Pregabalina-ZN

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Pregabalina-ZN (Pregabalina-ZN)

Composición:

Principio activo: pregabalina;

1 cápsula dura contiene 75 mg o 150 mg de pregabalina;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado (granulado), estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171), gelatina, eritrosina (E 127), amarillo quinoleína (E 104) (para cápsulas de 75 mg), carmín índigo (E 132) (para cápsulas de 150 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

• Cápsulas de 75 mg: cápsulas duras de gelatina número 4 con cuerpo blanco y tapón de color amarillo, con extremos semiesféricos. El contenido de las cápsulas es un polvo casi blanco.
• Cápsulas de 150 mg: cápsulas duras de gelatina número 1 con cuerpo blanco y tapón de color rojo, con extremos semiesféricos. El contenido de las cápsulas es un polvo casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos, otros antiepilépticos. Código ATC N03A X16.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Sustancia activa: pregabalina, análogo del ácido gamma–aminobutírico ((S)–3–(aminometil)–5–metilhexanoico).

Mecanismo de acción.

La pregabalina se une a la subunidad auxiliar (proteína α2–δ) de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central (SNC).

Eficacia clínica y seguridad.

• Dolor neuropático.

Durante los estudios se demostró la eficacia del medicamento para el tratamiento de la neuropatía diabética, neuralgia posherpética y lesión de la médula espinal. No se ha estudiado la eficacia del medicamento en otros tipos de dolor neuropático.

La pregabalina fue evaluada en 10 estudios clínicos controlados de hasta 13 semanas de duración con un régimen de administración dos veces al día y en estudios de hasta 8 semanas con un régimen de administración tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia de los regímenes de administración dos y tres veces al día fueron similares.

En estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas de duración, en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento del dolor neuropático, la reducción del dolor de origen periférico y central se observó ya desde la primera semana y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En estudios clínicos controlados del dolor neuropático periférico, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 35 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que no experimentaron somnolencia, dicha mejoría se observó en el 33 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes del grupo placebo. Entre los pacientes que experimentaron somnolencia, la proporción de pacientes respondedores fue del 48 % en el grupo de pregabalina y del 16 % en el grupo placebo.

En un estudio clínico controlado del dolor neuropático de origen central, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 22 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 7 % de los pacientes que recibieron placebo.

• Epilepsia.

Tratamiento adyuvante.

La pregabalina fue evaluada en 3 estudios clínicos controlados de 12 semanas de duración con un régimen de administración dos o tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia de los regímenes de administración dos y tres veces al día fueron similares.

La reducción de la frecuencia de crisis convulsivas se observó ya desde la primera semana.

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad de la pregabalina como tratamiento adyuvante en epilepsia en niños menores de 12 años y adolescentes no han sido establecidas. Las reacciones adversas observadas en el estudio de farmacocinética y tolerabilidad en pacientes de 3 meses a 16 años de edad (n = 65) con crisis parciales fueron similares a las observadas en adultos. Los resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas con 295 niños de 4 a 16 años de edad y un estudio controlado con placebo de 14 días con 175 niños de 1 mes a menos de 4 años, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina como tratamiento adicional de crisis convulsivas parciales, y dos estudios abiertos de seguridad de 1 año de duración con 54 y 431 niños respectivamente, de 3 meses a 16 años con epilepsia, indican que reacciones adversas como fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores se observan con mayor frecuencia en niños que en adultos con epilepsia (ver secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

En el estudio controlado con placebo de 12 semanas, a los niños (de 4 a 16 años) se les administró pregabalina a dosis de 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg/día), pregabalina a dosis de 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo. Una reducción de al menos el 50 % de las crisis convulsivas parciales respecto al nivel basal se observó en el 40,6 % de los pacientes que recibieron pregabalina a dosis de 10 mg/kg/día (p = 0,0068 frente a placebo), en el 29,1 % de los pacientes que recibieron pregabalina a dosis de 2,5 mg/kg/día (p = 0,2600 frente a placebo) y en el 22,6 % de los que recibieron placebo.

