosis de 3–4 mg, dosis objetivo de 4,5 mg) se comparó con risperidona (rango de dosis de 3–6 mg, dosis objetivo de 4 mg) en pacientes con síntomas de esquizofrenia predominantemente negativos y persistentes (n = 461). El 86 % de los pacientes tenían menos de 55 años y el 54 % eran hombres.
Los síntomas negativos persistentes y predominantemente negativos se definieron como síntomas que duraban al menos 6 meses y se caracterizaban por un nivel elevado de síntomas negativos y un nivel bajo de síntomas positivos [(puntuación en la escala PANSS para síntomas negativos ≥ 24, puntuación ≥ 4 en al menos 2 de los 3 ítems de la PANSS (N1: aplanamiento afectivo, N4: falta de motivación y N6: pobreza del habla) y una puntuación en la escala PANSS para síntomas positivos ≤ 19]. Se excluyeron pacientes con síntomas negativos secundarios como síntomas depresivos de intensidad moderada o grave y parkinsonismo clínicamente significativo (síntomas extrapiramidales [SEP]).
Tanto los pacientes tratados con cariprazina como los tratados con risperidona mostraron una mejora estadísticamente significativa en el cambio desde el valor basal hasta el parámetro primario de eficacia: la puntuación en la escala PANSS para síntomas negativos (PANSS-FSNS) (p < 0,001). Sin embargo, a partir de la semana 14, se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor de cariprazina en comparación con risperidona (p = 0,002) (tabla 2). Tanto los pacientes tratados con cariprazina como los tratados con risperidona mostraron una mejora estadísticamente significativa en el cambio desde el valor basal hasta el parámetro secundario de eficacia: la puntuación total en la Escala de Funcionamiento Personal y Social (PSP) (p < 0,001). No obstante, a partir de la semana 10, se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor de cariprazina en comparación con risperidona (p = 0,001) (tabla 2).
Tanto las diferencias en la Escala de Impresión Clínica Global de Gravedad (p = 0,005) como en la Escala de Mejoría (p < 0,001), así como la tasa de respuesta según la PANSS-FSNS (mejoría en PANSS-FSNS ≥ 30 % en la semana 26; p = 0,003), confirmaron las conclusiones respecto a los parámetros primarios y secundarios de eficacia.
Tabla 2. Resumen de los resultados del estudio RGH-188-005
| Parámetro de eficacia |
Cariprazina Media LS |
Risperidona Media LS |
Estimación del indicador de diferencia en los métodos de tratamiento |
IC del 95 % |
Valor p |
| PANSS-FSNS en el valor inicial |
27,8 |
27,5 |
- |
- |
- |
| PANSS-FSNS en la semana 26 |
18,5 |
19,6 |
- |
- |
- |
| Cambio del PANSS-FSNS respecto al valor inicial hasta la semana 26 |
|
|
1,5 |
|
0,002 |
| Puntuación total PSP en el valor inicial |
48,8 |
48,2 |
- |
- |
- |
| Puntuación total PSP en la semana 26 |
64,0 |
59,7 |
- |
- |
- |
| Cambio de la puntuación total PSP respecto al valor inicial hasta la semana 26 |
14,3 |
9,7 |
4,6 |
2,7; 6,6 |
< 0,001 |
| Media LS – media de mínimos cuadrados. |
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Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency) ha diferido la obligación de presentar los resultados de los estudios con cariprazina para el tratamiento de la esquizofrenia en diversas poblaciones pediátricas. Para información sobre el uso del medicamento en niños, véase la sección «Niños».
Farmacocinética
La cariprazina tiene dos metabolitos farmacológicamente activos con una acción similar a la de la cariprazina: desmetil-cariprazina (DCAR) y didesmetil-cariprazina (DDCAR). La exposición total a la cariprazina (suma de cariprazina + DCAR y DDCAR) alcanza el 50 % de la exposición en estado de equilibrio aproximadamente después de 1 semana de administración de la dosis diaria, y el 90 % del estado de equilibrio se alcanza tras 3 semanas. En estado de equilibrio, la exposición a DDCAR es aproximadamente dos o tres veces mayor que la exposición a cariprazina, y la exposición a DCAR equivale aproximadamente al 30 % de la exposición a cariprazina.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de la cariprazina es desconocida. La cariprazina se absorbe bien tras la administración oral. Tras dosis múltiples, la concentración máxima de cariprazina y sus principales metabolitos activos en plasma se alcanza generalmente aproximadamente entre 3 y 8 horas después de la administración.
La administración de una dosis única de cariprazina de 1,5 mg junto con alimentos ricos en grasas (entre 900 y 1.000 calorías) no influyó significativamente en los parámetros Cmax o AUC de la cariprazina (el valor de AUC0–∞ aumentó un 12 %, el valor de Cmax disminuyó un 5 % al administrar el medicamento después de comer en comparación con la administración en ayunas). Los alimentos también tuvieron un efecto mínimo sobre los metabolitos DCAR y DDCAR.
La cariprazina puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.
