Ramises® Com: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RAMiZES COM® (RAMiZES COM)

Composición:

Principios activos: ramipril, hidroclorotiazida;

1 tableta contiene ramipril en cálculo sobre sustancia seca al 100 % 5 mg e hidroclorotiazida en cálculo sobre sustancia seca al 100 % 12,5 mg, o ramipril en cálculo sobre sustancia seca al 100 % 10 mg e hidroclorotiazida en cálculo sobre sustancia seca al 100 % 12,5 mg, o ramipril en cálculo sobre sustancia seca al 100 % 10 mg e hidroclorotiazida en cálculo sobre sustancia seca al 100 % 25 mg;

Sustancias auxiliares:

5 mg/12,5 mg y 10 mg/25 mg: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina silicatizada; óxido de hierro rojo (E 172); crospovidona; hipromelosa; estearato de magnesio;

10 mg/12,5 mg: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina silicatizada; óxido de hierro rojo (E 172); óxido de hierro amarillo (E 172); crospovidona; hipromelosa; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

5 mg/12,5 mg: tabletas de forma redonda, con superficie plana con bisel y ranura en un lado, de color rosa claro. En la superficie pueden observarse inclusiones.

10 mg/12,5 mg: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa con ranura en un lado, de color anaranjado claro con ligero matiz rosado. En la superficie pueden observarse inclusiones.

10 mg/25 mg: tabletas de forma redonda con superficie plana con bisel y ranura en un lado, de color rosa claro. En la superficie pueden observarse inclusiones.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Código ATC C09BA05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

Ramipril. Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipéptido carboxipeptidasa I (también conocida como ECA o cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y también la degradación de la bradiquinina, que es un potente vasodilatador. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (una población que habitualmente presenta niveles bajos de actividad de renina), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA ha sido, en promedio, menos pronunciada que en pacientes de otras razas.

Hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. En cuanto a los diuréticos tiazídicos, el mecanismo de su efecto antihipertensivo aún no se ha elucidado completamente. Estos inhiben la reabsorción de iones sodio y cloro en los túbulos distales. El aumento en la excreción renal de estos iones se acompaña de un incremento en la formación de orina (debido al arrastre osmótico de agua). También se incrementa la excreción de potasio y magnesio, mientras que disminuye la excreción de ácido úrico. Los posibles mecanismos del efecto hipotensor de la hidroclorotiazida incluyen cambios en el balance de sodio, reducción del volumen de líquido extracelular y del plasma sanguíneo, alteraciones en la resistencia vascular renal o una disminución en la respuesta a la noradrenalina y a la angiotensina II.

Farmacodinámica.

Ramipril. La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente, no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular (VFG). En pacientes con hipertensión arterial, el uso de ramipril provoca una reducción de la presión arterial tanto en posición supina como en posición ortostática, sin acompañarse de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras una dosis oral única se alcanza generalmente entre 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla tras 3−4 semanas. Se ha demostrado que, con la terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante al menos 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Hidroclorotiazida. En cuanto a la hidroclorotiazida, el inicio del efecto diurético ocurre aproximadamente a las 2 horas y dura entre 6 y 12 horas, alcanzándose el efecto máximo a las 4 horas.

El efecto antihipertensivo comienza tras 3−4 días de tratamiento y puede persistir durante hasta 1 semana tras la finalización del tratamiento.

El efecto antihipertensivo se acompaña de un ligero aumento en la VFG, resistencia vascular renal y actividad de renina en plasma.

Uso concomitante de ramipril e hidroclorotiazida. En estudios clínicos se ha demostrado que el uso de esta combinación produce una reducción más significativa de la presión arterial que el uso de cada principio activo por separado. La administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético, probablemente debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y además reduce el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Eficacia y seguridad clínicas

Hipertensión arterial de grado leve o moderado. La eficacia del ramipril y la hidroclorotiazida fue demostrada en dos estudios en los que participaron pacientes con hipertensión arterial esencial de grado leve o moderado. El objetivo del primer estudio (534 pacientes) fue determinar la dosis óptima mediante la comparación de ramipril (en dosis de 2,5 mg a 10 mg) y hidroclorotiazida (en dosis de 12,5 mg o 25 mg), administrados por separado o en combinación. Los medicamentos en estudio se administraron durante 6 semanas tras un período inicial de 2−4 semanas con placebo. La eficacia se evaluó mediante la reducción de la presión arterial en posición supina y ortostática, desde el final del período inicial con placebo hasta el punto final del estudio (última medición para cada paciente). Se confirmó que la dosis antihipertensiva eficaz de ramipril es de 10 mg. La terapia combinada con ramipril e hidroclorotiazida produjo una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial en comparación con el ramipril o la hidroclorotiazida como monoterapia (p < 0,05 en la mayoría de las comparaciones); el ramipril a la dosis de 10 mg fue más eficaz cuando se usó en combinación con hidroclorotiazida a dosis de 12,5 mg o 25 mg que como monoterapia. En general, la mayor reducción media de la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) se logró con ramipril a dosis de 5 mg o 10 mg en combinación con hidroclorotiazida a dosis de 12,5 mg o 25 mg.

