Pregalica

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PREGALICA (PREGALICA)

Composición:

Principio activo: pregabalina;

1 cápsula contiene 75 mg o 150 mg o 300 mg de pregabalina;

Sustancias auxiliares: almidón pregelatinizado, manitol (E 421), talco.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

• Cápsulas de 75 mg: polvo blanco en cápsula dura de gelatina con cuerpo blanco y tapón rojo-anaranjado, con impresión «75» en el cuerpo;
• Cápsulas de 150 mg: polvo blanco en cápsula dura de gelatina con cuerpo blanco y tapón blanco, con impresión «150» en el cuerpo;
• Cápsulas de 300 mg: polvo blanco en cápsula dura de gelatina con cuerpo blanco y tapón rojo-anaranjado, con impresión «300» en el cuerpo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros agentes antiepilépticos. Código ATC N03A X16.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Sustancia activa: pregabalina, un análogo del ácido gamma-aminobutírico [(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico].

Mecanismo de acción.

La pregabalina se une a la subunidad auxiliar (proteína α2-δ) de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central (SNC).

Eficacia y seguridad clínicas.

• Dolor neuropático.

Durante los estudios se demostró la eficacia del medicamento para el tratamiento de la neuropatía diabética, neuralgia posherpética y lesión de la médula espinal. No se ha estudiado la eficacia del medicamento en otros tipos de dolor neuropático.

La pregabalina fue evaluada en 10 ensayos clínicos controlados con duración de hasta 13 semanas con un régimen de dosificación dos veces al día, y en estudios con duración de hasta 8 semanas con un régimen de tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación dos veces al día y tres veces al día fueron similares.

En ensayos clínicos controlados de hasta 12 semanas de duración, en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento del dolor neuropático, se observó una reducción del dolor de origen periférico y central ya desde la primera semana, que se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En ensayos clínicos controlados del dolor neuropático periférico, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 35 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que no presentaron somnolencia, dicha mejoría se observó en el 33 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes del grupo placebo. Entre los pacientes que presentaron somnolencia, la proporción de pacientes respondedores fue del 48 % en el grupo de pregabalina y del 16 % en el grupo placebo.

En un ensayo clínico controlado del dolor neuropático de origen central, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 22 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 7 % de los pacientes que recibieron placebo.

• Epilepsia.

Tratamiento adyuvante. La pregabalina fue evaluada en tres ensayos clínicos controlados de 12 semanas de duración con un régimen de dosificación dos veces o tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación dos veces al día y tres veces al día fueron similares. La reducción en la frecuencia de crisis epilépticas se observó ya desde la primera semana.

Pacientes pediátricos. La eficacia y seguridad de la pregabalina como tratamiento adyuvante en epilepsia no han sido establecidas en niños menores de 12 años ni en adolescentes. Las reacciones adversas observadas en el estudio de farmacocinética y tolerabilidad, que incluyó pacientes de 3 meses a 16 años (n=65) con crisis parciales, fueron similares a las observadas en adultos. Los resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas con 295 niños de 4 a 16 años, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina como terapia adicional para crisis parciales, y un estudio abierto de seguridad de 1 año con 54 niños de 3 meses a 16 años con epilepsia, indican que reacciones adversas como fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores ocurren con mayor frecuencia en niños que en adultos con epilepsia (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»). En el estudio controlado con placebo de 12 semanas, a los niños se les administró pregabalina a dosis de 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg/día), pregabalina a 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo. Se observó una reducción de al menos el 50 % en las crisis parciales respecto al nivel basal en el 40,6 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 10 mg/kg/día (p=0,0068 frente a placebo), en el 29,1 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 2,5 mg/kg/día (p=0,2600 frente a placebo) y en el 22,6 % de los que recibieron placebo.

Monoterapia (en pacientes con enfermedad recién diagnosticada). La pregabalina fue evaluada en un ensayo clínico controlado de 56 semanas de duración con un régimen de dosificación dos veces al día. Con el uso de pregabalina no se alcanzó un nivel de eficacia comparable al de lamotrigina, según la evaluación a los 6 meses con el criterio principal de ausencia de crisis epilépticas. La pregabalina y la lamotrigina fueron igualmente seguras y bien toleradas.

• Trastorno de ansiedad generalizada.

