Ramiton A

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RAMITON A

Composición:

Principios activos: ramipril, amlodipino;

1 cápsula contiene 5 mg de ramipril y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,934 mg de amlodipino besilato), o 10 mg de ramipril y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,934 mg de amlodipino besilato), o 5 mg de ramipril y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,868 mg de amlodipino besilato), o 10 mg de ramipril y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,868 mg de amlodipino besilato);

Excipientes:

Cápsulas de 5 mg/5 mg o de 5 mg/10 mg o de 10 mg/5 mg: celulosa microcristalina; fosfato de calcio anhidro; almidón de maíz pregelatinizado; almidón de maíz pregelatinizado de bajo contenido de humedad; carboximetilalmidón sódico (tipo A); estearilfumarato sódico; óxido de hierro rojo (E 172); dióxido de titanio (E 171); gelatina;

Cápsulas de 10 mg/10 mg: celulosa microcristalina; fosfato de calcio anhidro; almidón de maíz pregelatinizado; almidón de maíz pregelatinizado de bajo contenido de humedad; carboximetilalmidón sódico (tipo A); estearilfumarato sódico; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro negro (E 172); óxido de hierro rojo (E 172); dióxido de titanio (E 171); gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas duras 5 mg/5 mg: cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 1; tapa: opaca, color rosa; cuerpo: opaco, color blanco; contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Cápsulas duras 5 mg/10 mg: cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 1; tapa: opaca, color rojo-marrón; cuerpo: opaco, color blanco; contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Cápsulas duras 10 mg/5 mg: cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 1; tapa: opaca, color rosa oscuro; cuerpo: opaco, color blanco; contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Cápsulas duras 10 mg/10 mg: cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 1; tapa: opaca, color marrón; cuerpo: opaco, color blanco; contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos combinados de inhibidores de la ECA. Inhibidores de la ECA en combinación con antagonistas del calcio. Ramipril y amlodipino. Código ATC C09BB07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción de la ramipril.

El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina, cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa angiotensina II, así como la degradación del vasodilatador activo bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato favorece la disminución de la secreción de aldosterona. El índice medio de respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue menor en pacientes de raza negra (africanos) con hipertensión arterial (generalmente con niveles bajos de renina) que en pacientes de raza blanca.

Acción farmacodinámica.

La administración de ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia periférica arterial. En general, no se observaron cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial en posición horizontal y vertical, sin aumento compensador de la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto antihipertensivo de una dosis única de ramipril se produce 1-2 horas después de la administración oral del medicamento. El efecto máximo tras una dosis única se alcanza generalmente entre 3 y 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo se mantiene durante 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo con el tratamiento prolongado con ramipril se alcanza tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo con la terapia prolongada se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un rápido y excesivo aumento rebote de la presión arterial.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) con más de 9200 pacientes que recibieron ramipril además de la terapia estándar. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular tras haber sufrido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad de las arterias periféricas) o pacientes con diabetes que tenían al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que el ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la frecuencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular e ictus, tanto en monoterapia como en combinación (punto final combinado primario).

Estudio HOPE: resultados principales

En el estudio MICRO-HOPE, previamente planificado como parte del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramipril a una dosis de 10 mg al tratamiento existente frente a placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (no hubo límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes mellitus tipo 2 (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que desarrollaron nefropatía clínicamente significativa 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramipril y 149 (8,4 %) participantes que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC 95 % [3−40], p = 0,027.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

En dos estudios aleatorizados, controlados y amplios [ONTARGET (estudio sobre el impacto del tratamiento con telmisartán como monoterapia y en combinación con ramipril sobre un punto final primario) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética, patrocinado por el Departamento de Asuntos de Veteranos)] se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