El segundo estudio (192 pacientes) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos, que incluyó un período inicial de 4 semanas con placebo, seguido de 12 semanas de tratamiento activo. Durante las primeras 6 semanas de la fase de tratamiento activo, los pacientes recibieron monoterapia con ramipril 10 mg o hidroclorotiazida 50 mg. La eficacia se determinó mediante la medición de PAS y PAD en posición supina y ortostática. La respuesta al tratamiento se definió como un valor de PAD ≤ 90 mm Hg en posición supina y ortostática al final de la primera fase de monoterapia. Durante la segunda fase del tratamiento activo, los pacientes que no respondieron tras la fase de 6 semanas de monoterapia recibieron una combinación no fija de ramipril 10 mg e hidroclorotiazida 50 mg. Al final de la primera fase de 6 semanas de monoterapia, la reducción media de PAS en posición supina fue de 15,5 mm Hg en el grupo que recibió hidroclorotiazida 50 mg y de 11,1 mm Hg en el grupo que recibió ramipril 10 mg; los valores correspondientes de PAS en posición ortostática fueron 14,5 y 8,4 mm Hg. La reducción media de PAD en posición supina fue de 10,7 mm Hg en el grupo de hidroclorotiazida 50 mg y de 9,0 mm Hg en el grupo de ramipril 10 mg; los valores correspondientes de PAD en posición ortostática fueron 11,3 y 7,9 mm Hg. La tasa de respuesta tras 6 semanas de tratamiento fue del 52,1 % en el grupo de hidroclorotiazida 50 mg y del 37,7 % en el grupo de ramipril 10 mg (prueba exacta de Fisher, p=0,061). De los 49 pacientes que no respondieron al tratamiento con ramipril 10 mg al final de la fase de monoterapia de 6 semanas, 21 (42,9 %) respondieron tras añadir 50 mg de hidroclorotiazida a esta dosis. De forma similar, de los 35 pacientes que no respondieron al tratamiento con hidroclorotiazida 50 mg al final de la fase de monoterapia de 6 semanas, 13 (37,1 %) respondieron tras añadir 10 mg de ramipril a esta dosis.

Estudio HOPE. Además del efecto antihipertensivo, el ramipril a la dosis de 10 mg ejerce un efecto protector cardiovascular y renal favorable independiente de la reducción de la presión arterial.

Se realizó un estudio controlado con placebo para evaluar las propiedades preventivas del fármaco (estudio HOPE), en el que el ramipril se añadió a la terapia estándar en más de 9200 pacientes. En este estudio se incluyeron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular debido a enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica) o diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad o tabaquismo).

El estudio demostró que el ramipril reduce significativamente la frecuencia de infarto de miocardio, muerte por enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular (eventos de la variable combinada primaria), tanto en monoterapia como en combinación.

Tabla 1

Estudio HOPE: resultados principales

Indicadores	Ramiprilo, % (N=4645)	Placebo, % (N=4652)	Riesgo relativo (intervalo de confianza (IC) del 95 %)	valor p
Eventos de la variable principal combinada	14,0	17,8	0,78 (0,70−0,86)	< 0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,70−0,90)	< 0,001
Defunción por causas cardiovasculares	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Accidente cerebrovascular	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Variables secundarias
Defunción por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,10)	No significativo estadísticamente
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	3,2	3,5	0,88 (0,70−1,10)	0,25
Complicaciones de la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Bloqueo dual del SRAA. En dos grandes estudios aleatorizados y controlados [ONTARGET (estudio sobre el impacto del tratamiento con telmisartán en monoterapia y en combinación con ramipril sobre un punto final global) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en donantes)] se investigó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET se realizó en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o con diabetes mellitus tipo 2 y signos concomitantes de daño en órganos diana. En el estudio VA NEPHRON-D participaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Durante estos estudios no se observaron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a enfermedades renales y/o cardiovasculares ni a resultados letales, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