En el estudio controlado con placebo de 14 días, a los niños (de 1 mes a menos de 4 años) se les administró pregabalina a dosis de 7 mg/kg/día, pregabalina a dosis de 14 mg/kg/día o placebo. La frecuencia media diaria de crisis en el nivel basal y en la visita final fue de 4,7 y 3,8 respectivamente con pregabalina a dosis de 7 mg/kg/día, 5,4 y 1,4 con pregabalina a dosis de 14 mg/kg/día y 2,9 y 2,3 con placebo. La pregabalina a dosis de 14 mg/kg/día redujo significativamente la frecuencia logarítmicamente transformada de crisis convulsivas parciales en comparación con placebo (p = 0,0223); la pregabalina a dosis de 7 mg/kg/día no mostró mejoría frente a placebo.

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con crisis tónico–clónicas generalizadas primarias (CTCP), se administró pregabalina a dosis de 5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día) o 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo como tratamiento adyuvante a 219 pacientes de 5 a 65 años (de los cuales 66 tenían entre 5 y 16 años). Una reducción de al menos el 50 % de la frecuencia de crisis CTCP se observó en el 41,3 %, 38,9 % y 41,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina a dosis de 5 mg/kg/día, pregabalina a dosis de 10 mg/kg/día y placebo, respectivamente.

Monoterapia (en pacientes con enfermedad recién diagnosticada).

La pregabalina fue evaluada en un estudio clínico controlado de 56 semanas de duración con un régimen de administración dos veces al día. Con la administración de pregabalina no se alcanzó un nivel de eficacia comparable al de lamotrigina, según la evaluación a los 6 meses con el criterio principal de valoración: ausencia de crisis convulsivas. La pregabalina y la lamotrigina fueron igualmente seguras y bien toleradas.

• Trastorno de ansiedad generalizada.

La pregabalina fue evaluada en 6 estudios controlados de 4–6 semanas de duración, un estudio de 8 semanas con pacientes de edad avanzada y un estudio prolongado de prevención de recaídas con una fase doble ciego de prevención de recaídas de 6 meses de duración.

La reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada según la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM–A) se observó ya en la semana 1.

En estudios clínicos controlados (de 4–8 semanas de duración), una mejoría de al menos el 50 % en la puntuación total en la escala HAM–A desde el nivel basal hasta el punto final se observó en el 52 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 38 % de los pacientes del grupo placebo.

Durante los estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron pregabalina que en los que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. Se realizó un examen oftalmológico (incluyendo evaluación de la agudeza visual, evaluación formal del campo visual y examen del fondo de ojo con pupilas dilatadas) en más de 3600 pacientes en el marco de estudios clínicos controlados. Entre estos pacientes, la agudeza visual empeoró en el 6,5 % en el grupo de pregabalina y en el 4,8 % en el grupo placebo. Cambios en el campo visual se detectaron en el 12,4 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 11,7 % de los pacientes del grupo placebo. Cambios en el fondo de ojo se detectaron en el 1,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 2,1 % de los pacientes del grupo placebo.

• Fibromialgia.

La eficacia de la pregabalina fue establecida en un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 14 semanas (F1) y en un estudio aleatorizado de retirada de 6 semanas (F2). En estos estudios se incluyeron pacientes con diagnóstico de fibromialgia según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (dolor generalizado durante 3 meses en la historia clínica y dolor presente en 11 o más de 18 puntos dolorosos específicos). Los estudios demostraron una reducción del dolor según la escala analógica visual. Además, se observó mejoría según la evaluación general del paciente y el cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia.

Pacientes pediátricos. Se realizó un estudio controlado con placebo de 15 semanas con 107 niños de 12 a 17 años con fibromialgia, que recibieron pregabalina en dosis de 75–450 mg/día. Según la evaluación del criterio primario de eficacia (cambio en la intensidad general del dolor desde el nivel basal hasta la semana 15; calculado mediante una escala numérica de 11 puntos), se observó una mejoría numéricamente mayor en los pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los que recibieron placebo, pero esta mejoría no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de adultos con fibromialgia.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina en estado de equilibrio fueron similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que tomaban medicamentos antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción.