La pregabalina fue evaluada en 6 estudios controlados de 4–6 semanas de duración, un estudio de 8 semanas con pacientes de edad avanzada y un estudio prolongado de prevención de recaídas con una fase doble ciego de prevención de recaídas de 6 meses.

La reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada según la escala de Hamilton para la evaluación de la ansiedad (HAM-A) se observó ya en la semana 1. En estudios clínicos controlados (de 4–8 semanas de duración), una mejoría de al menos el 50 % en el puntaje total de la escala HAM-A desde el nivel basal hasta el punto final se observó en el 52 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 38 % de los pacientes del grupo placebo.

Durante los estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en aquellos que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. Se realizó un examen oftalmológico (incluyendo evaluación de agudeza visual, prueba formal del campo visual y examen del fondo de ojo con pupila dilatada) en más de 3600 pacientes en el marco de estudios clínicos controlados. Entre estos pacientes, la agudeza visual empeoró en el 6,5 % de los pacientes en el grupo de pregabalina y en el 4,8 % de los pacientes en el grupo placebo. Cambios en el campo visual se detectaron en el 12,4 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 11,7 % de los pacientes del grupo placebo. Cambios en el fondo de ojo se detectaron en el 1,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 2,1 % de los pacientes del grupo placebo.

• Fibromialgia.

La eficacia de la pregabalina fue demostrada en un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 14 semanas (F1) y en un estudio aleatorizado de retirada de 6 semanas (F2). En estos estudios se incluyeron pacientes con diagnóstico de fibromialgia según los criterios de la American College of Rheumatology (dolor generalizado durante al menos 3 meses y dolor presente en 11 o más de 18 puntos sensibles específicos). Los estudios demostraron una reducción del dolor según la escala analógica visual. Además, se observó mejoría en la evaluación general del paciente y en el cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia.

Pacientes pediátricos. Se realizó un estudio controlado con placebo de 15 semanas con 107 niños de 12 a 17 años con fibromialgia que recibieron pregabalina a dosis de 75–450 mg/día. Según la evaluación del criterio primario de eficacia (cambio en la intensidad general del dolor desde el nivel basal hasta la semana 15, evaluado mediante una escala numérica de 11 puntos), se observó una mejoría numéricamente mayor en los pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los que recibieron placebo, pero esta mejoría no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de adultos con fibromialgia.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina en estado de equilibrio fueron similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que tomaban antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción.

La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas y alcanza concentraciones máximas en plasma dentro de la primera hora tras una dosis única o múltiple. La biodisponibilidad calculada de la pregabalina tras administración oral es ≥ 90 % e independiente de la dosis. Tras administración múltiple, se alcanza el estado de equilibrio en 24–48 horas. La velocidad de absorción de la pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, lo que provoca una reducción del 25–30 % aproximadamente en la concentración máxima (Cmax) y un aumento del valor de tmax hasta aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo en el grado de absorción.

Distribución.

En estudios preclínicos se demostró que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha demostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución de la pregabalina tras administración oral es aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo.

En humanos, la pregabalina sufre un metabolismo mínimo. Tras la administración de una dosis de pregabalina marcada con radioisótopo, aproximadamente el 98 % de la sustancia radiactiva se excretó en orina como pregabalina sin cambios. La fracción del metabolito principal del medicamento, la derivada N-metilada de la pregabalina, detectada en orina, fue del 0,9 % de la dosis administrada. Durante estudios preclínicos no se produjo racemización del enantiómero S de la pregabalina en el enantiómero R.

Eliminación.

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. El periodo medio de eliminación de la pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (véase la sección «Farmacocinética. Insuficiencia renal»).

Los pacientes con alteración de la función renal o pacientes en hemodiálisis requieren ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla).

Linealidad/no linealidad.

La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el rango de dosis recomendado. La variabilidad farmacocinética de la pregabalina entre pacientes es baja (<20 %). La farmacocinética tras administración múltiple es predecible a partir de los datos obtenidos tras dosis única. Por lo tanto, no es necesario el control planificado de las concentraciones de pregabalina en plasma.

Sexo.

Los resultados de los estudios clínicos indican la ausencia de un impacto clínicamente significativo del sexo sobre las concentraciones de pregabalina en plasma.

Insuficiencia renal.

El aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración de pregabalina en plasma se reduce aproximadamente en un 50 %). Dado que el medicamento se elimina principalmente por vía renal, es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal, y administrar una dosis adicional tras hemodiálisis (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla).