En el estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto de aliskirén en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) se evaluaron los beneficios de añadir aliskirén a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas patologías. Este estudio fue finalizado prematuramente debido al aumento del riesgo de consecuencias clínicas adversas. En el grupo que recibió aliskirén, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia numérica de muertes por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, así como un aumento en la frecuencia de reacciones adversas graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Según datos de estudios epidemiológicos, se ha identificado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó 71.533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), emparejados con 1.430.833 y 172.462 pacientes en el grupo control, respectivamente. Con un alto nivel de uso de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥ 50.000 mg) se observó una razón de odds ajustada (ROa) de 1,29 (95 % IC: 1,23−1,35) para CBC y de 3,98 (95 % IC: 3,68−4,31) para CCE. Tanto para CBC como para CCE se observó una clara relación entre la dosis acumulada y el efecto. Otro estudio demostró la posible relación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: se identificaron 633 pacientes con cáncer del labio entre 63.067 pacientes en el grupo control (se utilizó una estrategia de muestreo ajustada por riesgo). La dependencia del efecto respecto a la dosis acumulada se demostró mediante una ROa ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7−2,6). La ROa aumentó hasta 3,9 (3,0−4,9) con una dosis acumulada alta de hidroclorotiazida (~25.000 mg) y hasta 7,7 (5,7−10,5) con la dosis acumulada más alta del fármaco (~100.000 mg) (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Ramipril

Absorción. Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de ramipril en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, la absorción es de al menos un 56 %, y la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no influye significativamente en ella. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg del fármaco, es del 45 %.

La concentración máxima en plasma del ramiprilato, único metabolito activo del ramipril, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración del ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en equilibrio del ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 % para el ramipril y del 56 % para el ramiprilato.

Metabolismo. El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, así como a éter dicrotónico, ácido dicrotónico y glucurónidos del ramipril y del ramiprilato.

Eliminación. La excreción de los metabolitos se produce principalmente por vía renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la potente unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del complejo enzima-fármaco, el ramiprilato presenta una fase terminal de eliminación prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas. La semivida efectiva del ramipril tras la administración de dosis repetidas de 5−10 mg de ramipril una vez al día es de 13−17 horas y más larga con dosis más bajas (1,25−2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse al ramiprilato es saturable. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto del tratamiento con dosis repetidas.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal del ramiprilato está disminuida, y el aclaramiento renal del ramiprilato es proporcional al aclaramiento de la creatinina. Esto provoca un aumento de la concentración de ramiprilato en plasma, que disminuye más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, la conversión del ramipril a ramiprilato es más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas. En estos pacientes se observa un aumento de los niveles plasmáticos de ramipril. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en plasma en estos pacientes no difiere de la observada en personas con función hepática normal.

Hidroclorotiazida

Absorción. Tras la administración oral, se absorbe aproximadamente un 70 % de la hidroclorotiazida desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de hidroclorotiazida en plasma se alcanza entre 1,5 y 5 horas.

Distribución. La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 40 %.

Metabolismo. La hidroclorotiazida se metaboliza en el hígado en cantidades muy pequeñas.

Eliminación. La hidroclorotiazida se elimina casi completamente (> 95 %) por vía renal en forma inalterada; entre el 50 y el 70 % de una dosis única se elimina en las primeras 24 horas. El periodo de semivida es de 5−6 horas.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de la hidroclorotiazida está disminuida, y el aclaramiento renal de la hidroclorotiazida es proporcional al aclaramiento de la creatinina. Esto provoca un aumento de la concentración de hidroclorotiazida en plasma, que disminuye más lentamente que en personas con riñones sanos.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no sufre cambios significativos.

No se han realizado estudios de farmacocinética de la hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida. La administración simultánea de ramipril e hidroclorotiazida no influye en su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente a los medicamentos que contienen cada principio activo por separado.