La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se toma en ayunas y alcanza concentraciones máximas en plasma dentro de la primera hora tras la administración única o múltiple. La biodisponibilidad calculada tras la administración oral es ≥ 90 % y no depende de la dosis. Tras la administración múltiple, se alcanza el estado de equilibrio en 24–48 horas. La velocidad de absorción de la pregabalina disminuye cuando se toma con alimentos, lo que provoca una reducción de aproximadamente el 25–30 % en la concentración máxima (Cmax) y un aumento de los valores de tmax a aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo en el grado de absorción.

Distribución.

En estudios preclínicos se demostró que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha establecido que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución de la pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo.

En humanos, la pregabalina sufre un metabolismo mínimo. Tras la administración de una dosis de pregabalina marcada con radioisótopos, aproximadamente el 98 % de la sustancia radiactiva se excretó en la orina como pregabalina inalterada. La fracción del metabolito principal del fármaco, la derivada N–metilada de la pregabalina, detectada en orina, fue del 0,9 % de la dosis administrada. Durante los estudios preclínicos no se produjo racemización del enantiómero S de la pregabalina en el enantiómero R.

Eliminación.

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico inalterada, principalmente por vía renal. El periodo medio de eliminación de la pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (ver sección «Farmacocinética. Insuficiencia renal»).

Los pacientes con alteración de la función renal o los pacientes en hemodiálisis requieren ajuste de la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración», tabla).

Linealidad/no linealidad.

La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el rango de dosis recomendado. La variabilidad farmacocinética de la pregabalina entre pacientes es baja (< 20 %). La farmacocinética tras la administración múltiple es predecible a partir de los datos obtenidos tras la administración de dosis única. Por lo tanto, no es necesario el control planificado de las concentraciones de pregabalina en plasma.

Sexo.

Los resultados de los estudios clínicos indican la ausencia de un impacto clínicamente significativo del sexo sobre las concentraciones de pregabalina en plasma.

Insuficiencia renal.

El aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración de pregabalina en plasma disminuye aproximadamente en un 50 %). Dado que el medicamento se elimina principalmente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal deben recibir una dosis reducida y tras la hemodiálisis debe administrarse una dosis adicional (ver sección «Posología y forma de administración», tabla).

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta en orina principalmente inalterada, es poco probable que la alteración de la función hepática tenga un impacto significativo sobre la concentración de pregabalina en plasma.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la pregabalina fue evaluada en niños con epilepsia (grupos de edad: de 1 a 23 meses, de 2 a 6 años, de 7 a 11 años y de 12 a 16 años) con dosis de 2,5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 15 mg/kg/día en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad.

Tras la administración oral de pregabalina en ayunas, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma fue en general similar en todos los grupos de edad y osciló entre 0,5 y 2 horas tras la ingestión.

Los valores de Cmax y del área bajo la curva de concentración–tiempo (AUC) de la pregabalina aumentaron linealmente con el incremento de la dosis en cada grupo de edad. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, debido a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 30 kg.

El periodo medio final de eliminación de la pregabalina fue de aproximadamente 3–4 horas en niños menores de 6 años y de 4–6 horas en niños de 7 años o más.

En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que el aclaramiento de creatinina fue una covariable significativa para el aclaramiento oral de la pregabalina, y el peso corporal fue una covariable significativa para el volumen aparente de distribución oral de la pregabalina, y esta relación fue similar en pacientes pediátricos y adultos.

La farmacocinética de la pregabalina en pacientes menores de 3 meses no ha sido estudiada (ver secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada.