En el estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto del aliskiren en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales), se evaluó la ventaja de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de eventos adversos clínicos. En el grupo que recibió aliskiren, en comparación con el grupo que recibió placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por enfermedades cardiovasculares e ictus, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Población pediátrica.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó a 244 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (73 % de los cuales tenían hipertensión primaria), de 6 a 16 años de edad, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramipril con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato equivalentes a las dosis en adultos de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg ajustadas por peso corporal. Tras 4 semanas, se observó que ramipril no fue eficaz respecto al punto final de reducción de la presión arterial sistólica, aunque sí redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como las altas de ramipril redujeron significativamente desde el punto de vista estadístico la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un estudio aleatorizado, doble ciego, con escalonamiento de dosis, de 4 semanas de duración, que evaluó el efecto de la retirada del fármaco y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (75 % de los cuales tenían hipertensión primaria). En este estudio, tras la retirada del medicamento, se observó un ligero rebote en la presión arterial sistólica y diastólica, aunque no fue estadísticamente significativo en cuanto a la normalización de la presión en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramipril [dosis bajas (0,625–2,5 mg), dosis medias (2,5–10 mg) o dosis altas (5–20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramipril no mostró un efecto dosis-respuesta lineal.

Mecanismo de acción de amlodipino.

Amlodipino inhibe el flujo transmembranal de iones de calcio en las células del músculo cardíaco y en las células del músculo liso vascular (bloqueador de canales lentos de calcio o antagonista de calcio).

El mecanismo de acción antihipertensiva se debe al efecto relajante directo de amlodipino sobre el músculo liso vascular, lo que conduce a una reducción de la resistencia vascular periférica sistémica.

El mecanismo exacto mediante el cual amlodipino alivia la angina no está completamente aclarado, pero puede tener dos efectos:

1. amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (postcarga). Dado que no provoca taquicardia refleja, el consumo de energía del miocardio y la demanda de oxígeno disminuyen;
2. gracias a este mecanismo de acción, amlodipino aumenta el suministro de oxígeno al miocardio incluso en caso de espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o angina variante).

Propiedades farmacodinámicas.

En pacientes con hipertensión arterial, una dosis única de amlodipino produce una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido al inicio lento de su acción, amlodipino no provoca hipotensión arterial aguda.

En pacientes con angina, el uso de amlodipino una vez al día prolonga el tiempo total de ejercicio posible, retrasa el inicio de los episodios de angina y prolonga el tiempo hasta una depresión significativa del segmento ST, reduce la frecuencia de los episodios de angina y disminuye la necesidad de tabletas de nitroglicerina.

Amlodipino no tiene efectos adversos sobre el metabolismo ni sobre los lípidos plasmáticos, por lo que es adecuado para el tratamiento de pacientes con asma bronquial, diabetes mellitus y gota.

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca

En un estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III y IV según la clasificación NYHA, sin síntomas clínicos u objetivos que indicaran enfermedad isquémica, que recibían dosis estables de inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos, amlodipino no tuvo efecto sobre la mortalidad cardiovascular total. En esta misma población, amlodipino se asoció con un mayor número de informes de edema pulmonar.

Tratamiento para la prevención de eventos cardíacos (ALLHAT)

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de morbilidad y mortalidad, denominado «Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT), para comparar tratamientos más recientes: amlodipino 2,5−10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril 10−40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea frente a la terapia con el diurético tiazídico clortalidona 12,5−25 mg/día en hipertensión leve a moderada.

En total, 33 357 pacientes hipertensos de 55 años o más fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria (EC), como infarto de miocardio previo o ictus (> 6 meses antes del reclutamiento) o enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo 2 (36,1 %), lipoproteínas de alta densidad < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada mediante electrocardiograma o ecocardiografía (20,9 %), o tabaquismo actual (21,9 %).

El punto final primario fue EC fatal o infarto de miocardio no fatal. No hubo diferencia significativa en el punto final primario entre la terapia con amlodipino y la terapia con clortalidona: la razón de riesgos (RR) fue 0,98, IC 95 % (0,90−1,07), p = 0,65. Entre los puntos finales secundarios, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (componente de un punto final combinado cardiovascular compuesto) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % [1,25−1,52], p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre la terapia con amlodipino y la terapia con clortalidona: RR 0,96, IC 95 % [0,89−1,02], p = 0,20.

Población pediátrica (de 6 años en adelante)

En un estudio que incluyó a 268 niños de 6 a 17 años con hipertensión predominantemente secundaria, la comparación de las dosis de 2,5 mg y 5,0 mg de amlodipino frente a placebo mostró que ambas dosis redujeron significativamente más la presión arterial sistólica que el placebo. La diferencia entre las dos dosis no fue estadísticamente significativa.

No se han estudiado los efectos a largo plazo de amlodipino sobre el crecimiento, la maduración sexual y el desarrollo general. Tampoco se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con amlodipino en la infancia para reducir la enfermedad cardiovascular y la mortalidad en la edad adulta.