Datos preclínicos de seguridad. En ratas y ratones, la administración de la combinación de ramipril e hidroclorotiazida en dosis de hasta 10.000 mg/kg de peso corporal no provocó efectos tóxicos agudos. Los estudios con administración de dosis repetidas en ratas y monos mostraron únicamente alteraciones en el equilibrio electrolítico. No se realizaron estudios de mutagenicidad ni carcinogenicidad de esta combinación, ya que los estudios con los componentes individuales no revelaron ningún riesgo. Los estudios de toxicidad reproductiva demostraron que la combinación es ligeramente más tóxica que cualquiera de los principios activos por separado, aunque ningún estudio mostró efectos teratogénicos de esta combinación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial. Este medicamento en combinación fija está indicado en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia con ramipril o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo ramipril o a otros inhibidores de la ECA, a la hidroclorotiazida, a otros diuréticos tiazídicos, a las sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II).
Hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.
Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones especiales de uso»).
Tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y métodos extracorpóreos de tratamiento que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, ya que puede provocar reacciones anafilactoides graves. Dichos métodos extracorpóreos incluyen diálisis o hemofiltración con membranas de alto flujo (por ejemplo, de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Estenosis renal bilateral significativa o estenosis unilateral de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.
Alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min) en pacientes no sometidos a hemodiálisis.
Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas cuyo curso puede empeorar durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
Hipokalemia resistente al tratamiento o hipercalcemia.
Hiponatremia refractaria.
Hiperuricemia sintomática (gota).
Anuria.
Alteración grave de la función hepática o encefalopatía hepática.
Embarazo y planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Tratamiento concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes o disfunción renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinámica» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores de la angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas como hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»).

Combinaciones contraindicadas

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). El tratamiento con ramipril no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de Ramizes® Com.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como la diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis o el empleo de un antihipertensivo de otra clase.

Combinaciones que requieren especial precaución

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y la combinación fija con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias activas que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol en altas dosis, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Puede aumentar el riesgo de hipotensión arterial (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias activas (por ejemplo, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril. Se recomienda controlar regularmente la presión arterial. Además, la hidroclorotiazida puede disminuir el efecto de los simpatomiméticos vasoactivos.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Sales de litio. Dado que los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, esto puede aumentar su toxicidad. Es necesario controlar periódicamente los niveles séricos de litio. Además, el uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio, incrementando aún más el riesgo ya elevado debido a los inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de la combinación ramipril/hidroclorotiazida con litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede disminuir el efecto de los medicamentos antidiabéticos. Por lo tanto, al iniciar el tratamiento concomitante con estos medicamentos, es necesario controlar especialmente de cerca los niveles de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de Ramizes® Com. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Anticoagulantes orales. Cuando se administran conjuntamente con hidroclorotiazida, el efecto anticoagulante puede disminuir.

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina B, carbenoxolona, consumo excesivo de regaliz, laxantes (con uso prolongado) y otros medicamentos o sustancias que reducen los niveles de potasio en plasma. Aumenta el riesgo de hipokalemia.

Digital, sustancias que pueden prolongar el intervalo QT, medicamentos antiarrítmicos. En presencia de alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipokalemia, hipomagnesemia), los efectos proarrítmicos pueden intensificarse y los efectos antiarrítmicos pueden disminuir.

Medicamentos cuyo efecto se ve afectado por cambios en los niveles séricos de potasio. Se recomienda control periódico de los niveles séricos de potasio y monitorización electrocardiográfica cuando se administre hidroclorotiazida junto con medicamentos cuyo efecto depende de los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glicósidos digitálicos y medicamentos antiarrítmicos) y con los siguientes medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular polimorfa tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular), incluyendo algunos antiarrítmicos, ya que la hipokalemia es un factor predisponente para el desarrollo de taquicardia torsades de pointes:

antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina por vía intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaína por vía intravenosa).

Metildopa. Puede producirse hemólisis.

Colestiramina u otras resinas de intercambio iónico administradas por vía oral. Pueden alterar la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos sulfonamídicos deben tomarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos medicamentos.

Relajantes musculares tipo curarizantes. Puede aumentar la intensidad y duración del efecto de los relajantes musculares.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan la concentración de calcio en plasma. La administración concomitante con hidroclorotiazida puede aumentar la concentración sérica de calcio, por lo que es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de calcio.

Carbamazepina. Existe riesgo de hiponatremia debido al potenciación del efecto de la hidroclorotiazida.

Sustancias de contraste yodadas. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, incluida la hidroclorotiazida, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente tras la administración de altas dosis de sustancias de contraste yodadas.

Penicilina. La excreción de hidroclorotiazida ocurre en los túbulos distales del nefrón, lo que puede reducir la excreción de penicilina.

Quinina. La hidroclorotiazida disminuye la excreción de quinina.

Inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptina. Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que reciben inhibidores de la ECA junto con inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe tener precaución al iniciar este tratamiento (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Heparina. Puede aumentar las concentraciones séricas de potasio.