Distribución
Según el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución aparente (Vd) fue de 916 l para la cariprazina, 475 l para DCAR y 1.568 l para DDCAR, lo que indica una distribución amplia de la cariprazina y sus principales metabolitos activos. La cariprazina y sus principales metabolitos activos se unen intensamente (cariprazina: 96-97 %, DCAR: 94-97 %, DDCAR: 92-97 %) a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación
El metabolismo de la cariprazina incluye desmetilación (DCAR y DDCAR), hidroxilación (hidroxicariprazina, HCAR) y combinaciones de desmetilación e hidroxilación (hidroxi-desmetil-cariprazina, HDCAR, e hidroxi-didesmetil-cariprazina, HDDCAR). Posteriormente, los metabolitos HCAR, HDCAR y HDDCAR se biotransforman en los correspondientes conjugados de sulfato y glucurónido. Un metabolito adicional, el ácido desdiclorofenil-piperazina-cariprazina (DDCPPCAR), se forma mediante desalquilación y posterior oxidación de la cariprazina.
La cariprazina es metabolizada por CYP3A4 y, en menor grado, por CYP2D6 a DCAR y HCAR. Posteriormente, DCAR es metabolizada por CYP3A4 y, en menor grado, por CYP2D6 a DDCAR y HDCAR. A continuación, DDCAR es metabolizada por CYP3A4 a HDDCAR.
Se considera que la cariprazina y sus principales metabolitos activos no son sustratos de la glucoproteína P (P-gp), los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 y 1B3 (OATP1B1 y OATP1B3) ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Por lo tanto, es poco probable que exista una interacción entre la cariprazina y los inhibidores de P-gp, OATP1B1, OATP1B3 y BCRP.
Eliminación
La eliminación de la cariprazina y sus principales metabolitos activos se produce principalmente mediante metabolismo hepático. Tras la administración de 12,5 mg/día de cariprazina en pacientes con esquizofrenia, el 20,8 % de la dosis se excretó en la orina en forma de cariprazina y sus metabolitos.
La cariprazina sin cambios se excretó en un 1,2 % de la dosis en la orina y en un 3,7 % de la dosis en las heces.
El periodo medio final de eliminación (1-3 días para cariprazina y DCAR y 13-19 días para DDCAR) no predice el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio ni la disminución de la concentración en plasma tras la interrupción del tratamiento. Para los pacientes que toman cariprazina, el periodo medio de eliminación efectivo tiene más relevancia que el periodo medio final de eliminación. El periodo medio de eliminación efectivo (funcional) es de aproximadamente 2 días para cariprazina y DCAR, 8 días para DDCAR y aproximadamente 1 semana para la cariprazina total. La concentración de cariprazina total en plasma disminuirá gradualmente tras la interrupción o suspensión del tratamiento. La concentración de cariprazina total en plasma disminuye un 50 % aproximadamente después de 1 semana, y una reducción de más del 90 % de la concentración de cariprazina total se produce aproximadamente tras 3 semanas.
Linealidad
Tras la administración repetida, la concentración de cariprazina y sus dos principales metabolitos activos, desmetil-cariprazina (DCAR) y didesmetil-cariprazina (DDCAR), en plasma aumenta proporcionalmente al rango de dosis terapéuticas de 1,5 mg a 6 mg.
Grupos especiales de pacientes
Alteraciones de la función renal
Se realizó modelización farmacocinética poblacional utilizando datos de pacientes incluidos en un estudio clínico sobre el tratamiento de la esquizofrenia con cariprazina, con diferentes niveles de función renal, incluyendo función renal normal (clearance de creatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min) y alteraciones renales leves (CrCl 60-89 ml/min) y moderadas (CrCl 30-59 ml/min). No se encontró ninguna relación significativa entre el aclaramiento plasmático de cariprazina y el clearance de creatinina.
El efecto de la cariprazina no se ha evaluado en pacientes con alteraciones renales graves (CrCl < 30 ml/min) (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función hepática
Se realizó un estudio en dos partes (una dosis única de cariprazina de 1 mg [parte A] y cariprazina a dosis diaria de 0,5 mg durante 14 días [parte B]) con participación de pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática (clases A y B según Child-Pugh). Tras la administración de una dosis única de cariprazina de 1 mg o tras la administración de 0,5 mg de cariprazina durante 14 días, los pacientes con alteración hepática leve o moderada presentaron aproximadamente un 25 % más de concentración de cariprazina (Cmax y AUC) y aproximadamente un 45 % menos de concentración de los principales metabolitos activos, desmetil-cariprazina y didesmetil-cariprazina, en comparación con pacientes con función hepática normal.
Tras la administración repetida de cariprazina, la concentración del componente activo total (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC y Cmax) disminuyó en un 21-22 % y un 13-15 %, respectivamente, en pacientes con alteración hepática (AH) leve o moderada en comparación con pacientes con función hepática normal, considerando concentraciones ligadas y no ligadas; mientras que para el componente total no ligado se calculó una disminución del 12-13 % y un aumento del 20-25 %, respectivamente, en pacientes con AH leve y moderada.
