Ramises®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RÁMIZÉS® (RAMiZES)

Composición:

Principio activo: ramipril;

1 tableta contiene 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de ramipril;

Sustancias auxiliares:

tabletas de 2,5 mg: hidrocarbonato de sodio, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico (croscarmelosa sódica), almidón pregelatinizado 1500, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E 172);

tabletas de 5 mg: hidrocarbonato de sodio, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico (croscarmelosa sódica), almidón pregelatinizado 1500, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172);

tabletas de 10 mg: hidrocarbonato de sodio, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico (croscarmelosa sódica), almidón pregelatinizado 1500, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

tabletas de 2,5 mg: tabletas de forma cilíndrica plana, de color amarillo claro, con una ranura y una muesca, con olor específico débil o sin olor. En la superficie de las tabletas pueden observarse pequeñas inclusiones y una leve veteadura;

tabletas de 5 mg: tabletas de forma cilíndrica plana, de color rosa claro, con una ranura y una muesca, con olor específico débil o sin olor. En la superficie de las tabletas pueden observarse pequeñas inclusiones y una leve veteadura;

tabletas de 10 mg: tabletas de forma cilíndrica plana, de color blanco o casi blanco, con una ranura y una muesca, con olor específico débil o sin olor. En la superficie de las tabletas puede presentarse una leve veteadura.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), de componente único. Ramipril. Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora activa) y la escisión del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de la bradiquinina provocan una dilatación vascular. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue en promedio menos pronunciada en pacientes de raza negra (origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial) que en pacientes de otras razas.

Propiedades antihipertensivas. La administración de ramipril provoca una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensatorio de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo se inicia entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única del fármaco. El efecto máximo tras la administración oral de una dosis única se alcanza generalmente entre 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras la administración de una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con la terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que ramipril, administrado como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glicósidos cardíacos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA. El fármaco ejerce un efecto beneficioso sobre la hemodinámica cardíaca (reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares/protección nefroprotectora.

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) en el que participaron más de 9200 pacientes que, además de la terapia estándar, recibieron ramipril. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular tras haber sufrido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica) o pacientes con diabetes que tenían al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la frecuencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular, tanto por separado como en combinación (punto final combinado primario).

En el estudio MICRO-HOPE, planificado previamente como subestudio del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramipril a una dosis de 10 mg a la terapia existente en comparación con placebo en pacientes de 55 años o más (sin límite superior de edad), con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales tenían diabetes mellitus tipo II (y al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario demostraron que el 6,5 % de los participantes que recibieron ramipril y el 8,4 % de los que recibieron placebo desarrollaron una nefropatía grave, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC del 95 % [3–40], p = 0,027.

El estudio REIN, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y con grupos paralelos, se realizó para evaluar el impacto del tratamiento con ramipril sobre la tasa de disminución de la velocidad de filtración glomerular (VFG) en pacientes con presión arterial normal o elevada (entre 18 y 70 años), que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteínas > 1 y < 3 g/día) o grave (≥ 3 g/día) debido a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con la proteinuria más grave (subgrupo que abandonó el estudio prematuramente porque se demostró el beneficio del tratamiento en el grupo ramipril) mostraron que la tasa media de disminución de la VFG por mes fue menor con ramipril que con placebo. La diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo ramipril alcanzaron el punto final combinado secundario – duplicación de la concentración de creatinina en plasma y/o enfermedad renal en estadio terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal) – en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En dos grandes estudios aleatorizados controlados [ONTARGET (estudio sobre el impacto del telmisartán como monoterapia y en combinación con ramipril sobre un punto final primario) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o con diabetes mellitus tipo II con signos concomitantes de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ventajas significativas de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni a la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos fármacos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto de aliskiren en pacientes con diabetes mellitus tipo II utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas patologías. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de resultados clínicos adversos. En el grupo que recibió aliskiren en comparación con el grupo placebo se observó una mayor frecuencia de muertes por causas cardiovasculares y accidente cerebrovascular, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca transitorios/permanentes tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramipril se inició entre 3 y 10 días después del infarto agudo de miocardio. Este estudio demostró que, tras un período de seguimiento adicional de aproximadamente 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramipril fue del 16,9 %, frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 %.