Farmacocinética.

Ramipril.

Absorción.

Tras la administración oral, ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal: la concentración máxima de ramipril en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Considerando la excreción urinaria de ramipril, el grado de absorción es al menos del 56 %, y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramipril a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

La concentración máxima de ramiprilato, el único metabolito activo de ramipril, en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. La concentración en estado estacionario de ramiprilato en plasma se alcanza al cuarto día de tratamiento con dosis habituales (una vez al día).

Reparto.

La unión de ramipril a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 %, y la de ramiprilato del 56 %.

Metabolismo.

Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter dicetopiperazínico, ácido dicetopiperazínico y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación.

La excreción de los metabolitos se realiza principalmente por vía renal.

La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma ocurre en varias fases. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, ramiprilato presenta una fase terminal de eliminación prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis múltiples de ramipril, la semivida efectiva de ramiprilato es de 13–17 horas tras una dosis de 5–10 mg y más prolongada tras dosis más bajas de 1,25–2,5 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad de saturación del enzima para unirse a ramiprilato.

Tras una dosis oral única, ramipril y sus metabolitos no se detectaron en la leche materna. Sin embargo, el efecto de dosis múltiples es desconocido.

Pacientes con alteración de la función renal.

La excreción renal de ramiprilato está reducida en pacientes con función renal alterada, y el aclaramiento renal de ramiprilato está directamente relacionado con el aclaramiento de creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilato se ralentiza debido a la actividad reducida de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramipril están elevados. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en estos pacientes no difiere de la observada en personas con función hepática normal.

Lactancia.

Tras la administración oral única de una dosis de 10 mg de ramipril, su nivel en la leche materna no fue detectable. Sin embargo, el efecto tras la administración múltiple es desconocido.

Población pediátrica.

El perfil farmacocinético de ramipril se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial, de 2 a 16 años de edad y con peso corporal > 10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se alcanzó entre 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el logaritmo del peso corporal (p < 0,01) y con la dosis del fármaco (p < 0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición comparables a los observados en adultos con una dosis de 5 mg de ramipril. Con una dosis de 0,2 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición superiores a los observados con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Amlodipino.

Absorción.

Tras la administración oral, amlodipino se absorbe casi completamente, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 6 y 12 horas tras la dosis. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del fármaco. La biodisponibilidad absoluta es del 64–80 %.

Reparto.

El volumen de distribución es de 21 l/kg de peso corporal. La concentración en estado estacionario en plasma (5–15 ng/ml) se alcanza tras 7–8 días de tratamiento. En estudios in vitro, aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo y eliminación.

Amlodipino se metaboliza activamente en el hígado (casi el 90 %) a derivados piridínicos inactivos.

El 10 % del compuesto original y el 60 % de los metabolitos inactivos se excretan por orina, y el 20–25 % por heces.

La disminución de la concentración en plasma tiene un carácter bifásico. El período terminal de semivida en plasma es de aproximadamente 35–50 horas, considerando la administración del fármaco una vez al día.

El aclaramiento total es de 7 ml/min/kg de peso corporal (para pacientes de 60 kg de peso, 25 l/h). En pacientes ancianos, es de 19 l/h.

Uso en personas de edad avanzada.

El tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar tanto en pacientes ancianos como en pacientes más jóvenes. En personas de edad avanzada, se observa una tendencia a la reducción del aclaramiento de amlodipino, lo que conduce a un aumento del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y del período de semivida. Se ha registrado un aumento de la AUC y del período de semivida del fármaco en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Pacientes con alteración de la función renal.

Amlodipino se metaboliza intensamente a metabolitos inactivos. El 10 % del compuesto inicial se excreta sin cambios por orina. Los cambios en la concentración plasmática de amlodipino no están relacionados con el grado de alteración de la función renal. Estos pacientes pueden tratarse con la dosis habitual de amlodipino. Amlodipino no es dializable.

Pacientes con alteración de la función hepática.

La información sobre el uso de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática es muy limitada. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento de amlodipino está reducido, lo que conduce a un aumento de la duración del período de semivida y a un aumento de la AUC de aproximadamente un 40–60 %.

Población pediátrica.