El efecto de la cariprazina no se ha evaluado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según Child-Pugh) (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Edad, sexo y raza
En el análisis farmacocinético poblacional no se observaron diferencias clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax de cariprazina y sus principales metabolitos activos) según la edad, el sexo o la raza de los pacientes. Durante el análisis se evaluaron datos de 2.844 pacientes de diferentes razas, de los cuales 536 tenían entre 50 y 65 años, y 933 eran mujeres (véase la sección «Posología y forma de administración»). Los datos en pacientes de edad avanzada (más de 65 años) son limitados.
Tabaquismo
Dado que la cariprazina no es un sustrato de CYP1A2, no se espera que el tabaquismo influya en la farmacocinética de la cariprazina.
Potencial influencia de la cariprazina sobre otros medicamentos
La cariprazina y sus principales metabolitos activos no indujeron las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, y no fueron inhibidores de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 in vitro. La cariprazina y sus principales metabolitos activos no son inhibidores de las proteínas transportadoras OATP1B1, OATP1B3, BCRP, proteína transportadora de catiónes orgánicos 2 (OCT2) ni de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos 1 y 3 (OAT1 y OAT3) in vitro. DCAR y DDCAR no fueron inhibidores de la proteína transportadora P-gp, aunque la cariprazina fue inhibidora de P-gp en el intestino (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Datos preclínicos sobre seguridad
La cariprazina provocó cataratas bilaterales y cambios retinianos secundarios (desprendimiento y degeneración ósea de la retina) en perros. La exposición total (AUC) de cariprazina alcanzada con la dosis máxima sin efectos adversos evidentes (NOAEL) sobre los órganos de la visión fue 4,2 veces superior a la AUC clínica con la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 6 mg/día. Se observó un aumento en la frecuencia de degeneración/atrofia de la retina en ratas albinas en un estudio de 2 años con exposición clínicamente significativa del fármaco.
Se observó fosfolipidosis en pulmones de ratas, perros y ratones (con o sin inflamación) y en la corteza suprarrenal de perros con exposiciones clínicamente significativas del fármaco. Se observó inflamación pulmonar en perros que recibieron cariprazina durante 1 año, con NOAEL y valores de AUC correspondientes que superaban los de la DMRH en 2,7 veces (machos) y 1,7 veces (hembras). Al final de un período de 2 meses sin administración del fármaco, con una exposición 4,2 veces superior a la exposición clínica con DMRH, no se observó inflamación; sin embargo, la inflamación persistió con dosis más altas.
Se observó hipertrofia de la corteza suprarrenal en ratas (solo hembras) con concentraciones del fármaco 4,1 veces superiores a las de la DMRH, y con concentraciones plasmáticas totales clínicamente significativas de cariprazina en ratones. En perros se observó hipertrofia/hiperplasia reversible y vacuolización/vesiculación de la corteza suprarrenal, con un NOAEL 4,2 veces superior al de la DMRH.
En hembras de ratas se observó disminución de la fertilidad y del índice de fecundación con exposiciones clínicamente significativas ajustadas por mg/m² de superficie corporal. No se observó efecto sobre la fertilidad de machos con exposiciones 4,3 veces superiores a la exposición clínica con DMRH.
La administración de cariprazina a ratas durante el período de organogénesis provocó malformaciones, disminución de la supervivencia de la descendencia y retraso en el desarrollo con exposiciones del fármaco inferiores a la exposición humana con DMRH de 6 mg/día. En conejos, la cariprazina tuvo efectos tóxicos sobre el organismo materno, pero no representó peligro para el feto con exposiciones 5,8 veces superiores a la exposición clínica con DMRH.
Las exposiciones clínicamente significativas de cariprazina administrada a hembras preñadas de ratas durante el período de organogénesis, todo el embarazo y el período de lactancia redujeron la supervivencia postnatal, el peso corporal al nacer y el peso corporal tras el destete en la descendencia de primera generación. Además, en ausencia de toxicidad materna, se observó palidez, disminución de la temperatura corporal y retraso en el desarrollo fetal (hipoplasia de las papilas renales y disminución del reflejo auditivo en machos). La fertilidad de la descendencia de primera generación no se vio afectada, pero en la segunda generación de ratas se observaron signos clínicos similares y disminución del peso corporal.
La cariprazina y sus metabolitos penetran en la leche de ratas durante el período de lactancia.
Características clínicas.
Indicaciones.
Para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Uso concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso concomitante con un inductor potente o moderado de CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Potencial influencia de otros fármacos sobre el cariprazina
El metabolismo de la cariprazina y sus principales metabolitos activos, desmetil-cariprazina (DCAR) y didesmetil-cariprazina (DDCAR), se produce principalmente a través de CYP3A4, con un impacto mínimo de CYP2D6.
Inhibidores de CYP3A4
La ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, provoca un aumento de aproximadamente dos veces en los niveles plasmáticos del cariprazina total (cariprazina y sus metabolitos activos) durante un uso concomitante breve (4 días), considerando tanto los componentes libres como libres + ligados.