Población pediátrica. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado con pacientes pediátricos con hipertensión arterial (73 % de los cuales tenían hipertensión arterial primaria), de 6 a 16 años, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramipril con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato equivalentes al rango de dosis para adultos de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg, ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se observó que ramipril no fue eficaz respecto al punto final de reducción de la presión arterial sistólica, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como altas de ramipril reducen significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un estudio aleatorizado, doble ciego, de escalonamiento de dosis de 4 semanas, que evaluó el efecto de la interrupción del fármaco y en el que participaron pacientes pediátricos de 6 a 16 años (75 % con hipertensión arterial primaria). En este estudio, tras la interrupción del fármaco se observó un leve rebote en la presión diastólica y sistólica, aunque no fue estadísticamente significativo para el retorno a los niveles iniciales en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramipril [dosis bajas (0,625–2,5 mg), dosis medias (2,5–10 mg) o dosis altas (5–20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramipril no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza en 1 hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, el grado de absorción es de al menos 56 % y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramipril a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

La concentración máxima de ramiprilato en plasma, el único metabolito activo de ramipril, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado de equilibrio de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución. La unión de ramipril a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 73 %, y la de ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter dicetopiperazina, ácido dicetopiperazina y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enlace con la enzima, ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis repetidas de ramipril una vez al día, el periodo efectivo de semivida es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y mayor para dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad de unión del enzima a ramiprilato es saturable.

Tras la administración oral de una dosis única del fármaco, ni ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, el efecto de la administración repetida de dosis no se conoce.

Pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento de la concentración de ramiprilato en plasma, que disminuye más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes están elevados. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en individuos con función hepática normal.

Lactancia. Tras la administración de una dosis única de ramipril por vía oral, su nivel en la leche materna fue inferior al límite de detección. Sin embargo, el efecto tras la administración múltiple no se conoce.

Población pediátrica. El perfil farmacocinético de ramipril se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial, de 2 a 16 años y con peso corporal > 10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se alcanzó entre 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el logaritmo del peso corporal (p < 0,01) y con la dosis del fármaco (p < 0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición comparables a los de adultos con una dosis de 5 mg de ramipril. Con una dosis de 0,2 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición superiores a los obtenidos con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad. Tras la administración oral a roedores y perros, se determinó que ramipril no provoca efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron cambios en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día, se observó un aumento significativo del aparato yuxtaglomerular, que es una manifestación de la actividad farmacodinámica de ramipril. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias del fármaco de 2; 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de ratas.

La administración de ramipril a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis de 50 mg/kg/día o superiores.

Numerosas pruebas de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de ensayo no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas de ramipril.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes con:

• enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
• diabetes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de enfermedad renal:

• nefropatía diabética glomerular incipiente, indicada por la presencia de microalbuminuria;
• nefropatía diabética glomerular manifiesta, indicada por la presencia de macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»);
• nefropatía glomerular no diabética manifiesta, indicada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g/día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad durante la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento agudo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier excipiente del medicamento o a otros inhibidores de la ECA (véase la sección «Composición»).

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente inducido por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II).

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Embarazo y planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

No se debe administrar ramipril a pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

El uso concomitante de ramipril con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacodinámica»).

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores de la ECA con procedimientos extracorpóreos de tratamiento que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas.

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, presentan un mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de una membrana de diálisis alternativa o de un fármaco antihipertensivo de otro grupo.

Combinaciones que requieren precauciones.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma (incluidos antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden provocar alteraciones en el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluida la insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda un control cuidadoso de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo del ramipril. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de deterioro de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Sal. Un consumo excesivo de sal puede atenuar el efecto antihipertensivo del medicamento.

Inmunoterapia específica (hiposensibilización). Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides tras picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Inhibidores de mTOR (mamífero diana de la rapamicina) o vildagliptina. Existe un posible aumento del riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. El inicio del tratamiento debe hacerse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Racecadotril. Se han notificado un posible aumento del riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y un inhibidor de la NEP (neprilisina), como el racecadotril (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II sea absolutamente necesaria, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar el tratamiento con otro medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del SRAA. Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkaliemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si se considera que la terapia con este tipo de bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad elevada del SRAA. En pacientes con una actividad marcadamente elevada del SRAA existe riesgo de una disminución repentina y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal como consecuencia de la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o el diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta por primera vez la dosis. Un aumento significativo de la actividad del SRAA que requiera vigilancia médica, incluyendo un control constante de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y un segundo riñón funcional;
• con déficit de líquidos o electrolitos (incluyendo aquellos que reciben diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se someten a cirugías mayores o anestesia con agentes que causan hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben sopesarse cuidadosamente respecto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere una vigilancia médica especial.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, se debe suspender el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como el ramipril, un día antes de una intervención quirúrgica.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento y la dosis debe ajustarse, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Es necesario un control especialmente riguroso en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en caso de afectación vascular renal, incluyendo pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa.