El aclaramiento de la pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta disminución del aclaramiento de la pregabalina tras su administración oral concuerda con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. Los pacientes con alteración de la función renal relacionada con la edad podrían requerir una reducción de la dosis de pregabalina (ver sección «Posología y forma de administración», tabla).

Lactancia.

La farmacocinética de la pregabalina tras su administración a una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg) fue evaluada en 10 mujeres lactantes, al menos 12 semanas después del parto. La lactancia no tuvo efecto o tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la pregabalina. La pregabalina pasó a la leche materna, con concentraciones medias en estado de equilibrio de aproximadamente el 76 % de las concentraciones en plasma materno. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) de una mujer que toma pregabalina a una dosis de 300 mg/día o a la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis calculadas representan aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total materna, ajustada a mg/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Neuropatía dolorosa.

La pregabalina está indicada para el tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia.

La pregabalina está indicada en adultos como tratamiento adyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Trastorno de ansiedad generalizada.

La pregabalina está indicada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada por la orina, sufre un metabolismo mínimo en el organismo humano (≤ 2 % de la dosis se elimina por orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de otros fármacos in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la pregabalina cause interacciones farmacocinéticas ni que sea objeto de dichas interacciones.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional.

En estudios in vivo no se observó interacción farmacocinética clínicamente relevante entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional demostró que los agentes antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol.

La administración concomitante de pregabalina con anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de estos medicamentos.

Medicamentos que afectan al SNC.

La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia respiratoria, coma y muerte en pacientes que tomaban pregabalina junto con opioides y/o otros medicamentos que deprimen el SNC. Es probable que la pregabalina intensifique los trastornos cognitivos y motores básicos provocados por el oxicodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacodinámicas con participación de voluntarios de edad avanzada. Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Características de uso.

Pacientes con diabetes mellitus.

De acuerdo con la práctica clínica vigente, algunos pacientes con diabetes mellitus cuyo peso corporal aumentó durante la terapia con pregabalina pueden requerir ajustes en la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad.

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema, como hinchazón facial, edema perioral o edema de las vías respiratorias superiores, el tratamiento con pregabalina debe interrumpirse inmediatamente.

Reacciones adversas cutáneas graves.

Durante el tratamiento con pregabalina se han notificado raramente reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o tener consecuencias fatales. Al prescribir este medicamento a los pacientes, se debe informar sobre los signos y síntomas y se debe observar cuidadosamente cualquier reacción cutánea. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la pregabalina y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Mareo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión y trastornos psíquicos.

El uso de pregabalina se ha asociado con mareo y somnolencia, lo que puede aumentar el riesgo de eventos traumáticos (caídas) en pacientes de edad avanzada. Además, tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de pérdida de conciencia, confusión y alteraciones psíquicas. Por ello, se debe recomendar a los pacientes tener precaución hasta que se conozcan los posibles efectos de este medicamento.

Trastornos visuales.

En estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en aquellos que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció al continuar el tratamiento. Durante estudios clínicos que incluyeron exámenes oftalmológicos, la frecuencia de casos de deterioro de la agudeza visual y cambios en el campo visual fue mayor en pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los del grupo placebo; sin embargo, la frecuencia de cambios en el fondo de ojo fue mayor en el grupo placebo (ver sección «Farmacodinámica»).

Tras la comercialización del medicamento, también se han notificado reacciones adversas oculares, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otros cambios en la agudeza visual, muchos de los cuales fueron temporales. Estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Insuficiencia renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, que en ocasiones fue reversible tras la interrupción de la pregabalina.

Retiro de medicamentos antiepilépticos concomitantes.

Actualmente, hay datos insuficientes sobre si es posible retirar los medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina al tratamiento, con el fin de pasar a monoterapia con pregabalina.

Síntomas de abstinencia.

En algunos pacientes, tras la interrupción de un tratamiento a corto o largo plazo con pregabalina, se han observado síntomas de abstinencia. Se han notificado fenómenos como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripal, inquietud, depresión, pensamientos suicidas, dolor, convulsiones, sudoración excesiva y mareo, lo que sugiere dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Las convulsiones, incluyendo el estado epiléptico y las crisis convulsivas generalizadas, pueden ocurrir durante el tratamiento con pregabalina o poco después de su interrupción.