Debido al largo periodo de semivida de los componentes activos de la cariprazina, se puede esperar un aumento adicional en los niveles plasmáticos del cariprazina total durante un tratamiento combinado más prolongado. Por lo tanto, el uso combinado de cariprazina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
La eritromicina (500 mg dos veces al día), un inhibidor moderado de CYP3A4, provocó un aumento promedio de 1,4 veces (rango de 1,03–2,32 veces) en la exposición al cariprazina total en plasma tras 3 semanas de administración concomitante. Por lo tanto, durante el período de uso concomitante de cariprazina con un inhibidor moderado de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, fluconazol, diltiazem, verapamilo), se recomienda monitorear la respuesta individual y la tolerabilidad, y si es necesario, la dosis de cariprazina debe reducirse (temporalmente), considerando el posible aumento en la exposición. Debido al largo periodo de semivida de la cariprazina y sus metabolitos activos, el inicio, la interrupción del tratamiento o el cambio de dosis de un inhibidor moderado de CYP3A4 no se reflejará completamente en los niveles plasmáticos del fármaco durante las primeras semanas. Durante varias semanas tras el inicio o la interrupción del tratamiento combinado o tras cualquier cambio de dosis de cariprazina, se debe monitorear a los pacientes en busca de reacciones adversas y respuesta al tratamiento.
Se debe evitar el consumo de zumo de pomelo.
Inductores de CYP3A4
La administración concomitante de cariprazina con inductores potentes o moderados de CYP3A4 puede provocar una reducción significativa del efecto del cariprazina total; por lo tanto, la administración combinada de cariprazina con inductores potentes o moderados de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Inhibidores de CYP2D6
Las vías mediadas por CYP2D6 desempeñan un papel menor en el metabolismo de la cariprazina, siendo la vía principal a través de CYP3A4 (ver sección «Farmacocinética»). Por lo tanto, es poco probable que los inhibidores de CYP2D6 tengan un efecto clínicamente relevante sobre el metabolismo de la cariprazina.
Potencial influencia de la cariprazina sobre otros fármacos
Sustratos de la glucoproteína P (P-gp)
La cariprazina es un inhibidor de la P-gp in vitro en su concentración intestinal teórica más alta. Las consecuencias clínicas de este efecto aún no están completamente claras, pero puede ser necesario un monitoreo más estricto y ajuste de la dosis al usar sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho, como dabigatrán o digoxina.
Anticonceptivos hormonales
En un estudio de interacción medicamentosa, el tratamiento de 28 días con cariprazina a una dosis de 6 mg al día no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel).
Interacciones farmacodinámicas
Debido a su efecto principal sobre el sistema nervioso central, el medicamento Reagila debe utilizarse con precaución en combinación con otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central y con el alcohol.
Características de uso.
Pensamientos y comportamientos suicidas
La posibilidad de suicidio (pensamientos suicidas, intentos de suicidio y suicidio consumado) es un fenómeno característico de las enfermedades psiquiátricas y generalmente se observa inmediatamente después del inicio o cambio en el tratamiento antipsicótico. La terapia con antipsicóticos debe ir acompañada de una estrecha vigilancia en pacientes del grupo de alto riesgo.
Aquiesia, excitación
La aquiesia y la excitación son efectos adversos de los antipsicóticos que ocurren con frecuencia. La aquiesia es un trastorno del movimiento caracterizado por una sensación de inquietud interna y una necesidad irresistible de estar constantemente en movimiento, así como por acciones como balancearse mientras se está de pie o sentado, levantar la pierna como si se marchara en el sitio, cruzar y separar las piernas al estar sentado. Dado que el cariprazina provoca aquiesia y excitación, debe administrarse con precaución a pacientes que sean propensos o ya presenten síntomas de aquiesia. La aquiesia se desarrolla en las primeras etapas del tratamiento. Por ello, es fundamental realizar un monitoreo cuidadoso durante la fase inicial del tratamiento. La prevención incluye un aumento gradual de la dosis; las medidas terapéuticas incluyen una ligera reducción de la dosis de cariprazina o el uso de medicamentos para tratar los síntomas extrapiramidales. La dosis puede ajustarse según la respuesta individual y la tolerabilidad (ver sección «Reacciones adversas»).
Discinesia tardía
La discinesia tardía es un síndrome que se manifiesta mediante movimientos involuntarios rítmicos, principalmente de la lengua y/o la cara, y puede desarrollarse en pacientes tratados con antipsicóticos. Si aparecen síntomas de discinesia tardía en un paciente que está siendo tratado con cariprazina, debe considerarse la necesidad de interrumpir el uso de este medicamento.
Enfermedad de Parkinson
Si los medicamentos antipsicóticos se administran a pacientes con enfermedad de Parkinson, puede producirse una exacerbación de la enfermedad subyacente y un empeoramiento del curso de la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, al prescribir cariprazina a pacientes con enfermedad de Parkinson, los médicos deben evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.