Inhibidores de la neprilisina. Se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la neprilisina, como racécadotril (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Salicilatos. Con el uso de altas dosis de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar sus efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina. La administración concomitante con ciclosporina puede potenciar la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Alcohol. El ramipril puede provocar una vasodilatación aumentada, potenciando así el efecto del alcohol.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos. Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Sal. Puede disminuir el efecto antihipertensivo del medicamento si aumenta el consumo de sal.

Bloqueadores beta y diazoxido. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con bloqueadores beta aumenta el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazoxido.

Amantadina. Los tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, aumentan el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina). Puede disminuir el efecto de las aminas presoras, aunque no hasta el punto de excluir su uso.

Medicamentos antigotosos (probenecid, sulfinpirazona y allopurinol). Puede ser necesario ajustar la dosis de los fármacos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. Con el uso concomitante de tiazídicos, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno). Debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y la reducción de la velocidad de vaciamiento gástrico, la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos aumenta.

Influencia de los medicamentos en los resultados de los análisis de laboratorio

Debido a su influencia en el metabolismo del calcio, los tiazídicos pueden afectar los resultados de la evaluación de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Hiposensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides tras picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II sea absolutamente necesaria, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse con otro medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del SRAA. Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y alteración de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén no se recomienda (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si la terapia con este tipo de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial

Pacientes con actividad elevada del SRAA. En pacientes con actividad elevada del SRAA existe riesgo de una caída repentina y significativa de la presión arterial y alteración de la función renal debido a la inhibición de la ECA. Esto es especialmente relevante cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante, o cuando se aumenta por primera vez la dosis. Puede esperarse una actividad elevada del SRAA que requiera supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, por ejemplo, en pacientes:

con hipertensión arterial grave;
con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
con obstrucción hemodinámicamente significativa en las vías de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
con estenosis unilateral de la arteria renal y un segundo riñón funcional;
con hipovolemia o déficit de electrolitos existente o potencial (incluyendo pacientes que reciben diuréticos);
con cirrosis hepática y/o ascitis;
que se someten a cirugías mayores o que reciben anestesia con medicamentos que puedan causar hipotensión arterial.

Antes de iniciar el tratamiento, generalmente se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

En pacientes con alteraciones de la función hepática, la respuesta al tratamiento con Ramises® Com puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave acompañada de edema y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina puede estar significativamente elevada, por lo que debe tenerse especial precaución durante el tratamiento de estos pacientes.

Intervención quirúrgica. Si es posible, el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramipril, debe interrumpirse un día antes de la cirugía.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. En la fase inicial del tratamiento, el paciente requiere supervisión médica cuidadosa.

Hiperaldosteronismo primario. La combinación ramipril + hidroclorotiazida no es el medicamento de elección para el tratamiento del hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, si se administra ramipril + hidroclorotiazida a un paciente con hiperaldosteronismo primario, debe controlarse cuidadosamente el nivel de potasio en plasma.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Pacientes con enfermedades hepáticas. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, como la hidroclorotiazida, pueden provocar el desarrollo de encefalopatía hepática.

En trastornos hepáticos y en caso de enfermedades hepáticas progresivas, los tiazidas deben usarse con precaución, ya que estos medicamentos pueden provocar colestasis intrahepática, e incluso cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar el desarrollo de coma hepático. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Control de la función renal. La función renal debe controlarse antes y durante el tratamiento y la dosis debe ajustarse adecuadamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración») requieren un control especialmente riguroso. Existe riesgo de alteración de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, con afectación de los vasos renales, incluyendo pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa.

Pacientes con alteraciones de la función renal. En pacientes con enfermedades renales, las tiazidas pueden provocar la aparición de uremia. En pacientes con alteraciones de la función renal pueden producirse efectos acumulativos de las sustancias activas. Si se hace evidente el progreso de la disfunción renal, indicado por un aumento de la urea residual, debe evaluarse cuidadosamente la continuación del tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con el diurético (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Como en todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, es necesario medir regularmente los niveles de electrolitos en plasma a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica).

Aunque con el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipopotasemia, la administración concomitante de ramipril puede reducir la hipopotasemia inducida por el diurético. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis aumentada, pacientes que reciben cantidades insuficientes de electrolitos y pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides y ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante la primera semana de tratamiento debe determinarse el nivel inicial de potasio en plasma. Si se detecta un nivel bajo de potasio, debe corregirse.

