Pexarit

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PEXARITE (PEXARITE)

Composición:

Principio activo: pemetrexed;

1 frasco contiene pemetrexed disódico hemipentahidrato, equivalente a 100 mg o 500 mg de pemetrexed;

Excipientes: manitol (Pearlitol PF), ácido clorhídrico concentrado, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: masa liofilizada o polvo de color blanco a amarillo claro o amarillo verdoso.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales del ácido fólico. Pemetrexed. Código ATC L01BA04.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

Pexarit (pemetrexed) es un agente antifolato antineoplásico con acción multitarget, que interfiere con procesos metabólicos esenciales dependientes de los folatos, necesarios para la replicación celular.

Los estudios in vitro han demostrado que el pemetrexed ejerce una acción antifolato multitarget, inhibiendo la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), enzimas dependientes de los folatos esenciales para la biosíntesis de novo de nucleótidos de timidina y purina. El transporte del pemetrexed hacia el interior de la célula se realiza tanto mediante el transportador reducido de folatos como mediante sistemas de transporte de proteínas de membrana que unen folatos. Una vez dentro de la célula, el pemetrexed se transforma rápida y eficazmente en formas poliglutamadas mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamadas se retienen dentro de la célula y son inhibidores aún más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración, que ocurre principalmente en células tumorales y en menor grado en tejidos sanos. Los metabolitos poliglutamados tienen una semivida intracelular más prolongada, lo que conduce a un efecto más sostenido del fármaco en las células malignas.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed se han estudiado en 426 pacientes oncológicos con diversos tumores sólidos tras su administración como monoterapia mediante infusión intravenosa de 10 minutos en dosis que oscilaron entre 0,2 y 838 mg/m². El pemetrexed tiene un volumen de distribución constante igual a 9 l/m². Los estudios in vitro mostraron que aproximadamente el 81 % del pemetrexed se une a las proteínas plasmáticas. El grado de insuficiencia renal no influye en esta unión. El pemetrexed experimenta un metabolismo hepático limitado. Principalmente se elimina por la orina, entre el 70 y el 90 % de la dosis administrada se excreta sin cambios durante las primeras 24 horas tras la administración. Los estudios in vitro mostraron que el pemetrexed es eliminado activamente mediante el transportador de aniones orgánicos OAT3.

La depuración plasmática total del pemetrexed es de 91,8 ml/min, y el periodo de semivida plasmática es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad en la depuración entre pacientes es moderada, con un 19,3 %. La exposición sistémica total al pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis. La farmacocinética del pemetrexed es estable durante múltiples ciclos de tratamiento.

La administración concomitante de cisplatino no influye en las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed. La administración oral de suplementos de ácido fólico y la administración intramuscular de suplementos de vitamina B12 no afectan la farmacocinética del pemetrexed.

Características clínicas.

Indicaciones.

Carcinoma de mesotelioma maligno de la pleura

Pemetrexed en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma maligno pleural no resecable.

Carcinoma no microcítico de pulmón

Pemetrexed en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón no escamoso localmente avanzado o metastásico, en primera línea de quimioterapia.

Pemetrexed como monoterapia está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón no escamoso localmente avanzado o metastásico, cuya enfermedad no haya progresado tras la quimioterapia con agentes de platino.

Pemetrexed como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón no escamoso localmente avanzado o metastásico, en segunda línea de quimioterapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de lactancia.

Uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales de uso.

Como con cualquier otro agente antineoplásico potencialmente tóxico, se debe prestar especial atención a las medidas de seguridad durante la preparación y administración de la solución de pemetrexed para perfusión. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si la solución de pemetrexed entra en contacto con membranas mucosas, deben lavarse cuidadosamente con agua. Pemetrexed no provoca formación de ampollas. No existe un antídoto específico para contrarrestar las hemorragias provocadas por el uso de pemetrexed. Se han notificado varios casos de hemorragias provocadas por pemetrexed que los investigadores no consideraron graves. Las hemorragias deben tratarse de acuerdo con los estándares locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Pemetrexed se elimina principalmente por los riñones en forma inalterada, mediante secreción tubular o, más raramente, por filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos de asa, agentes de platino, ciclosporina) puede provocar una disminución del aclaramiento de pemetrexed. Estas combinaciones deben utilizarse con precaución. Si fuera necesario, el aclaramiento de creatinina debe controlarse cuidadosamente.

La administración concomitante de sustancias que también se eliminan mediante secreción tubular (por ejemplo, probenecid, penicilina) podría potencialmente provocar una disminución del aclaramiento de pemetrexed. Se debe tener precaución al combinar estos medicamentos con pemetrexed. Si fuera necesario, el aclaramiento de creatinina debe controlarse cuidadosamente.

En pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min), dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE, como ibuprofeno > 1600 mg/día) y ácido acetilsalicílico (≥ 1,3 g/día) pueden reducir la eliminación de pemetrexed y, por lo tanto, aumentar la frecuencia de efectos adversos. Por ello, se debe tener precaución al prescribir dosis altas de AINE o ácido acetilsalicílico junto con pemetrexed en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 45–79 ml/min), debe evitarse el uso concomitante de pemetrexed con AINE (por ejemplo, ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico en dosis altas durante los 2 días previos a la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días posteriores (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

En ausencia de datos sobre la posible interacción con AINE de vida media prolongada, como piroxicam o rofecoxib, el uso concomitante de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada debe suspenderse 5 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días posteriores (ver sección «Precauciones especiales de uso»). Si fuera necesario el uso concomitante de AINE, se debe controlar cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.