Síntomas oculares / cataratas
En estudios preclínicos con cariprazina en perros, se observó opacidad del cristalino / cataratas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Datos de estudios preclínicos de seguridad»). No se ha establecido una relación causal entre los cambios en el cristalino / cataratas observados durante los estudios en humanos y la administración de cariprazina. Sin embargo, a los pacientes en los que puedan desarrollarse síntomas potencialmente relacionados con cataratas se les debe recomendar una evaluación oftalmológica, y posteriormente se debe reconsiderar la necesidad de continuar el tratamiento.
Síndrome neuroléptico maligno
Un complejo potencialmente letal de síntomas conocido como síndrome neuroléptico maligno (SNM) se ha observado durante el tratamiento con antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia, rigidez muscular, niveles elevados de creatina fosfocinasa en suero, alteración del estado mental y signos de disfunción del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaphoresis y arritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieran SNM o presenta fiebre alta de causa desconocida sin otras manifestaciones clínicas del SNM, el uso de cariprazina debe suspenderse inmediatamente.
Convulsiones y crisis epilépticas
La cariprazina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones patológicas que potencialmente disminuyan el umbral convulsivo.
Pacientes ancianos con demencia
No se ha estudiado la eficacia de la cariprazina en pacientes ancianos con demencia, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes debido al riesgo aumentado de mortalidad general.
Riesgo de trastornos cerebrovasculares (TCV)
En estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo, en pacientes con demencia tratados con ciertos antipsicóticos atípicos, se observó un aumento aproximadamente tres veces mayor en el riesgo de TCV. El mecanismo de este aumento del riesgo es desconocido. No puede descartarse un riesgo aumentado de TCV con otros antipsicóticos o en otros grupos de pacientes. La cariprazina debe administrarse con precaución a pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
Enfermedades cardiovasculares
Cambios en la presión arterial
La cariprazina puede provocar tanto hipotensión ortostática como hipertensión (ver sección «Reacciones adversas»). Debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares y que sean propensos a cambios en la presión arterial. Se debe controlar la presión arterial.
Cambios en el electrocardiograma (ECG)
En pacientes que toman antipsicóticos puede desarrollarse un alargamiento del intervalo QT.
En un estudio clínico realizado para evaluar el alargamiento del intervalo QT, no se observó alargamiento del intervalo QT con cariprazina en comparación con placebo (ver sección «Farmacodinámica»). En estudios clínicos se han notificado solo algunos casos de ligero alargamiento del intervalo QT con cariprazina (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, la cariprazina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o alargamiento del intervalo QT en la historia familiar, así como en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos que puedan alargar el intervalo QT (ver sección «Farmacodinámica»).
Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han notificado casos de TEV con el uso de medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes que toman antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos para el desarrollo de TEV, todos los posibles factores de riesgo de TEV deben identificarse antes y durante el tratamiento con cariprazina, y debe implementarse su profilaxis.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
En pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para desarrollar diabetes (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes), que comienzan tratamiento con antipsicóticos atípicos, se debe controlar periódicamente los niveles de glucosa en suero. Durante los estudios clínicos con cariprazina se han notificado reacciones adversas relacionadas con los niveles de glucosa (ver sección «Farmacodinámica»).
Cambios en el peso corporal
Con la administración de cariprazina se ha observado un aumento significativo del peso corporal. Los pacientes deben controlar regularmente su peso (ver sección «Reacciones adversas»).
Tratamiento concomitante con inhibidores moderados del CYP3A4
La administración concomitante de cariprazina con inhibidores moderados del CYP3A4 puede provocar un aumento en la exposición total a cariprazina. Se recomienda monitorear la respuesta y tolerabilidad individual y, si es necesario, reducir temporalmente la dosis de cariprazina considerando el posible aumento en la exposición (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Sustancias auxiliares
Reagila, cápsulas duras de 3 mg, 4,5 mg y 6 mg, contiene el colorante rojo especial AC (E 129), que puede provocar reacciones alérgicas.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil / mujeres que usan anticonceptivos
Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con el medicamento Reagila. Las pacientes en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y al menos durante 10 semanas después de la última dosis de Reagila.
Embarazo
Los datos sobre el uso de cariprazina en mujeres embarazadas son inexistentes o limitados.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones en ratas (ver sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).
No se recomienda el uso de Reagila durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo eficaz. Debido a la eliminación lenta de los componentes activos tras la interrupción del tratamiento con cariprazina, los métodos anticonceptivos deben usarse al menos durante 10 semanas.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluyendo cariprazina) durante el tercer trimestre del embarazo se encuentran en riesgo de desarrollar reacciones adversas como síntomas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración. Se han notificado agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria y alteraciones en la alimentación. Estas complicaciones han variado en gravedad; mientras que en algunos casos los síntomas desaparecieron espontáneamente, en otros los recién nacidos requirieron tratamiento en una unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada. Por lo tanto, es necesario un seguimiento cuidadoso del estado de los recién nacidos.