Los datos sobre la retirada de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y gravedad de los síntomas de abstinencia pueden depender de la dosis.

Insuficiencia cardíaca congestiva.

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que recibieron pregabalina. Esta reacción se observó principalmente durante el tratamiento del dolor neuropático en pacientes de edad avanzada con alteraciones cardiovasculares preexistentes. En estos pacientes, la pregabalina debe usarse con precaución. Este fenómeno puede desaparecer tras la interrupción del tratamiento.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central provocado por lesión medular, aumentó la frecuencia de reacciones adversas en general, así como las reacciones adversas del sistema nervioso central, especialmente somnolencia. Esto puede estar relacionado con un efecto aditivo de los medicamentos concomitantes (por ejemplo, antiespásticos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina para este estado.

Depresión respiratoria.

Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociada con el uso de pregabalina. Los pacientes con función respiratoria alterada, enfermedades respiratorias o neurológicas, insuficiencia renal, uso concomitante de depresores del SNC y personas de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de presentar esta reacción adversa grave. En estos pacientes puede ser necesario ajustar la dosis.

Pensamientos y comportamientos suicidas.

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Según los resultados de un metaanálisis de datos procedentes de ensayos aleatorizados y controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos, también se observó un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un riesgo aumentado con el uso de pregabalina.

Por ello, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de pensamientos o comportamientos suicidas y considerar la conveniencia de iniciar un tratamiento adecuado. Si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas, los pacientes (y quienes los cuidan) deben buscar ayuda médica inmediatamente.

Alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal inferior.

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado eventos relacionados con el deterioro de la función del tracto gastrointestinal inferior (como obstrucción intestinal, obstrucción paralítica intestinal, estreñimiento) durante el uso de pregabalina junto con medicamentos que pueden causar estreñimiento, por ejemplo, analgésicos opioides. Al usar pregabalina junto con opioides, se deben tomar medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Uso concomitante con opioides.

Se recomienda precaución al prescribir pregabalina junto con opioides debido al riesgo de depresión del SNC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En un estudio de casos y controles en personas que usan opioides, se observó un mayor riesgo de mortalidad relacionada con opioides en pacientes que recibieron tratamiento con pregabalina junto con un opioide, en comparación con aquellos que solo usaron opioides (razón de odds ajustada [aOR], 1,68 [IC del 95 %, 1,19–2,36]). Este mayor riesgo se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC del 95 %, 1,04–2,22]) y tendió a aumentar con dosis altas de pregabalina (> 300 mg, aOR 2,55 [IC del 95 %, 1,24–5,06]).

Uso inadecuado, abuso o dependencia.

Se han notificado casos de uso inadecuado, abuso y dependencia. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias; se debe observar al paciente para detectar síntomas de uso inadecuado, abuso o dependencia de pregabalina (se han notificado casos de adicción, sobredosis y conductas orientadas a obtener el medicamento).

Encefalopatía.

Se han notificado casos de encefalopatía, que ocurrieron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que podrían provocar encefalopatía.

Intolerancia a la lactosa.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / métodos anticonceptivos para mujeres y hombres.

Dado que el riesgo potencial en humanos es desconocido, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo.

No existen datos adecuados sobre el uso de pregabalina en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

El medicamento no debe usarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (cuando el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto).

Lactancia.

Se ha detectado una pequeña cantidad de pregabalina en la leche materna de mujeres que amamantan. Se debe informar a las mujeres que la lactancia no se recomienda durante el tratamiento con pregabalina.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre el efecto de la pregabalina en la fertilidad femenina.

Durante un estudio clínico sobre el efecto de la pregabalina en la movilidad espermática en hombres sanos voluntarios, se administró pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras tres meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática.