Se realizó un estudio farmacocinético con 74 niños con hipertensión arterial de 12 a 17 años (también 34 pacientes de 6 a 12 años y 28 pacientes de 13 a 17 años), que recibieron amlodipino en dosis de 1,25–20 mg/día en una o dos tomas. El aclaramiento oral (CL/F) en niños de 6 a 12 años y adolescentes de 13 a 17 años fue típicamente de 22,5 y 27,4 l/hora respectivamente en varones, y de 16,4 y 21,3 l/hora respectivamente en mujeres. Se observa una variabilidad considerable en la exposición entre diferentes pacientes. La información sobre pacientes menores de 6 años es limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial en adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con ramiprilo y amlodipino administrados simultáneamente en la misma dosis que en la combinación.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ramiprilo, amlodipino, derivados de dihidropiridina, inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o a cualquier excipiente.

Contraindicaciones relacionadas con el uso de ramiprilo:

• Angioedema (hereditario, idiopático o debido a la administración previa de inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de angiotensina II) en la historia clínica;
• Uso concomitante con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacodinámica»);
• Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán está contraindicado debido al riesgo aumentado de angioedema. No se debe iniciar el tratamiento con cilazapril antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y sección «Precauciones de uso»);
• Tratamiento extracorpóreo que provoque contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»);
• Estenosis renal bilateral grave o estenosis de la arteria renal en un único riñón funcional;
• Hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables;
• Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Contraindicaciones relacionadas con el uso de amlodipino:

• Hipotensión arterial grave;
• Shock (incluyendo shock cardiogénico);
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Ramiprilo.

Combinaciones contraindicadas.

Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como diálisis o hemofiltración con membranas específicas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, de poliacrilonitrilo), así como aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves. Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de antihipertensivos.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con cilazapril debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de cilazapril (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Uso con precaución.

Bloqueo dual del SRAA: los datos de estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Inhibidores de mTOR o vildagliptina: se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente inhibidores de la ECA, racadotril y inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe tener precaución al iniciar la terapia.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio: aunque el potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes que reciben cilazapril pueden presentar hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. También se debe tener precaución al administrar concomitantemente cilazapril con otros medicamentos que aumentan el contenido de potasio en suero, tales como trimetoprima y co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio tipo amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de cilazapril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si se indica la administración concomitante, debe hacerse con precaución y con control frecuente del nivel de potasio en suero.

Ciclosporina: puede producirse hiperkalemia durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina. Se recomienda el monitoreo del nivel de potasio en suero.

Heparina: durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede observarse hiperkalemia. Se recomienda el monitoreo del nivel de potasio en suero.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus, ciclosporina): puede producirse hiperkalemia, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en plasma.

Trimetoprima y combinaciones en dosis fija con sulfametoxazol (co-trimoxazol): en pacientes que reciben inhibidores de la ECA junto con trimetoprima y combinaciones en dosis fija con sulfametoxazol (co-trimoxazol), se ha observado una mayor frecuencia de hiperkalemia. Se sabe que algunos pacientes que reciben cilazapril pueden presentar hiperkalemia. Se debe tener precaución al administrar concomitantemente cilazapril con otros medicamentos que aumentan el contenido de potasio en suero, tales como trimetoprima y co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio tipo amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de cilazapril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si se indica la administración concomitante, debe hacerse con precaución y con control frecuente del nivel de potasio en suero.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, etanol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): posible potenciación del riesgo de hipotensión arterial.

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden disminuir el efecto antihipertensivo del ramiprilo: se recomienda el control de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el número de células sanguíneas: mayor probabilidad de reacciones hematológicas.

Sales de litio: los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar su toxicidad. Se recomienda el control del nivel de litio en sangre.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina: posibles reacciones hipoglucémicas. Se recomienda el control del nivel de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico: posible reducción del efecto antihipertensivo del ramiprilo. Por lo tanto, la administración conjunta de inhibidores de la ECA y AINE puede provocar un aumento del riesgo de deterioro de la función renal y aumento del nivel de potasio en sangre.

Inhibidores de la neprilisina (NEP): se ha informado un riesgo aumentado de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA (como ramiprilo) e inhibidores de la NEP (como racadotril).

Amlodipino.

El amlodipino es seguro cuando se administra conjuntamente con diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, AINE, antibióticos y medicamentos hipoglucemiantes orales.