Lactancia
Actualmente no se sabe si la cariprazina y sus metabolitos principales se excretan en la leche humana. La cariprazina y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas durante la lactancia (ver sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»). No puede descartarse el efecto sobre recién nacidos/lactantes. Durante el tratamiento con cariprazina, debe interrumpirse la lactancia.
Fertilidad
No se ha estudiado el efecto de la cariprazina sobre la fertilidad humana. En estudios con ratas se observó una reducción de la fertilidad y de los índices de fecundación en hembras (ver sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La cariprazina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de los pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben advertirse sobre no trabajar con maquinaria peligrosa, incluyendo vehículos motorizados, hasta que estén completamente seguros de que Reagila no les afecta negativamente.
Vía de administración y dosis.
Dosificación
La dosis recomendada inicial de cariprazina es de 1,5 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse gradualmente según sea necesario en incrementos de 1,5 mg hasta una dosis máxima de 6 mg/día. La dosis más baja eficaz debe mantenerse de acuerdo con la evaluación clínica del médico. Debido al largo periodo de semivida de eliminación de la cariprazina y sus metabolitos activos, los cambios en la dosificación no se reflejarán completamente en el plasma durante varias semanas. Se debe observar al paciente en busca de reacciones adversas y respuesta al tratamiento durante varias semanas tras el inicio de la cariprazina y tras cada cambio en la dosificación (véase la sección «Farmacocinética»).
Paso de otros antipsicóticos a cariprazina
Al cambiar de otros antipsicóticos a cariprazina, se debe considerar una titulación cruzada gradual, con la retirada progresiva del tratamiento anterior mientras se inicia la cariprazina.
Cambio de cariprazina a otro antipsicótico
Al cambiar de cariprazina a otro antipsicótico, no se requiere una titulación cruzada gradual; por tanto, el nuevo antipsicótico puede iniciarse con su dosis más baja mientras se interrumpe el uso de cariprazina. Debe tenerse en cuenta que la concentración plasmática de cariprazina y sus metabolitos activos se reducirá en un 50 % aproximadamente en una semana (véase la sección «Farmacocinética»).
Omisión de la toma de las tabletas
Si se omite la toma de una tableta, el paciente debe tomarla inmediatamente. Sin embargo, si ya casi es la hora de tomar la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con la siguiente dosis según el horario habitual. No se recomienda tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.
Grupos de pacientes especiales
Alteración de la función renal
Los pacientes con alteración renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min y < 89 ml/min) no requieren ajuste de dosis. No se ha evaluado la seguridad y eficacia del uso de cariprazina en pacientes con alteración renal grave (CrCl < 30 ml/min). No se recomienda el uso de cariprazina en pacientes con alteración renal grave (véase la sección «Farmacocinética»).
Alteración de la función hepática
Los pacientes con alteración hepática leve o moderada (puntuación de 5 a 9 en la escala de Child-Pugh) no requieren ajuste de dosis. No se ha evaluado la seguridad y eficacia del uso de cariprazina en pacientes con alteración hepática grave (puntuación de 10 a 15 en la escala de Child-Pugh). No se recomienda el uso de cariprazina en pacientes con alteración hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).
Pacientes de edad avanzada
Los datos disponibles sobre el tratamiento con cariprazina en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) son insuficientes para determinar diferencias en su respuesta al tratamiento respecto a pacientes más jóvenes (véase la sección «Farmacocinética»). La selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con mayor precaución.
Vía de administración
El medicamento Reagila debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.
Durante el uso de cariprazina, debe evitarse el consumo de alcohol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niños
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de cariprazina en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.
Sobredosis.
Síntomas
Se ha notificado un caso de sobredosis aguda accidental (48 mg/día) en un paciente. Este paciente presentó ortostasia y efecto sedante. El estado del paciente se recuperó completamente el mismo día.
Tratamiento en caso de sobredosis
El tratamiento de la sobredosis debe ser de soporte, incluyendo el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, oxigenación y ventilación, así como tratamiento sintomático. La monitorización cardiovascular debe iniciarse inmediatamente e incluir monitorización electrocardiográfica para detectar posibles arritmias. En caso de presentarse síntomas extrapiramidales graves, deben administrarse fármacos anticolinérgicos. Dado que la cariprazina se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no será eficaz para tratar la sobredosis. Se debe mantener una vigilancia médica cuidadosa y monitorización hasta que el estado del paciente se recupere.
La cariprazina no tiene un antídoto específico.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia durante el tratamiento con cariprazina en el rango de dosis de 1,5 a 6 mg fueron acatisia (19 %) y síntomas parkinsonianos (17,5 %). La mayoría de las reacciones fueron de intensidad leve o moderada.
Relación tabular de reacciones adversas
Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) basadas en datos combinados de estudios clínicos sobre el tratamiento de la esquizofrenia con cariprazina se presentan agrupadas por órganos y sistemas, utilizando el término adecuado, en la tabla 3.
Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 3. Reacciones adversas que ocurren en pacientes con esquizofrenia
| Sistemas de órganos según MedDRA |
Muy frecuentes (≥ 1/10) |
Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10) |
Infrecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100) |
Poco frecuentes (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000) |
Frecuencia no conocida |
| Sangre y sistema linfático |
Anemia Eosinofilia |
Neutropenia |
|||
| Sistema inmune |
Hipersensibilidad |
||||
| Sistema endocrino |
Disminución del nivel de hormona tirotrópica en sangre |
Hipotiroidismo |
|||
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Dislipidemia Aumento de peso Disminución del apetito Aumento del apetito |
Niveles anormales de sodio en sangre Diabetes mellitus Aumento de la glucosa en sangre |
|||
| Psíquico |
Trastornos del sueño1 Ansiedad |
Comportamiento suicida Delirio Depresión Disminución del libido Aumento del libido Disfunción eréctil |
|||
| Sistema nervioso |
Acatisia2 Parkinsonismo3 |
Efecto sedante Mareo Distrofia4 Otros trastornos extrapiramidales y motores5 |
Diskinesia tardía Diskinesia6 Disequiesia Letargo |
Convulsiones/ Convulsiones Amnesia Afasia |
Síndrome neuroléptico maligno |
| Órganos de la visión |
Visión borrosa |
Aumento de la presión intraocular Trastorno de la acomodación Disminución de la agudeza visual Irritación ocular |
Catarata Fotofobia |
||
| Oído y laberinto |
Vertigo |
||||
| Corazón |
Taquiarritmia |
Alteración de la conducción cardíaca Bradiarritmia Alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma Onda T patológica en el electrocardiograma |
|||
| Vasos sanguíneos |
Hipertensión arterial |
Hipotensión arterial |
|||
| Aparato respiratorio, tórax y mediastino |
Hipo |
||||
| Aparato gastrointestinal |
Vómitos Náuseas Estreñimiento |
Enfermedad por reflujo gastroesofágico |
Disfagia |
||
| Hígado y vías biliares |
Aumento de las enzimas hepáticas |
Aumento de la bilirrubina en sangre |
Hepatitis tóxica |
||
| Piel y tejidos subcutáneos |
Prurito Erupción cutánea |
||||
| Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo |
Aumento de la creatinfosfocinasa en sangre |
Rabdomiólisis |
|||
| Riñón y vías urinarias |
Disuria Poliaquiuria |
||||
| Embarazo, período posparto y condiciones perinatales |
Síndrome de abstinencia neonatal (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia») |
||||
| Reacciones generales |
Cansancio |
Sed |
1 Trastornos del sueño: insomnio, sueños anormales, pesadillas, trastorno del ritmo circadiano del sueño, disomnias, hipersomnia, dificultad para conciliar el sueño, despertares nocturnos, terrores nocturnos, trastornos del sueño, sonambulismo, trastornos del despertar.
2 Acatisia: acatisia, hiperactividad psicomotora, excitación.
3 Parkinsonismo: acinesia, bradicinesia, bradifrenia, fenómeno de engranaje, trastornos extrapiramidales, alteración de la marcha, hipocinesia, rigidez articular, temblor, cara en máscara, rigidez muscular, rigidez esquelético-muscular, rigidez de los músculos occipitales, parkinsonismo.
4 Distrofia: blefaroespasmo, distrofia, tensión muscular, distrofia oromandibular, tortícolis, trismo.
5 Otros trastornos extrapiramidales y motores: alteración del equilibrio, bruxismo, sialorrea, disartria, alteración de la marcha, reflejo glabellar anormal, hiporreflexia, trastornos del movimiento, síndrome de las piernas inquietas, hipersalivación, trastornos del movimiento de la lengua.
6 Discinesia: coreoatetosis, discinesia, muecas, espasmo de la mirada, protrusión de la lengua.
Descripción de algunas reacciones adversas
Opacidades del cristalino/catarata
Durante estudios preclínicos con cariprazina se observó el desarrollo de cataratas (ver sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»). Por ello, se realizó un seguimiento del desarrollo de cataratas mediante exámenes con lámpara de hendidura, y se excluyeron del estudio a los pacientes que ya tenían cataratas. Durante el programa clínico de investigación del efecto de la cariprazina en pacientes con esquizofrenia, se notificaron varios casos de cataratas caracterizadas por opacidades leves del cristalino sin alteración de la visión (13/3192; 0,4 %). Algunos de estos pacientes presentaban factores de riesgo. El efecto adverso más frecuentemente notificado relacionado con los órganos de la visión fue la visión borrosa (placebo: 1/683, 0,1 %; cariprazina: 22/2048, 1,1 %).
Síntomas extrapiramidales (SEP)
En estudios a corto plazo, la frecuencia de aparición de SEP fue del 27 %, 11,5 %, 30,7 % y 15,1 % en pacientes tratados con cariprazina, placebo, risperidona y aripiprazola, respectivamente. La acatisia se observó en el 13,6 %, 5,1 %, 9,3 % y 9,9 % de los pacientes tratados con cariprazina, placebo, risperidona y aripiprazola, respectivamente. El parkinsonismo se observó en el 13,6 %, 5,7 %, 22,1 % y 5,3 % de los pacientes tratados con cariprazina, placebo, risperidona y aripiprazola, respectivamente. La distrofia se observó en el 1,8 %, 0,2 %, 3,6 % y 0,7 % de los pacientes tratados con cariprazina, placebo, risperidona y aripiprazola, respectivamente.