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta en orina principalmente sin cambios, es poco probable que la alteración de la función hepática tenga un impacto significativo sobre la concentración de pregabalina en plasma.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la pregabalina fue evaluada en niños con epilepsia (grupos de edad: de 1 a 23 meses, de 2 a 6 años, de 7 a 11 años y de 12 a 16 años) con dosis de 2,5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 15 mg/kg/día en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad.

Tras la administración oral de pregabalina en ayunas a niños, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma fue en general similar en todos los grupos de edad y osciló entre 0,5 y 2 horas tras la dosis.

Los valores de Cmax y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la pregabalina aumentaron linealmente con el incremento de la dosis en cada grupo de edad. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, debido a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes en comparación con pacientes con peso corporal ≥30 kg. El periodo medio final de eliminación de la pregabalina fue de aproximadamente 3–4 horas en niños menores de 6 años y de 4–6 horas en niños de 7 años o más.

En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que el aclaramiento de creatinina fue una covariable significativa para el aclaramiento oral de pregabalina, y el peso corporal fue una covariable significativa para el volumen aparente de distribución oral de pregabalina, y esta relación fue similar en pacientes pediátricos y adultos.

No se ha estudiado la farmacocinética de la pregabalina en pacientes menores de 3 meses (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada.

El aclaramiento de la pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta disminución en el aclaramiento de la pregabalina tras administración oral concuerda con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. Los pacientes con alteración de la función renal relacionada con la edad podrían requerir una reducción de la dosis de pregabalina (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 1).

Lactancia materna.

La farmacocinética de la pregabalina tras administración de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg) fue evaluada en 10 mujeres lactantes, al menos 12 semanas después del parto. La lactancia no tuvo efecto o tuvo un efecto insignificante sobre la farmacocinética de la pregabalina. La pregabalina pasó a la leche materna, con concentraciones medias en estado de equilibrio de aproximadamente el 76 % de las concentraciones en plasma materno. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) de una mujer que toma pregabalina a una dosis de 300 mg/día o a la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis calculadas representan aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total materna, ajustada por mg/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Neuropatía dolorosa.

Tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia.

Como tratamiento adyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Trastorno de ansiedad generalizada.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Dado que la pregabalina se excreta principalmente sin cambios por la orina, sufre un metabolismo mínimo en el organismo humano (≤2 % de la dosis se elimina por orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de otros fármacos in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la pregabalina cause interacciones farmacocinéticas ni que sea objeto de tales interacciones.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional.

Por consiguiente, en estudios in vivo no se observó interacción farmacocinética clínicamente significativa entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional demostró que los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol.

La administración concomitante de pregabalina con anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de estos medicamentos.

Medicamentos que afectan al SNC.

La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. En estudios clínicos controlados, la administración oral múltiple y concomitante de pregabalina con oxicodona, lorazepam o etanol no provocó un efecto clínicamente significativo sobre la función respiratoria. Existen datos disponibles sobre casos de insuficiencia respiratoria, coma y resultado letal en pacientes que tomaban pregabalina junto con opioides y otros medicamentos que deprimen el SNC, especialmente en pacientes con abuso de estas sustancias. Es probable que la pregabalina intensifique los trastornos cognitivos y motores básicos provocados por la oxicodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacodinámicas con participación de voluntarios de edad avanzada. Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han llevado a cabo únicamente en pacientes adultos.

Características de uso.

Pacientes con diabetes mellitus.

De acuerdo con la práctica clínica vigente, algunos pacientes con diabetes mellitus cuyo peso corporal aumentó durante la terapia con pregabalina pueden requerir ajustes en la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad.

Existen datos disponibles sobre el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, tras la administración de pregabalina. Si aparecen síntomas de angioedema, como hinchazón facial, edema perioral o edema de las vías respiratorias superiores, el tratamiento con pregabalina debe interrumpirse inmediatamente.

Reacciones cutáneas graves.

Durante el tratamiento con pregabalina se han notificado raramente reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o tener consecuencias letales.

Durante la prescripción del medicamento, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de estas reacciones y se debe realizar un seguimiento cuidadoso de cualquier reacción cutánea. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la administración de pregabalina y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Mareo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión y trastornos psíquicos.