En estudios de fertilidad en ratas hembras, se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva. En estudios de fertilidad en ratas macho, se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva y el desarrollo. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

La pregabalina puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La pregabalina puede causar mareo y somnolencia, afectando así la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir vehículos, trabajar con maquinaria compleja o realizar otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se determine si este medicamento afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento se toma independientemente de la ingestión de alimentos.

Este medicamento está destinado exclusivamente para uso oral.

Dosis.

El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150 y 600 mg por día. La dosis diaria se divide en 2 o 3 tomas.

Dolor neuropático.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras 3-7 días, y si es necesario, hasta la dosis máxima de 600 mg por día tras otros 7 días.

Epilepsia.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana más, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada.

La dosis, dividida en 2 o 3 tomas, puede variar entre 150 y 600 mg por día. Debe evaluarse periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana más, la dosis puede aumentarse hasta 450 mg por día. Tras una semana adicional, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Fibromialgia.

La dosis recomendada del medicamento para el tratamiento de la fibromialgia oscila entre 300 y 450 mg por día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 mg dos veces al día (150 mg por día). Dependiendo de la eficacia y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día (300 mg por día) durante una semana. En pacientes en los que la dosis de 300 mg por día no sea suficientemente eficaz, puede aumentarse la dosis hasta 225 mg dos veces al día (450 mg por día). Aunque existe un estudio sobre el uso de la dosis de 600 mg por día, no hay evidencia de que esta dosis ofrezca beneficios adicionales; además, esta dosis mostró una peor tolerancia. Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el uso de dosis superiores a 450 mg por día. Dado que la pregabalina se elimina principalmente por los riñones, debe ajustarse la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Suspensión de la pregabalina.

De acuerdo con la práctica clínica vigente, se recomienda suspender el tratamiento con pregabalina de forma gradual durante al menos una semana, independientemente de la indicación (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal.

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por los riñones. Dado que el aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de la creatinina (ver sección «Farmacocinética»), la dosis debe reducirse individualmente en pacientes con alteración de la función renal, según se indica en la tabla siguiente, de acuerdo con el aclaramiento de la creatinina (CLcr), que se determina mediante la fórmula:

CLcr (ml/min) = [	1,23 × (140 – edad (años) × peso (kg))	] (× 0,85 para mujeres)
	nivel de creatinina en plasma sanguíneo (mmol/l)

El pregabalín se elimina eficazmente del plasma sanguíneo mediante hemodiálisis (50 % del fármaco en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria de pregabalín debe ajustarse según la función renal. Además de la dosis diaria, debe administrarse una dosis adicional inmediatamente después de cada sesión de hemodiálisis de 4 horas (ver tabla).

Ajuste de la dosis de pregabalín según la función renal.

Depuración de creatinina (CLcr), (ml/min)	Dosis diaria total de pregabalina*		Esquema de dosificación
	Dosis inicial (mg/día)	Dosis máxima (mg/día)
≥ 60	150	600	Dos o tres veces al día
≥ 30 — < 60	75	300	Dos o tres veces al día
≥ 15 — < 30	25–50	150	Una o dos veces al día
< 15	25	75	Una vez al día
Dosis adicional tras hemodiálisis (mg)	25	100	Dosis única**

* La dosis diaria total (mg/día) debe dividirse en varias tomas según el régimen de dosificación para obtener la dosis por administración única (mg/dosis).

** Dosis adicional: es una dosis única adicional.

Insuficiencia hepática.

No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada puede ser necesaria una reducción de la dosis de pregabalina debido a la disminución de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas», así como en las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética», sin embargo, basándose en estos datos, no es posible ofrecer recomendaciones sobre la dosificación para esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Desde la comercialización del medicamento, se han notificado como reacciones adversas más frecuentes tras la sobredosis de pregabalina: somnolencia, confusión, agitación e inquietud. También se han recibido notificaciones de convulsiones.

Rara vez se han notificado casos de coma.