Efecto de otros medicamentos sobre el amlodipino:

• Inhibidores de CYP3A4: la administración concomitante de amlodipino con inhibidores de CYP3A4 de potencia fuerte o moderada (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino, lo que también puede aumentar el riesgo de hipotensión. La importancia clínica de estos cambios puede ser más pronunciada en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario el seguimiento clínico del paciente y el ajuste de la dosis.
• Inductores de CYP3A4: al administrar conjuntamente con inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y considerar el ajuste de la dosis durante y después de la administración concomitante de medicamentos, especialmente en caso de uso con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, preparaciones de hipérico).

No se recomienda administrar amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes la biodisponibilidad puede aumentar, lo que provocaría un efecto antihipertensivo potenciado.

Estudios clínicos de interacción han mostrado que cimetidina, aluminio/magnesio (antiácidos) y sildenafil no afectan la farmacocinética del amlodipino.

Tacrolimus. Existe riesgo de aumento de la concentración sanguínea de tacrolimus al administrar el medicamento conjuntamente con amlodipino.

Para evitar la toxicidad del tacrolimus, la administración de amlodipino a un paciente que recibe tacrolimus requiere monitoreo de los niveles sanguíneos de tacrolimus y ajuste de su dosificación si es necesario.

Inhibidores de mTOR (mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos). Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. Al administrarse conjuntamente con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar su exposición.

Dantroleno (infusiones). En animales se observaron fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular asociados con hiperkalemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar el uso de bloqueadores de canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes susceptibles de hipertemia maligna y durante el tratamiento de la hipertemia maligna.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos.

El amlodipino puede potenciar el efecto de otros medicamentos antihipertensivos.

Estudios clínicos de interacción no mostraron que el amlodipino afectara la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, etanol, warfarina o ciclosporina. El amlodipino no afecta los parámetros de laboratorio.

Ciclosporina. No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, excepto en pacientes tras trasplante renal, donde se observó un aumento en la concentración residual variable de ciclosporina (en promedio 0–40 %). Se debe considerar la necesidad de monitorear el nivel de ciclosporina en pacientes con trasplante renal que reciben amlodipino; si es necesario, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de ciclosporina.

Claritromicina es un inhibidor de CYP3A4. En pacientes que reciben claritromicina con amlodipino, puede haber un riesgo aumentado de hipotensión. Se recomienda una observación cuidadosa de los pacientes al administrar amlodipino concomitantemente con claritromicina.

Simvastatina. La administración concomitante repetida de amlodipino a 10 mg y simvastatina a 80 mg provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina por separado. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg al día.

Características de la aplicación.

Se recomienda tener precaución al administrar el medicamento a pacientes que toman diuréticos simultáneamente, ya que puede ocurrir pérdida de volumen y/o pérdida de sales. Se debe controlar la función renal y la concentración de potasio en el suero sanguíneo.

Ramipril.

Bloqueo dual del SRAA. Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si la terapia mediante este bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Categorías especiales de pacientes.

Embarazo. No se deben administrar inhibidores de la ECA durante el embarazo. Si no se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Al diagnosticar un embarazo, se debe suspender inmediatamente el uso de inhibidores de la ECA y, si es necesario, iniciar un tratamiento alternativo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad elevada del SRAA. En pacientes con actividad marcadamente elevada del SRAA existe riesgo de una reducción brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o el diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta la dosis por primera vez. Un aumento significativo de la actividad del SRAA que requiere supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo o salida de sangre del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal conservada;
• con déficit de líquidos o electrolitos (incluyendo aquellos que reciben diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se sometan a cirugías extensas o anestesia con medicamentos que causan hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente respecto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica cuidadosa.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Vía de administración y dosis».

Intervención quirúrgica.

Si es posible, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como el ramipril, debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica.

Control de la función renal.

La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Se requiere un control especialmente cuidadoso en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Edema angioneurótico.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Si se desarrolla edema angioneurótico, se debe suspender el medicamento. Se debe iniciar tratamiento de emergencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y puede ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes han referido dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de cilazapril. El tratamiento con cilazapril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción**»**).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de edema de Quincke (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe tener precaución al administrar racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina a pacientes que ya toman un inhibidor de la ECA.

En pacientes que toman simultáneamente inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus), puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico, por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización.