Edema angioneurótico. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico (véase la sección «Reacciones adversas»). Este riesgo aumenta en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos como inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina, o racecadotril.

La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de desarrollarse edema angioneurótico, se debe suspender inmediatamente la administración del medicamento Ramises**®**. Se debe iniciar tratamiento de urgencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo vigilancia médica durante al menos 12-24 horas y puede ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Ramises**®**, se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. Al usar inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente la administración del medicamento Ramises**®**.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkaliemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento Ramises**®**, se ha observado hiperkaliemia. Los pacientes en riesgo de hiperkaliemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, así como otras sustancias activas que aumentan el contenido de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración concomitante de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes que han recibido ramipril, se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con posterior desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de desarrollar hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han observado raramente casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Es recomendable realizar controles más frecuentes al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o aquellos que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en representantes de otras razas. Como otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con representantes de otras razas. Esto puede deberse al hecho de que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial es más frecuente la hipertensión con baja actividad de renina.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se han notificado casos de tos. Es característica una tos no productiva, persistente que desaparece tras suspender el tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea causada por el uso de inhibidores de la ECA.

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto, no debe utilizarse en pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, deficiencia de lactasa o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, se debe suspender inmediatamente la administración del medicamento y, si es necesario, sustituirlo por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan, y se debe preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de disminución de la presión arterial, como mareos) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y reducir su velocidad de reacción, lo cual representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto generalmente puede ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar del tratamiento con otros medicamentos al tratamiento con el medicamento Ramises**®**. Tras la administración de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento Ramises® todos los días a la misma hora. Ramises® puede administrarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingestión de alimentos no afecta su biodisponibilidad. Las tabletas de Ramises® deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

En caso de que no sea posible administrar la dosis prescrita, se recomienda utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con ramiprilo, puede presentarse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente. En tales casos, se recomienda precaución, ya que estos pacientes podrían presentar una disminución del volumen circulante total y/o de la concentración de electrolitos.

Siempre que sea posible, se recomienda suspender el uso del diurético 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Ramises® (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se pueda suspender el diurético, el tratamiento con ramiprilo debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada). Debe controlarse cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosificación posterior de ramiprilo debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del estado del paciente (ver sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramises® puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos de diferentes clases (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Dosis inicial. El tratamiento con Ramises® debe iniciarse gradualmente con una dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), tras la administración de la dosis inicial puede producirse una disminución considerable de la presión arterial. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada), y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (ver sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de Ramises® es de 10 mg al día. Habitualmente, el medicamento debe tomarse una vez al día.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla hasta la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día, tras 2-3 semanas adicionales.

Tratamiento de enfermedades renales.

Pacientes con diabetes y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada) una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento continuado se debe aumentar la dosis. A las 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria única a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas de tratamiento, aumentarla a 5 mg.

Pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento continuado se debe aumentar la dosis. A las 1-2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria de ramiprilo a 5 mg y, tras 2-3 semanas adicionales, aumentarla a 10 mg. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

Pacientes con nefropatía no diabética, caracterizada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de ramiprilo es de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada) una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual del paciente al medicamento, durante el tratamiento continuado se debe aumentar la dosis. A las 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria única a 2,5 mg y, tras otras 2 semanas de tratamiento, aumentarla a 5 mg.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras el tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada) al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de ramiprilo debe ajustarse duplicándose cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio en presencia de insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas tras el infarto de miocardio, en pacientes cuyo estado sea clínica e hemodinámicamente estable, se debe administrar una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg no es bien tolerada, se debe utilizar una dosis de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada) dos veces al día durante 2 días, seguida de un aumento a 2,5 mg y luego a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria debe aumentarse duplicándose cada 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis de mantenimiento diaria debe dividirse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. La experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association, NYHA) inmediatamente tras un infarto de miocardio aún es insuficiente. Si, a pesar de ello, se decide tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada) una vez al día, y cualquier aumento de dosis debe hacerse con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteración de la función renal depende del aclaramiento de creatinina (ver sección «Propiedades farmacológicas»):