El uso de pregabalina ha estado asociado con mareo y somnolencia, lo que puede aumentar el riesgo de eventos traumáticos (caídas) en pacientes de edad avanzada. Existen datos sobre casos de pérdida de conciencia, confusión y trastornos psíquicos durante el tratamiento con pregabalina. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que sean precavidos hasta que conozcan los posibles efectos de este medicamento.

Alteraciones visuales.

Durante estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en aquellos que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. En estudios clínicos que incluyeron exámenes oftalmológicos, la frecuencia de casos de deterioro de la agudeza visual y cambios en el campo visual fue mayor en pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los del grupo placebo; la frecuencia de cambios en el fondo de ojo fue mayor en el grupo placebo (ver sección «Farmacodinamia»).

Existen datos sobre reacciones adversas oculares tras la administración de pregabalina, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otras alteraciones de la agudeza visual, muchas de las cuales fueron temporales. Tras la interrupción del tratamiento con pregabalina, estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir.

Insuficiencia renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, que en ocasiones fue reversible tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Suspensión de medicamentos antiepilépticos concomitantes.

Actualmente hay datos insuficientes sobre si es posible suspender los medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina, con el fin de pasar a monoterapia con pregabalina.

Síntomas de retirada.

En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con pregabalina, ya fuera a corto o largo plazo. Se han notificado fenómenos como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripe, nerviosismo, depresión, dolor, convulsiones, hiperhidrosis, mareo, pensamientos suicidas, lo que sugiere una dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Las convulsiones, especialmente el estado epiléptico y las crisis convulsivas generalizadas, pueden ocurrir durante el tratamiento con pregabalina o poco después de su suspensión.

Los datos sobre la retirada de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden depender de la dosis.

Insuficiencia cardíaca congestiva.

Existen datos sobre insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que tomaron pregabalina. Esta reacción se observó principalmente durante el tratamiento de dolor neuropático en pacientes de edad avanzada con alteraciones cardiovasculares preexistentes. En estos pacientes, pregabalina debe administrarse con precaución. Este fenómeno puede desaparecer tras la interrupción del tratamiento.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central causado por lesión medular, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas en general, así como de reacciones adversas del sistema nervioso central, especialmente somnolencia. Esto podría estar relacionado con un efecto aditivo de los medicamentos concomitantes (por ejemplo, antiespásticos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina en estos casos.

Depresión respiratoria.

Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociada con el uso de pregabalina. Los pacientes con alteración de la función respiratoria, enfermedades respiratorias o neurológicas, disfunción renal, uso concomitante de depresores del SNC o personas de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de presentar esta reacción adversa grave. En estos pacientes puede ser necesaria una ajuste de la dosis.

Conducta e ideas suicidas.

Se han notificado casos de ideas y conducta suicidas en pacientes que recibieron tratamiento con antiepilépticos para diversas indicaciones. Un metaanálisis de datos procedentes de ensayos aleatorizados y controlados con placebo mostró un pequeño aumento en el riesgo de ideas y conducta suicidas con estos medicamentos. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un riesgo aumentado con pregabalina. Se han notificado casos de ideas y conducta suicidas en pacientes tratados con pregabalina (ver sección «Reacciones adversas»). Un estudio epidemiológico con diseño de control propio (comparación de periodos de tratamiento con periodos sin tratamiento en el mismo paciente) mostró un riesgo aumentado de nuevos episodios de conducta suicida y muertes por suicidio en pacientes que recibieron pregabalina.

Por ello, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de ideas o conducta suicidas y considerar la conveniencia de iniciar un tratamiento adecuado. Si aparecen signos de ideas o conducta suicidas, los pacientes (y quienes los cuidan) deben buscar ayuda médica inmediatamente. En caso de ideas o conducta suicidas, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con pregabalina.

Empeoramiento de la función gastrointestinal baja.

Existen datos sobre eventos relacionados con el deterioro de la función gastrointestinal baja (como obstrucción intestinal, obstrucción intestinal paralítica, estreñimiento) tras la administración de pregabalina junto con medicamentos que pueden causar estreñimiento, por ejemplo, analgésicos opioides. Al administrar pregabalina junto con opioides, se deben tomar medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Uso concomitante con opioides.