Al usar inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a la picadura de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente el ramipril.

Hiperkalemia.

En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración conjunta de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Potasio en suero sanguíneo.

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto generalmente no es significativo en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o co-trimoxazol (también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperkalemia. Se debe tener precaución al administrar diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina a pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y se debe controlar el nivel de potasio en suero sanguíneo y la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hiponatremia.

En algunos pacientes que han tomado ramipril, se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con posterior desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis.

Se han observado raramente casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas.

Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, el efecto antihipertensivo del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que la hipertensión arterial con baja actividad de renina es más frecuente en pacientes de raza negra.

Tos.

Se ha notificado tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es típicamente no productiva, persistente y desaparece tras suspender el tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, se debe considerar la posibilidad de que esté provocada por inhibidores de la ECA.

Amlodipino.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del amlodipino para el tratamiento de la crisis hipertensiva.

Pacientes con insuficiencia cardíaca.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca requieren un enfoque especial. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV según la clasificación NYHA), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo (véase la sección «Farmacodinamia»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares futuros y mortalidad.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración de la función hepática, el periodo de semivida del amlodipino se prolonga, aunque aún no existen recomendaciones sobre la dosificación. Por tanto, el uso de amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja del rango recomendado, y debe tenerse precaución tanto al iniciar el tratamiento como al aumentar la dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden requerir una titulación lenta de la dosis y un control cuidadoso.

Uso en pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

Pacientes con insuficiencia renal.

Esta categoría de pacientes debe recibir dosis habituales del medicamento. Las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de alteración de la función renal. El amlodipino no se elimina mediante diálisis.

El amlodipino no afecta los resultados de las pruebas de laboratorio.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene sodio, por lo que los pacientes que siguen una dieta con control de sodio deben tener precaución al usarlo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Ramipril.

No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo (véase la sección «Características de la aplicación»). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de la aplicación»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Si se considera necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y comenzar una terapia alternativa.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si un inhibidor de la ECA se administra durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y craneal del feto. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben examinarse cuidadosamente para detectar hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia.

Amlodipino.

No se ha establecido la seguridad del uso de amlodipino durante el embarazo en humanos.

En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva con dosis altas.

El uso durante el embarazo solo se recomienda si no existen alternativas más seguras y si la enfermedad misma conlleva un mayor riesgo para la madre y el feto.

Debido a la información anterior, no se recomienda el uso de este medicamento durante el primer trimestre del embarazo y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Lactancia.

Ramipril.

Dado que no hay información suficiente sobre el uso de ramipril durante la lactancia, no se recomienda su uso y se prefiere el uso de tratamientos alternativos, especialmente si se amamanta a un recién nacido o a un bebé prematuro.

Amlodipino.

El amlodipino atraviesa la leche materna. La fracción de la dosis materna que recibe el lactante se ha estimado entre el 3-7 %, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino en el lactante es desconocido.

La decisión sobre continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con amlodipino debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con amlodipino para la madre.

Debido a la información anterior, no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia. La decisión sobre continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con amlodipino para la madre.

Fertilidad. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides en algunos pacientes que han tomado bloqueadores de los canales de calcio. No existen datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino en la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad masculina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Puede haber un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden afectar la concentración y la capacidad de reacción, por lo que podrían influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Estas reacciones adversas se observaron al inicio del tratamiento o al cambiar de otros medicamentos. No se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria durante varias horas tras la primera dosis o tras un aumento de dosis. Se recomienda tener precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado en pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con medicamentos de un solo componente previamente prescritos en las dosis recomendadas para la combinación fija.

La dosis diaria recomendada inicial es de 1 cápsula.

El medicamento debe tomarse una vez al día, todos los días, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.

No se debe masticar ni triturar la cápsula.

La combinación fija no es adecuada para el tratamiento inicial de la hipertensión arterial.

Si es necesario, la dosis del medicamento puede ajustarse o los componentes pueden titrarse individualmente mediante una combinación libre.

La dosis diaria puede aumentarse hasta la dosis máxima: 10 mg/10 mg (1 cápsula de 10 mg/10 mg una vez al día).

Adultos.