Puede ocurrir hiponatremia dilucional. En pacientes con niveles bajos de sodio inicialmente pueden no presentarse síntomas, por lo que es muy importante realizar determinaciones regulares de sodio. En pacientes de edad avanzada y pacientes con cirrosis hepática, estas pruebas deben realizarse con mayor frecuencia.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Control de electrolitos: hiperpotasemia. En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como Ramises® Com, se ha observado hiperpotasemia. Los pacientes en riesgo de hiperpotasemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, personas de edad avanzada (70 años o más), pacientes con diabetes mellitus no controlada o que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otras sustancias activas que aumentan el potasio en plasma, y pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se indica la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente el nivel de potasio en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control de electrolitos: hiponatremia. En algunos pacientes que recibieron ramipril se ha observado el desarrollo del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) con posterior hiponatremia. Se recomienda realizar controles regulares del nivel de sodio en suero en pacientes ancianos y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Encefalopatía hepática. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar el desarrollo de encefalopatía hepática. En caso de aparición de encefalopatía hepática, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Hipercalemia. La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones, lo que puede provocar hipercalemia. Esto puede alterar los resultados de las pruebas destinadas a evaluar la función de las glándulas paratiroides.

Edema angioneurótico. En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como el ramipril, se ha observado edema angioneurótico (véase la sección «Reacciones adversas»). Este riesgo puede ser mayor en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden provocar edema angioneurótico, como inhibidores de mTOR (mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos) (por ejemplo, temsirólomo, everolimus, sirolimus), inhibidores de la DPP-4 (dipeptidilpeptidasa-4) (vildagliptina y posiblemente saxagliptina o linagliptina) o inhibidores de la neprilisina, como el racecadotril. El tratamiento combinado con ramipril y sacubitrilo/valsartán está contraindicado debido al riesgo de edema angioneurótico (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de aparición de edema angioneurótico, el tratamiento con Ramises® Com debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse tratamiento de urgencia. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y solo puede darse de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como Ramises® Com, se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos). Tras la interrupción del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico intestinal desaparecieron.

Reacciones anafilácticas durante la hiposensibilización. Con el uso de inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a la picadura de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una hiposensibilización, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Ramises® Com.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han observado casos raros de neutropenia/agranulocitosis. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Es recomendable realizar controles más frecuentes al inicio del tratamiento, en caso de alteración de la función renal, y en pacientes con colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y en aquellos que toman simultáneamente otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. La sintomatología se caracteriza por un inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, en casos típicos, se desarrolla entre unas horas y varias semanas tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión. Las medidas terapéuticas iniciales incluyen la suspensión de la hidroclorotiazida lo más rápidamente posible. Si la presión intraocular permanece sin control tras esto, se requiere intervención médica o quirúrgica inmediata. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo incluyen antecedentes de uso de sulfonamidas o alergia a penicilina.

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en representantes de otras razas. Como otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con representantes de otras razas. Esto puede deberse a que en pacientes negros con hipertensión arterial se observa con mayor frecuencia hipertensión arterial con baja actividad de renina.

Deportistas. La hidroclorotiazida puede dar un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos. El tratamiento con tiazidas puede provocar alteración de la tolerancia a la glucosa. En algunos casos, puede ser necesaria la corrección de la dosis de insulina y agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus. Con el tratamiento con tiazidas, una forma latente de diabetes mellitus puede evolucionar a una forma manifiesta.

La terapia con diuréticos tiazídicos puede asociarse con un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos pacientes, el uso de diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia o un ataque agudo de gota.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado la aparición de tos. Habitualmente, esta tos es no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de tos inducida por inhibidores de la ECA.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). En dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional de Cáncer de Dinamarca, se observó un mayor riesgo de desarrollo de CPNM (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. Un mecanismo posible del desarrollo de CPNM podría ser el efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de CPNM y aconsejar que revisen regularmente su piel en busca de lesiones cutáneas y que informen inmediatamente a su médico sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de reducir el riesgo de cáncer de piel, los pacientes deben informarse sobre posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta y garantizar una protección adecuada de la piel en caso de exposición. Cualquier lesión sospechosa en la piel debe investigarse lo más rápidamente posible, incluyendo biopsia con estudio histológico del material. A los pacientes con antecedentes de CPNM también puede ser necesario reconsiderar la conveniencia del uso de hidroclorotiazida (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda. Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la administración de hidroclorotiazida. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe interrumpirse el uso de hidroclorotiazida y administrarse el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras la administración de hidroclorotiazida.