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg/día), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg/día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg/día (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes hipertensos con diálisis hemodialítica: el ramiprilo se elimina en escasa medida durante la hemodiálisis; la dosis inicial es de 1,25 mg (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada), y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento con ramiprilo en pacientes con alteraciones de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido a la mayor probabilidad de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos, debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de ramiprilo (utilizar ramiprilo en la dosificación adecuada).

(ver también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos).

Niños.

Ramises® no se recomienda en niños (menores de 18 años), ya que no existen datos suficientes sobre la eficacia y seguridad de este medicamento en dichos pacientes.

Sobredosificación.

Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico e insuficiencia renal. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente y administrarse tratamiento sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas propuestas se incluyen la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes) y otras medidas dirigidas a restablecer una hemodinámica estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramiprilo, se elimina mal del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la ramipril incluye datos sobre tos persistente y reacciones provocadas por hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema, hiperkalemia, alteración de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); no conocidas (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, los efectos adversos se presentan en orden decreciente según su gravedad.

Clase de sistema orgánico	Reacciones adversas por frecuencia
	Frecuentes	No frecuentes	Raras	Muy raras	Desconocidas
Del sistema cardiovascular		Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia; arritmia; sensación de palpitaciones; edema periférico
Del sistema sanguíneo y linfático		Eosinofilia	Disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas		Insuficiencia de la médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica
Del sistema nervioso	Dolor de cabeza, mareo	Vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia	Temblor, alteración del equilibrio		Isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de las funciones psicomotoras; sensación de ardor; parosmia
Del órgano de la visión		Alteración de la visión, incluyendo visión borrosa	Conjuntivitis
Del oído y del laberinto			Alteración de la audición, acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea	Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma; congestión nasal
Del tubo digestivo	Alteraciones inflamatorias en el tubo digestivo, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos	Pancreatitis (en casos aislados se han notificado consecuencias fatales, únicamente con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, edema angioneurótico del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo asociado con gastritis, estreñimiento, sequedad de boca	Glositis		Estomatitis aftosa
De los riñones y de las vías urinarias		Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la producción de orina; empeoramiento del curso de proteinuria basal; aumento de los niveles de urea en sangre; aumento de los niveles de creatinina en sangre
De la piel y tejidos subcutáneos	Erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares	Edema angioneurótico; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debido a edema angioneurótico, que puede tener consecuencias fatales; prurito, hiperhidrosis	Dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis	Reacción de fotosensibilidad	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso del psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pemfigoide o liquenoide, alopecia
Del aparato locomotor y tejido conjuntivo	Calambres musculares, mialgia	Artralgia
Trastornos endocrinos					Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
Trastornos metabólicos y nutricionales	Aumento del nivel de potasio en sangre	Anorexia, disminución del apetito			Disminución del nivel de sodio en sangre
Trastornos vasculares	Hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope	Sensación de sofocos	Estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis		Fenómeno de Raynaud
Alteraciones generales	Dolor torácico, fatiga	Pirexia	Astenia
Del sistema inmunitario					Reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares
Trastornos hepatobiliares		Aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada	Ictericia colestásica, lesión de las células hepáticas		Insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal)
Del sistema reproductor y glándulas mamarias		Impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido			Ginecomastia
Del estado psíquico		Empeoramiento del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia	Estado de confusión		Alteración de la atención

Población pediátrica.
La seguridad del uso de ramiprilo se evaluó en 325 niños y adolescentes de 2 a 16 años de edad en dos estudios clínicos. Según los resultados, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a las observadas en adultos, aunque la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

Taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) en pacientes adultos.

Conjuntivitis: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en pacientes adultos.

Temblor y urticaria: poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) en la población pediátrica y raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en pacientes adultos.

El perfil general de seguridad del ramiprilo en niños y adultos no difiere significativamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Duración del medicamento. 2 años.

No utilizar el medicamento tras la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.
10 comprimidos por blíster. 1 o 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.
S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.