En los pacientes que están siendo tratados con diuréticos, se debe tener precaución, ya que en estos pacientes puede producirse una excesiva eliminación de líquidos y/o cloruro de sodio. La función renal y el nivel sérico de potasio deben estar bajo control.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración de la función hepática, el tratamiento con ramiprilo debe iniciarse únicamente bajo estricta supervisión médica.

La dosis diaria máxima debe ser de 2,5 mg de ramiprilo; por lo tanto, este medicamento no debe utilizarse en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes con alteración de la función renal.

La dosis inicial y de mantenimiento óptima en pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse individualmente mediante la titulación separada de la dosis de ramiprilo y amlodipino.

La dosis diaria de ramiprilo en pacientes con insuficiencia renal debe determinarse según el aclaramiento de creatinina:

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg al día); la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30–60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10–30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg al día y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• en pacientes con hipertensión arterial sometidos a hemodiálisis:
  • durante la hemodiálisis, el ramiprilo se elimina en escasa medida;
  • la dosis inicial es de 1,25 mg y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
  • el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal no se requiere ajuste de la dosis de amlodipino.

El amlodipino no es dializable. El amlodipino debe administrarse con especial precaución a pacientes sometidos a diálisis.

Durante el tratamiento con este medicamento, debe controlarse la función renal y el nivel sérico de potasio. Si empeora la función renal, el uso del medicamento debe suspenderse y las dosis de sus componentes deben ajustarse adecuadamente.

Pacientes de edad avanzada.

Las dosis iniciales de ramiprilo deben ser tan bajas como sea posible; el posterior ajuste de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido al riesgo de reacciones adversas. No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes de 75 años o más, o en pacientes muy debilitados.

En pacientes de edad avanzada pueden administrarse las dosis habituales de amlodipino, aunque debe tenerse precaución al aumentar la dosis.

Niños.

El medicamento no se recomienda en niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en esta categoría de edad.

Sobredosis.

Ramiprilo.

Los síntomas provocados por la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente. Se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas propuestas incluyen desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes) y medidas para restablecer la estabilidad hemodinámica, incluyendo la administración de agonistas de los receptores α-1-adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida).

El ramiprilato, el metabolito activo del ramiprilo, se elimina mal del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Amlodipino.

Los datos sobre casos de sobredosis intencional en humanos son limitados.

Síntomas. Basándose en los datos disponibles, se considera que una sobredosis grave puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja, hipotensión arterial sistémica marcada y prolongada, incluyendo shock cardiogénico con resultado letal.

Rara vez se han notificado casos de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y requerir ventilación mecánica. Los factores que favorecen el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico pueden incluir medidas de reanimación tempranas (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco.

Tratamiento. La hipotensión arterial clínicamente significativa debida a sobredosis de amlodipino requiere medidas activas de tratamiento, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, posición horizontal del paciente con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen sanguíneo circulante y del diuresis. Puede ser útil la administración de un fármaco vasoconstrictor para restablecer el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones para su uso. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser eficaz para contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos puede ser eficaz el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado 2 horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino redujo la velocidad de absorción del amlodipino.

Dado que el amlodipino se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante el uso de los principios activos por separado se indican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no pueden evaluarse con los datos disponibles).

Ramipril.

El perfil de seguridad del ramipril incluye reacciones adversas como tos seca persistente y reacciones provocadas por hipotensión. Entre las reacciones adversas graves se incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angioedema, hiperkalemia, insuficiencia renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

Trastornos oculares: poco frecuentes – alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa; raras – conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberinto: raras – alteraciones auditivas, zumbidos en los oídos.

Trastornos de la aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – tos no productiva e irritante, bronquitis, sinusitis, disnea; poco frecuentes – broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma, congestión nasal; frecuencia no conocida – cáncer de pulmón.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – inflamación en el tracto digestivo, trastornos digestivos, molestias gastrointestinales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos; poco frecuentes – pancreatitis (casos aislados con desenlace letal durante el tratamiento con inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad de boca; raras – glossitis; frecuencia no conocida – estomatitis aftosa.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares: poco frecuentes – aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada; raras – ictericia colestásica, lesión hepatocelular; frecuencia no conocida – insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos aislados con desenlace letal).

Trastornos renales y del sistema urinario: poco frecuentes – alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, aumento de la diuresis, empeoramiento de la proteinuria preexistente, aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre.