Otros. En pacientes, independientemente de la presencia de antecedentes de alergia o asma bronquial, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado la posibilidad de empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico.

Este medicamento contiene lactosa, por lo que en caso de intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe interrumpirse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Periodo de lactancia

El medicamento Ramises® Com está contraindicado durante la lactancia. La cantidad de ramipril e hidroclorotiazida que pasa a la leche materna es tal que, con dosis terapéuticas de ramipril e hidroclorotiazida, el recién nacido amamantado puede verse afectado. Debido a la falta de datos adecuados sobre el uso de ramipril durante la lactancia, se prefiere el uso de otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente en recién nacidos o lactantes prematuros. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. El uso de tiazidas en mujeres que amamantan se ha asociado con disminución o incluso supresión completa de la producción de leche. Puede ocurrir hipersensibilidad a los derivados de sulfonamidas, hipopotasemia y kernicterus. Dado que el uso de ambas sustancias activas puede provocar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o el tratamiento, dependiendo de la importancia de esta terapia para la mujer.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Algunas reacciones adversas (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial, como mareo) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto es especialmente relevante al inicio del tratamiento o al cambiar a otros medicamentos. Tras la administración de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. Para alcanzar la dosis recomendada, se deben utilizar tabletas con la concentración adecuada de los principios activos.

Se recomienda tomar el medicamento una vez al día, a la misma hora, preferiblemente por la mañana.

El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta su biodisponibilidad (véase la sección «Farmacocinética»). Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos. La dosis debe ajustarse individualmente según las características del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y el nivel de presión arterial. Habitualmente, se recomienda el uso de la combinación fija de ramiprilo e hidroclorotiazida solo después de haber titulado previamente la dosis de cada uno de sus componentes por separado.

El tratamiento se inicia con la dosis más baja posible. Si fuera necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis máxima diaria es de 10 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes que reciben diuréticos. Se recomienda precaución, ya que en pacientes que están tomando diuréticos puede presentarse hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con este medicamento. Antes de comenzar el tratamiento, se debe reducir la dosis del diurético o suspender su uso.

Si no es posible suspender el diurético, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja posible de ramiprilo (1,25 mg/día) en forma de combinación no fija. Posteriormente, se recomienda pasar a una dosis diaria inicial que no supere los 2,5 mg de ramiprilo / 12,5 mg de hidroclorotiazida*.

Pacientes con alteraciones de la función renal. Debido al componente hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con alteraciones de la función renal pueden indicarse dosis más bajas. Los pacientes con un clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min deben tratarse únicamente con la dosis más baja de la combinación fija ramiprilo/hidroclorotiazida, tras un tratamiento previo con ramiprilo en monoterapia. La dosis máxima diaria* es de 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida; por lo tanto, el medicamento Ramises® Com 10 mg/12,5 mg está prohibido en pacientes con insuficiencia renal moderada.

Pacientes con alteraciones de la función hepática. El tratamiento debe iniciarse únicamente bajo estricta supervisión médica en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. La dosis máxima diaria* en estos casos es de 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Por ello, no deben administrarse dosis más altas, incluyendo el medicamento Ramises® Com 10 mg/12,5 mg, a pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. El medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles, y el posterior ajuste de la dosis debe realizarse de forma más gradual, debido al mayor riesgo de reacciones adversas.

* Para alcanzar la dosis necesaria, debe utilizarse una combinación de medicamentos con la dosificación adecuada.

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños, ya que no existen suficientes datos sobre su eficacia y seguridad en esta población.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis incluyen diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, alteraciones del ritmo cardíaco, trastornos de la conciencia (incluyendo coma), crisis epilépticas, convulsiones cerebrales, parálisis y obstrucción intestinal paralítica.

La sobredosis de hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia prostática), taquicardia, debilidad, mareo, calambres musculares, poliuria, oliguria, anuria, hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis y aumento de la urea en sangre (principalmente por insuficiencia renal).

Es necesario observar cuidadosamente al paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras medidas dirigidas a restablecer una hemodinámica estable, incluyendo la reposición del volumen de líquidos y sales perdidos, así como la administración de agonistas de los receptores alfa-1-adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramiprilo, se elimina mal mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del medicamento ramiprilo + hidroclorotiazida incluye datos sobre reacciones adversas que pueden surgir como consecuencia de la hipotensión arterial y/o la reducción del volumen sanguíneo circulante debido al aumento de la diuresis. El principio activo ramiprilo puede provocar tos persistente, mientras que el principio activo hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, de los lípidos y del ácido úrico. Ambas sustancias ejercen un efecto irreversible sobre el nivel de potasio en el plasma sanguíneo. Entre las reacciones adversas graves se incluyen el edema angioneurótico o reacciones anafilactoides, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad.