El tratamiento de la sobredosis de pregabalina consiste en medidas de soporte generales y, si es necesario, puede incluir hemodiálisis (ver sección «Vía y dosis de administración», tabla).

Reacciones adversas.

En el programa clínico de investigación con pregabalina, más de 8900 pacientes recibieron el medicamento, de los cuales 5600 participaron en estudios doble ciego controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron mareo y somnolencia. Las reacciones adversas generalmente fueron de intensidad leve o moderada. En todos los estudios controlados, la tasa de interrupción del medicamento debido a reacciones adversas fue del 12 % entre los pacientes que tomaban pregabalina y del 5 % entre los que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento en el grupo de pregabalina fueron mareo y somnolencia.

A continuación se indican todas las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo y en más de un paciente; estas reacciones adversas se enumeran por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas indicadas también podrían estar relacionadas con la evolución de la enfermedad de base y/o con el uso concomitante de otros medicamentos.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, así como la frecuencia de reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), especialmente somnolencia (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización del medicamento se indican a continuación y se destacan en cursiva.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: nasofaringitis.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Poco frecuentes: neutropenia.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: edema angioneurótico, reacciones alérgicas, reacciones anafilactoides.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Frecuentes: aumento del apetito.

Poco frecuentes: pérdida del apetito, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes: estado de ánimo eufórico, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, disminución de la libido.

Poco frecuentes: alucinaciones, ataques de pánico, inquietud, excitación, depresión, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo elevado, agresividad, cambios de humor, despersonalización, dificultad para encontrar palabras, sueños patológicos, aumento de la libido, anorgasmia, apatía.

Raras: desinhibición.

Alteraciones del sistema nervioso.

Muy frecuentes: mareo, somnolencia, cefalea.

Frecuentes: ataxia, alteración de la coordinación, temblor, disartria, amnesia, empeoramiento de la memoria, alteración de la atención, parestesia, hipoestesia, efecto sedante, alteración del equilibrio, letargo.

Poco frecuentes: síncope, estupor, mioclonía, pérdida de conciencia, hiperactividad psicomotora, discinesia, mareo postural, temblor intencional, nistagmo, alteración de las funciones cognitivas, trastorno psíquico, trastornos del habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general, apatía, parestesia perioral, mioclono.

Raras: convulsiones, parosmia, hipocinesia, disfagia, hipoalgesia, dependencia, síndrome cerebeloso, síndrome de rueda dentada, coma, delirio, encefalopatía, reacciones extrapiramidales, síndrome de Guillain-Barré, hipertensión intracraneal, reacciones maníacas, reacciones paranoides, trastornos del sueño, parkinsonismo.

Alteraciones del ojo.

Frecuentes: visión borrosa, diplopía, conjuntivitis.

Poco frecuentes: pérdida de la visión periférica, alteración de la visión, hinchazón ocular, defectos del campo visual, disminución de la agudeza visual, dolor ocular, astenopia, fotopsia, sequedad ocular, lagrimeo excesivo, irritación ocular, blefaritis, alteración de la acomodación, hemorragia subconjuntival, fotofobia, edema de retina.

Raras: pérdida de la visión, queratitis, oscilopsia, alteración de la percepción visual de la profundidad, midriasis, estrabismo, intensidad visual, anisocoria, úlceras corneales, exoftalmia, parálisis del músculo ocular, iritis, queratoconjuntivitis, miosis, ceguera nocturna, oftalmoplejia, atrofia del nervio óptico, edema de la papila del nervio óptico, ptosis, uveítis.

Alteraciones del oído y del laberinto.

Frecuentes: vértigo.

Poco frecuentes: hiperacusia.

Alteraciones cardíacas.

Poco frecuentes: taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva.

Raras: prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

Alteraciones vasculares.

Poco frecuentes: hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos, hiperemia, sensación de frío en las extremidades.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.

Frecuentes: dolor faringolaríngeo.

Poco frecuentes: disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ronquidos, sequedad de la mucosa nasal.