Se recomienda administrar pregabalina con precaución junto con opioides debido al riesgo de depresión del SNC. En un estudio controlado, los consumidores de opioides que también recibieron pregabalina tuvieron un riesgo aumentado de muerte relacionada con opioides en comparación con aquellos que solo usaron opioides. Este riesgo aumentado se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC 95 %, 1,04 - 2,22]) y se observó una tendencia hacia un mayor riesgo con dosis altas de pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [IC 95 %, 1,24 - 5,06]).

Uso inadecuado, abuso o dependencia.

Se han notificado casos de uso inadecuado, abuso y dependencia. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias; se debe observar al paciente para detectar signos de uso inadecuado, abuso o dependencia de pregabalina (se han notificado casos de desarrollo de adicción, sobredosis y conductas orientadas a obtener el medicamento).

Encefalopatía.

Se han notificado casos de encefalopatía, que ocurrieron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que podrían predisponer a esta condición.

Sustancias auxiliares.

El medicamento Prégalica contiene manitol, que puede tener un efecto laxante suave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/métodos anticonceptivos para mujeres y hombres.

Dado que el riesgo potencial en humanos es desconocido, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo.

No existen datos adecuados sobre el uso de pregabalina en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

El medicamento no debe usarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (cuando el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto).

Lactancia.

La pregabalina se excreta en la leche materna. El efecto de la pregabalina en recién nacidos/lactantes es desconocido. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia materna o la interrupción del tratamiento con pregabalina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre el efecto de la pregabalina en la fertilidad femenina. En un estudio clínico sobre el efecto de la pregabalina en la movilidad espermática, voluntarios masculos sanos recibieron pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras tres meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática.

En estudios de fertilidad en ratas hembra se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva. En estudios de fertilidad en ratas macho se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva y el desarrollo. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Prégalica puede afectar levemente o moderadamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Prégalica puede causar mareo y somnolencia, afectando así la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir vehículos, trabajar con equipos complejos o realizar otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se determine si este medicamento afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Prégalica se debe tomar independientemente de la ingestión de alimentos. El medicamento está destinado exclusivamente para uso oral.

Dosis.

El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150 y 600 mg por día. La dosis diaria debe dividirse en 2 o 3 tomas.

Dolor neuropático.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras 3-7 días, y si es necesario, hasta la dosis máxima de 600 mg por día tras otros 7 días.

Epilépsia.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada.

La dosis, que se divide en 2 o 3 tomas, puede variar entre 150 y 600 mg por día. Debe revisarse periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 450 mg por día. Tras otra semana más, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Fibromialgia.

La dosis recomendada para el tratamiento de la fibromialgia es de 300 a 450 mg por día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 mg dos veces al día (150 mg por día). Dependiendo de la eficacia y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día (300 mg por día) durante la primera semana. En pacientes en los que la dosis de 300 mg por día no sea suficientemente eficaz, puede aumentarse la dosis hasta 225 mg dos veces al día (450 mg por día). Aunque existe un estudio sobre el uso de una dosis de 600 mg por día, no hay evidencia de que esta dosis ofrezca beneficios adicionales; además, esta dosis mostró una peor tolerancia. Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el uso de dosis superiores a 450 mg por día. Dado que Prégalica se elimina principalmente por los riñones, debe ajustarse la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Supresión de la pregabalina.

De acuerdo con la práctica clínica vigente, se recomienda interrumpir el tratamiento con pregabalina de forma gradual, durante al menos una semana, independientemente de la indicación (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal.

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por los riñones. Dado que el aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de la creatinina (ver sección «Farmacocinética»), la dosis debe reducirse individualmente en pacientes con alteración de la función renal, según se indica en la tabla siguiente, de acuerdo con el aclaramiento de la creatinina (CLcr), que se calcula mediante la fórmula:

CLcr (ml/min) =[	1,23 × (140 – edad (años) × masa corporal (kg))	] (× 0,85 para mujeres)
	nivel de creatinina en plasma sanguíneo (mmol/l)

El pregabalín se elimina eficazmente del plasma sanguíneo mediante hemodiálisis (50 % del medicamento en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria de pregabalín debe ajustarse según la función renal. Además de la dosis diaria, debe administrarse una dosis adicional del medicamento inmediatamente después de cada sesión de hemodiálisis de 4 horas (ver tabla).

Ajuste de la dosis de pregabalín según la función renal.