	Frecuentes	No frecuentes	Muy raros	Frecuencia desconocida
Trastornos cardiacos		Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho; taquicardia; arritmia; palpitaciones; edemas periféricos		Infarto de miocardio, hipotensión arterial ortostática
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Disminución del número de leucocitos, disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, anemia hemolítica, disminución del número de plaquetas	Anemia aplásica	Supresión de la función de la médula ósea; neutropenia, incluyendo agranulocitosis, pancitopenia, eosinofilia hemocentração en caso de retención de líquidos
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareo	Vértigo, parestesia, temblor, alteración del equilibrio, sensación de ardor, disgeusia, ageusia		Isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de las funciones psicomotoras, parosmia
Trastornos oculares		Alteración de la visión, incluyendo visión borrosa, conjuntivitis		Xantopsia, disminución de la secreción lagrimal debida al hidroclorotiazida, glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario y/o miopía aguda debida al hidroclorotiazida, derrame coroideo
Trastornos del oído y del laberinto		Zumbidos en los oídos		Alteración de la audición
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos no productiva e irritativa, bronquitis	Sinusitis, disnea, congestión nasal	Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»)	Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma bronquial; alveolitis alérgica; distrés respiratorio, incluyendo neumonitis y edema pulmonar no cardiogénico debido al hidroclorotiazida
Trastornos gastrointestinales		Alteraciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, gastritis, náuseas, estreñimiento, gingivitis debida al hidroclorotiazida	Vómitos, estomatitis aftosa, glossitis, diarrea, dolor en la parte superior del abdomen, sequedad bucal	Pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, sialoadenitis debida al hidroclorotiazida
Trastornos renales y urinarios		Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis; aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre		Empeoramiento de la proteinuria basal, nefritis intersticial debida al hidroclorotiazida
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos		Angioedema; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debida al angioedema, que puede tener consecuencias fatales; dermatitis psoriásica; hiperhidrosis; erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; prurito; alopecia		Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso de la psoriasis, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, onicolisis, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, urticaria, lupus eritematoso sistémico debido al hidroclorotiazida
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo		Mialgia		Artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, calambres tetánicos debidos al hidroclorotiazida
Trastornos del sistema endocrino				Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética
Trastornos metabólicos y nutricionales	Mala regulación de la diabetes mellitus, disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de los niveles de glucosa en sangre, aumento de los niveles de ácido úrico, exacerbación de la gota, aumento de los niveles de colesterol y/o triglicéridos debido al hidroclorotiazida	Anorexia, disminución del apetito, disminución del nivel de potasio en plasma, sensación de sed debida al hidroclorotiazida	Aumento del nivel de potasio en plasma debido al ramipril	Disminución del nivel de sodio en plasma, glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación, alcalosis hipoclorémica, que puede inducir encefalopatía hepática o coma hepático debido al hidroclorotiazida
Trastornos vasculares		Hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope, sofocos		Trombosis debido a una reducción significativa del volumen sanguíneo circulante, estenosis vascular, hipoperfusión, síndrome de Raynaud, vasculitis, angitis necrotizante
Alteraciones generales	Astenia, fatiga	Dolor torácico, pirexia		Agotamiento
Trastornos del sistema inmunitario				Reacciones anafilácticas o anafilactoides al ramipril o reacciones anafilácticas al hidroclorotiazida, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares
Trastornos hepatobiliares		Hepatitis colestática o citolítica (en casos excepcionales con desenlace fatal), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada, colecistitis calculosa debida al hidroclorotiazida		Insuficiencia hepática aguda, ictericia colestásica, lesión de las células hepáticas
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias		Impotencia eréctil transitoria		Disminución de la libido, ginecomastia
Trastornos psiquiátricos		Depresión del estado de ánimo, apatía, ansiedad, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia		Confusión mental, inquietud, alteración de la atención
Tumores benignos, malignos y de localización incierta (incluyendo quistes y pólipos)				CCNM (BCC y CCK): basándose en datos de estudios epidemiológicos, se ha encontrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CCNM (ver también las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Duración de la validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos en un blíster. 3 blísteres en una caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

AT «Farmaс».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.