En la parte controlada con placebo del estudio de mantenimiento a largo plazo, la frecuencia de SEP fue del 13,7 % en el grupo que recibió cariprazina, en comparación con el 3,0 % en el grupo que recibió placebo. La acatisia se observó en el 3,9 % de los pacientes tratados con cariprazina frente al 2,0 % en el grupo que recibió placebo. El parkinsonismo se observó en el 7,8 % y el 1,0 % en los grupos que recibieron cariprazina y placebo, respectivamente.
En el estudio sobre síntomas negativos, se notificaron SEP en el 14,3 % del grupo que recibió cariprazina y en el 11,7 % del grupo tratado con risperidona. La acatisia se observó en el 10,0 % de los pacientes tratados con cariprazina y en el 5,2 % del grupo que recibió risperidona. El parkinsonismo se observó en el 5,2 % y el 7,4 % en los grupos que recibieron cariprazina y risperidona, respectivamente. La mayoría de los casos de SEP fueron de intensidad leve o moderada y se controlaron con medicamentos habituales para el tratamiento de los SEP. La tasa de interrupción del tratamiento debido a casos de SEP relacionados con el medicamento fue baja.
Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han observado casos de TEV, incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, durante el tratamiento con antipsicóticos. La frecuencia es desconocida.
Aumento de las transaminasas hepáticas
El aumento de las transaminasas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) es frecuente durante el tratamiento con antipsicóticos. En estudios clínicos con cariprazina, el aumento de ALT y AST se produjo en el 2,2 %, 1,6 % y 0,4 % de los pacientes tratados con cariprazina, risperidona y placebo, respectivamente. Ninguno de los pacientes tratados con cariprazina presentó lesión hepática.
Cambios en el peso corporal del paciente
En estudios a corto plazo, se observó un ligero aumento promedio del peso corporal en el grupo tratado con cariprazina en comparación con el grupo que recibió placebo: 1 kg y 0,3 kg, respectivamente. En estudios a largo plazo de mantenimiento no se observó una diferencia clínicamente significativa en el cambio de peso corporal desde el valor basal hasta el final del tratamiento (1,1 kg con cariprazina y 0,9 kg con placebo). Durante la fase abierta del estudio de 20 semanas de tratamiento con cariprazina, el 9,0 % de los pacientes desarrolló un aumento del peso corporal potencialmente clínicamente significativo (PCSE) (definido como un aumento ≥ 7 %), y durante la fase doble ciego a las 20 semanas posteriores al tratamiento abierto con cariprazina, el PCSE en el peso corporal se observó en el 9,8 % de los pacientes que continuaron con cariprazina frente al 7,1 % de los pacientes aleatorizados al placebo. En el estudio sobre síntomas negativos, el cambio medio del peso corporal fue de –0,3 kg en el grupo que recibió cariprazina y +0,6 kg en el grupo que recibió risperidona, y el PCSE en el peso corporal se observó en el 6 % de los pacientes del grupo que recibió cariprazina y en el 7,4 % de los pacientes tratados con risperidona.
Alargamiento del intervalo QT
En un estudio clínico para evaluar el alargamiento del intervalo QT con cariprazina no se observó alargamiento del intervalo QT en comparación con placebo (ver sección «Farmacodinámica»). En otros estudios clínicos se notificaron solo algunos casos de alargamiento leve del intervalo QT con cariprazina. Durante el período prolongado de tratamiento abierto, 3 pacientes (0,4 %) tuvieron un intervalo QT corregido según la fórmula de Bazett > 500 ms, y uno de ellos también tuvo un intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia > 500 ms. El alargamiento del intervalo QT corregido según Bazett en > 60 ms desde el valor basal se observó en 7 pacientes (1 %), y según la corrección de Fridericia en 2 pacientes (0,3 %). En el estudio prolongado de mantenimiento, durante la fase abierta, el alargamiento del intervalo QT corregido según Bazett en > 60 ms desde el valor basal se observó en 12 pacientes (1,6 %), y según la corrección de Fridericia en 4 pacientes (0,5 %). Durante el período doble ciego de tratamiento, el alargamiento del intervalo QT corregido según Bazett en > 60 ms desde el valor basal se observó en 3 pacientes (3,1 %) que recibieron cariprazina y en 2 pacientes (2 %) que recibieron placebo.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
5 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
1,5 mg o 3 mg: 7 cápsulas por blíster; 1 o 4 blísteres por envase de cartón.
4,5 mg o 6 mg: 7 cápsulas por blíster; 4 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
S.A. «Gedeon Richter», Hungría.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
H-1103, Budapest, calle Demréi, 19-21, Hungría.