Depuración de creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosis diaria total de pregabalina*		Esquema de dosificación
	Dosis inicial (mg/día)	Dosis máxima (mg/día)
≥ 60	150	600	Dos o tres veces al día
≥ 30 – < 60	75	300	Dos o tres veces al día
≥ 15 – < 30	25–50	150	Una o dos veces al día
< 15	25	75	Una vez al día
Dosis adicional tras hemodiálisis (mg)
	25	100	Dosis única+

* La dosis diaria total (mg/día) debe dividirse en varias tomas según el régimen de dosificación, a fin de obtener la dosis por toma única (mg/dosis).

• Dosis adicional: es una dosis única adicional.

Insuficiencia hepática.

No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada puede ser necesaria una reducción de la dosis de pregabalina debido al deterioro de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

La seguridad y eficacia de la pregabalina en niños (menores de 18 años de edad) no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas», así como en las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética», sin embargo, a partir de esta información no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas. Hasta la fecha, las reacciones adversas más frecuentes observadas en casos de sobredosis con pregabalina han sido somnolencia, confusión, excitación e inquietud. También se han notificado casos de convulsiones. Rara vez se han notificado casos de coma.

Tratamiento. El tratamiento de la sobredosis de pregabalina consiste en medidas de soporte generales y, si es necesario, puede incluir hemodiálisis (ver sección «Instrucciones de uso y dosis», tabla).

Reacciones adversas.

En el programa clínico de investigación con pregabalina, más de 8900 pacientes recibieron el medicamento, de los cuales 5600 participaron en estudios doble ciego controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron mareo y somnolencia. Las reacciones adversas generalmente fueron de grado leve o moderado. En todos los estudios controlados, la tasa de interrupción del medicamento debido a reacciones adversas fue del 12 % en pacientes que tomaban pregabalina y del 5 % en pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento en el grupo de pregabalina fueron mareo y somnolencia.

A continuación se indican todas las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo y en más de un paciente; estas reacciones adversas se enumeran por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas indicadas también pueden estar relacionadas con la evolución de la enfermedad subyacente y/o con el uso concomitante de otros medicamentos.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión de la médula espinal, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, especialmente las del sistema nervioso central (SNC) y en particular la somnolencia (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas adicionales notificadas durante el período de vigilancia poscomercialización se indican a continuación y se presentan en cursiva.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Poco frecuentes: neutropenia.

Trastornos del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: angioedema, reacciones alérgicas, reacciones anafilactoides.

Trastornos de la nutrición y del metabolismo.

Frecuentes: aumento del apetito.

Poco frecuentes: pérdida del apetito, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes: estado de ánimo eufórico, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, disminución del libido.

Poco frecuentes: alucinaciones, ataques de pánico, inquietud, excitación, depresión, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo elevado, agresividad, cambios de humor, despersonalización, dificultad para encontrar palabras, sueños patológicos, aumento del libido, anorgasmia, apatía.

Raras: desinhibición, parkinsonismo, conducta suicida, pensamientos suicidas.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: mareo, somnolencia, cefalea.

Frecuentes: ataxia, alteración de la coordinación, temblor, disartria, amnesia, empeoramiento de la memoria, alteración de la atención, parestesia, hipoestesia, efecto sedante, alteración del equilibrio, letargo.

Poco frecuentes: síncope, estupor, mioclonía, pérdida de conciencia, hiperactividad psicomotriz, discinesia, mareo postural, temblor intencional, nistagmo, alteración de las funciones cognitivas, trastorno mental, alteración del habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general, apatía, paraste­sia perioral, mioclonus.

Raras: convulsiones, parosmia, hipocinesia, disfagia, hipalgesia, dependencia, síndrome cerebeloso, síndrome de rueda dentada, coma, delirio, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, síndrome de Guillain-Barré, hipertensión intracraneal, reacciones maníacas, reacciones paranoides, trastornos del sueño.

Trastornos oculares.

Frecuentes: visión borrosa, diplopía, conjuntivitis.

Poco frecuentes: pérdida de la visión periférica, alteración de la visión, hinchazón de los ojos, defectos del campo visual, disminución de la agudeza visual, dolor ocular, astenopia, fotopsia, sequedad ocular, lagrimeo excesivo, irritación ocular, blefaritis, alteración de la acomodación, hemorragia ocular, fotofobia, edema de retina.