Trastornos del sistema endocrino: frecuencia no conocida – síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Trastornos nutricionales y del metabolismo: frecuentes – aumento del nivel de potasio en sangre; poco frecuentes – anorexia, disminución del apetito; frecuencia no conocida – disminución del nivel de sodio en sangre.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; poco frecuentes – vértigo, parestesias, ageusia, disgeusia; raras – temblor, alteración del equilibrio; frecuencia no conocida – isquemia cerebral, incluyendo accidente isquémico cerebral y accidente isquémico transitorio, alteración de las funciones psicomotoras, sensación de ardor, parosmia.

Trastornos psíquicos: poco frecuentes – estado depresivo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, trastornos del sueño, incluyendo somnolencia; raras – confusión mental; frecuencia no conocida – alteración de la atención.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes – isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edemas periféricos.

Trastornos vasculares: frecuentes – hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope; poco frecuentes – sofocos, hiperemia; raras – estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis; frecuencia no conocida – síndrome de Raynaud.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: poco frecuentes – eosinofilia; raras – disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas; frecuencia no conocida – insuficiencia de la médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia no conocida – reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de anticuerpos antinucleares.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; poco frecuentes – angioedema (en casos excepcionales, la obstrucción de las vías respiratorias debida al angioedema puede tener consecuencias letales), prurito, sudoración excesiva; raras – dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis; muy raras – reacción de fotosensibilidad; frecuencia no conocida – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento de la psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – espasmos musculares, mialgia; poco frecuentes – artralgia.

Trastornos del sistema reproductivo y de la glándula mamaria: poco frecuentes – impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido; frecuencia no conocida – ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – dolor en el pecho, debilidad; poco frecuentes – fiebre; raras – astenia.

Amlodipino.

Durante el uso de amlodipino, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: somnolencia, mareo, cefalea, palpitaciones, sofocos, dolor abdominal, náuseas, edema de tobillos, edemas y fatiga.

Trastornos oculares: poco frecuentes – alteraciones visuales (incluyendo diplopía).

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – zumbidos en los oídos.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: poco frecuentes – disnea, rinitis; muy raras – tos.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dolor abdominal, dispepsia, alteraciones de la peristalsis intestinal (incluyendo estreñimiento y diarrea), náuseas; poco frecuentes – vómitos, sequedad de boca; muy raras – pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival, gingivitis hipertrófica.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares: muy raras – ictericia*, hepatitis* (en la mayoría de los casos con colestasis).

Trastornos renales y del sistema urinario: poco frecuentes – alteraciones en la micción, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria.

Trastornos nutricionales y del metabolismo: poco frecuentes – hiperglucemia.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo, somnolencia (especialmente al inicio del tratamiento); poco frecuentes – temblor, alteraciones del gusto, síncope, hipoestesia, parestesias; muy raras – hipertensión arterial, neuropatía periférica; frecuencia no conocida – trastorno extrapiramidal.

Trastornos psíquicos: poco frecuentes – alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad), insomnio, depresión; raras – confusión mental.

Trastornos cardíacos: frecuentes – palpitaciones; muy raras – infarto de miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular).

Trastornos vasculares: frecuentes – hiperemia, sofocos; poco frecuentes – hipotensión arterial; muy raras – vasculitis.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: muy raras – leucopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: muy raras – reacciones alérgicas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – alopecia, púrpura, cambio de color de la piel, sudoración excesiva, prurito, erupciones, exantema; muy raras – angioedema, angioedema de Quincke, eritema multiforme, urticaria, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, fotosensibilidad; frecuencia no conocida – necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – edema de tobillo; poco frecuentes – artralgia, mialgia, espasmos musculares, dolor de espalda.

Trastornos del sistema reproductivo y de la glándula mamaria: poco frecuentes – impotencia, ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – edema, fatiga; poco frecuentes – dolor precordial, astenia, dolor, malestar general.

Hallazgos de laboratorio: poco frecuentes – aumento o disminución de peso corporal; muy raras – aumento de enzimas hepáticas*.

*En la mayoría de los casos con colestasis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

6 cápsulas en blíster, 5 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Sujeta a receta médica.

Titular del registro. PrAT «Firma farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del titular y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.

Fabricante. Adamed Pharma S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Calle Szkolna 33, Ksawerów, 95–054, Polonia.

Calle Marszalka Józefa Piłsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polonia.