Raras: edema pulmonar, sensación de opresión en la garganta, espasmo laríngeo, apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, fibrosis pulmonar, bostezo.

Frecuencia desconocida: depresión respiratoria.

Alteraciones gastrointestinales.

Frecuentes: vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, meteorismo, distensión abdominal, sequedad de boca, gastroenteritis.

Poco frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipersecreción salival, hipoestesia de la cavidad oral, colecistitis, litiasis biliar, colitis, hemorragia gastrointestinal, melena, edema lingual, hemorragia rectal.

Raras: ascitis, pancreatitis, edema lingual, disfagia, estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Alteraciones hepatobiliares.

Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas*.

Raras: ictericia.

Muy raras: insuficiencia hepática, hepatitis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: escaras.

Poco frecuentes: erupción papulosa, urticaria, hiperhidrosis, picor, alopecia, sequedad de la piel, eccema, hirsutismo, úlceras cutáneas, erupción vesiculobullosa.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, sudor frío, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, alteraciones ungueales, erupción petequial, púrpura, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos y subcutáneos.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuentes: calambres musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmos musculares del cuello.

Poco frecuentes: edema articular, mialgia, fasciculaciones musculares, dolor de cuello, rigidez muscular.

Raras: rabdomiólisis.

Alteraciones renales y urinarias.

Poco frecuentes: incontinencia urinaria, disuria, albuminuria, hematuria, formación de cálculos renales, nefritis.

Raras: insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, pielonefritis.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Frecuentes: disfunción eréctil, impotencia.

Poco frecuentes: disfunción sexual, retardo de la eyaculación, dismenorrea, dolor en las mamas, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raras: amenorrea, secreción mamaria, aumento de las mamas, ginecomastia, cervicitis, balanitis, epididimitis.

Alteraciones generales y en el lugar de administración.

Frecuentes: edema periférico, edema, alteración de la marcha, caídas, sensación de embriaguez, sensaciones inusuales, fatiga aumentada.

Poco frecuentes: edema generalizado, edema facial, rigidez torácica, dolor, calor, sed, escalofríos, debilidad general, malestar, absceso, inflamación del tejido adiposo, reacciones de fotosensibilidad.

Raras: granuloma, autolesión, fibrosis retroperitoneal, shock.

Pruebas de laboratorio.

Frecuentes: aumento de peso.

Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la glucosa en sangre, disminución del número de plaquetas, aumento de la creatinina en sangre, disminución del potasio en sangre, pérdida de peso.

Raras: disminución de los leucocitos en sangre.

* Aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

En algunos pacientes, tras la interrupción de un tratamiento a corto o largo plazo con pregabalina, se observaron síntomas de abstinencia. Se notificaron reacciones como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, pensamientos suicidas, dolor, hiperhidrosis y mareo, lo que sugiere dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Los datos sobre la interrupción de la pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de abstinencia pueden ser dependientes de la dosis.

Pacientes pediátricos. El perfil de seguridad de la pregabalina, establecido en cinco estudios realizados con pacientes pediátricos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria (un estudio de 12 semanas sobre eficacia y seguridad en pacientes de 4 a 16 años, n = 295; un estudio de 14 días sobre eficacia y seguridad en pacientes de 1 mes a menos de 4 años, n = 175; un estudio de farmacocinética y tolerabilidad, n = 65; y dos estudios abiertos de seguridad de 1 año de duración, n = 54 y n = 431), fue similar al observado en estudios con adultos epilépticos. Las reacciones adversas más comunes observadas en el estudio de 12 semanas con pregabalina fueron somnolencia, fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores, aumento del apetito, aumento de peso y nasofaringitis. Las reacciones adversas más comunes observadas en el estudio de 14 días con pregabalina fueron somnolencia, infecciones de las vías respiratorias superiores y fiebre (ver secciones «Posología y forma de administración», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas duras en blíster; 2, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Empresa farmacéutica jarkovita «Zdorovia narodu».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61002, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Kuikovskaia, 41.