Raras: pérdida de visión, queratitis, oscilopsia, alteración de la percepción visual de la profundidad, midriasis, estrabismo, brillo visual, anisocoria, úlceras corneales, exoftalmia, parálisis del músculo ocular, iritis, queratoconjuntivitis, miosis, ceguera nocturna, oftalmoplejía, atrofia del nervio óptico, edema de la papila del nervio óptico, ptosis, uveítis.

Trastornos del oído y del laberinto.

Frecuentes: vértigo.

Poco frecuentes: hiperacusia.

Trastornos cardíacos.

Poco frecuentes: taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva.

Raras: prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

Trastornos vasculares.

Poco frecuentes: hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos, hiperemia, sensación de frío en las extremidades.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Frecuentes: dolor faringolaringeo.

Poco frecuentes: disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ronquidos, sequedad de la mucosa nasal.

Raras: edema pulmonar, sensación de opresión en la garganta, espasmo laríngeo, apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, fibrosis pulmonar, estornudos.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuentes: vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, flatulencia, distensión abdominal, sequedad de boca, gastroenteritis.

Poco frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipersecreción salival, hipoestesia de la cavidad oral, colecistitis, cálculos biliares, colitis, hemorragia gastrointestinal, melena, edema lingual, hemorragia rectal.

Raras: ascitis, pancreatitis, edema lingual, disfagia, estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Alteraciones hepatobiliares.

Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas*.

Raras: ictericia.

Muy raras: insuficiencia hepática, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: úlceras por presión.

Poco frecuentes: erupción papular, urticaria, hiperhidrosis, prurito, alopecia, sequedad de la piel, eccema, hirsutismo, úlceras cutáneas, erupción vesiculobullosa.

Raras: síndrome de Stevens-Johnson, sudoración fría, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, alteraciones ungueales, erupción petequial, purpura, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos y subcutáneos, necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuentes: calambres musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmos musculares del cuello.

Poco frecuentes: hinchazón articular, mialgia, fasciculaciones musculares, dolor de cuello, rigidez muscular.

Raras: rabdomiólisis.

Trastornos renales y urinarios.

Poco frecuentes: incontinencia urinaria, disuria, albuminuria, hematuria, formación de cálculos renales, nefritis.

Raras: insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, pielonefritis.

Trastornos de la glándula mamaria y del sistema reproductor.

Frecuentes: disfunción eréctil, impotencia.

Poco frecuentes: disfunción sexual, retardo de la eyaculación, dismenorrea, dolor en las mamas, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raras: amenorrea, secreción mamaria, aumento de las mamas, ginecomastia, cervicitis, balanitis, epididimitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Frecuentes: edema periférico, edema, alteración de la marcha, caídas, sensación de embriaguez, sensaciones inusuales, fatiga aumentada.

Poco frecuentes: edema generalizado, edema facial, rigidez en el pecho, dolor, calor, sed, escalofríos, debilidad general, malestar, absceso, inflamación del tejido adiposo, reacciones de fotosensibilidad.

Raras: granuloma, automutilación, fibrosis retroperitoneal, shock.

Pruebas de laboratorio.

Frecuentes: aumento de peso.

Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la glucosa en sangre, disminución del número de plaquetas, aumento de la creatinina en sangre, disminución del potasio en sangre, disminución de peso.

Raras: disminución del número de leucocitos en sangre.

* Aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

En algunos pacientes, tras la interrupción de un tratamiento a corto o largo plazo con pregabalina, se observaron síntomas de abstinencia. Se notificaron reacciones como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, dolor, hiperhidrosis y mareo, lo que sugiere dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Los datos sobre la interrupción de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y gravedad de los síntomas de abstinencia pueden ser dependientes de la dosis. Niños. El perfil de seguridad de la pregabalina, establecido en tres estudios realizados con pacientes pediátricos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria (un estudio de 12 semanas sobre eficacia y seguridad en pacientes con crisis parciales, n=295; un estudio de farmacocinética y tolerabilidad, n=65; y un estudio abierto de seguridad de un año de duración, n=54), fue similar al observado en estudios con adultos epilépticos. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el estudio de 12 semanas con pregabalina fueron somnolencia, fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores, aumento del apetito, aumento de peso y nasofaringitis (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 cápsulas en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

FARMATEN INTERNATIONAL SA

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Industrial Park Sapes Prefectura Rodopi, Bloque nº 5, Rodopi, 69300, Grecia.