Pemetrexed sufre un metabolismo hepático mínimo. Los resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que pemetrexed no inhibe clínicamente de forma significativa el aclaramiento de fármacos metabolizados por CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.

Interacciones propias de todos los citostáticos.

Debido al mayor riesgo de trombosis, a menudo se administra terapia anticoagulante a pacientes oncológicos. La alta variabilidad individual del estado de coagulación durante la enfermedad y la posibilidad de interacción entre anticoagulantes orales y agentes de quimioterapia antineoplásica requieren un aumento en la frecuencia del control del INR (Índice de Normalización Internacional), si se decide administrar anticoagulantes orales a estos pacientes.

Uso combinado contraindicado: vacuna contra la fiebre amarilla – debido al riesgo de desarrollar una enfermedad vacunal generalizada letal (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso combinado no recomendado: vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla, cuyo uso combinado está contraindicado) – debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal. El riesgo aumenta si el paciente ya tiene inmunosupresión debido a la enfermedad subyacente. En tal caso, debe utilizarse una vacuna inactivada, si está disponible (por ejemplo, poliomielitis) (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Características de uso.

Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose como neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia) (véase la sección «Reacciones adversas»); la mielosupresión suele ser la toxicidad que limita la dosis. Durante el tratamiento, debe vigilarse la mielosupresión en los pacientes. No se debe administrar pemetrexed hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) alcance un valor ≥ 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas alcance un valor ≥ 100 × 10⁹/l. La reducción de la dosis en ciclos posteriores se basará en los siguientes parámetros obtenidos del tratamiento anterior: valor mínimo del RAN, recuento de plaquetas y gravedad máxima de la toxicidad no hematológica.

Se ha observado una menor toxicidad general y una reducción de la toxicidad hematológica y no hematológica de grado 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grado 3/4, cuando se administraron previamente ácido fólico y vitamina B₁₂. Por tanto, los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed deben recibir ácido fólico y vitamina B₁₂ con finalidad profiláctica para reducir la toxicidad asociada al tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se han observado reacciones cutáneas en pacientes que no recibieron corticosteroides. El tratamiento previo con dexametasona (o su equivalente) puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min es limitada; por tanto, no se debe administrar pemetrexed a estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se recomienda que los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45–79 ml/min) eviten el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g/día), durante 2 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante 2 días posteriores (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada que reciben tratamiento con pemetrexed, se debe suspender el tratamiento con AINE de vida media prolongada al menos 5 días antes del tratamiento, el día de su administración y durante 2 días posteriores a la administración de pemetrexed (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han observado trastornos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, tanto con monoterapia con pemetrexed como con su uso combinado con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de los pacientes que desarrollaron estos trastornos presentaban factores de riesgo, como deshidratación, hipertensión arterial o diabetes. También se han notificado casos de diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal durante estudios poscomercialización con pemetrexed, ya sea solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de estos eventos desaparecen tras la interrupción del tratamiento con pemetrexed. Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de necrosis tubular aguda, disminución de la función renal y signos o síntomas de diabetes insípida nefrogénica (por ejemplo, hipernatremia) en los pacientes.

El impacto de los líquidos cavitarios, como el derrame pleural y el ascitis, sobre la farmacocinética de pemetrexed no está completamente establecido. En un estudio de fase II con 31 pacientes con tumores sólidos y niveles estables de líquido en cavidades serosas, no se observaron diferencias en la concentración plasmática normalizada por dosis ni en el aclaramiento de pemetrexed en comparación con pacientes sin líquido en cavidades serosas. Por tanto, antes de administrar pemetrexed a pacientes con un volumen significativo de líquido cavitario, debe considerarse la conveniencia de realizar un drenaje.

Se ha observado deshidratación grave relacionada con la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir una terapia antiemética adecuada y una hidratación apropiada antes y/o después del tratamiento.

Se han observado eventos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares, raramente durante los estudios clínicos con pemetrexed, generalmente cuando se administró en combinación con otros agentes citotóxicos. La mayoría de los pacientes en los que se registraron estos eventos presentaban factores de riesgo cardiovasculares previos (véase la sección «Reacciones adversas»).

La mayoría de los pacientes oncológicos presentan un estado inmunodeprimido, por lo que no se recomienda la administración conjunta de vacunas atenuadas (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pemetrexed puede causar alteraciones genéticas. No se recomienda a los hombres sexualmente activos planificar la paternidad durante el tratamiento con pemetrexed ni durante los 6 meses posteriores al tratamiento. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos o abstenerse de relaciones sexuales. Debido a la propiedad de pemetrexed de causar infertilidad irreversible, se recomienda a los hombres considerar medidas para preservar el esperma antes del inicio del tratamiento.

Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed y durante 6 meses después de finalizarlo.

Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después del tratamiento con pemetrexed. Estos pacientes deben vigilarse especialmente y debe tenerse precaución al usar otros radiosensibilizantes.

Se han notificado casos de «memoria por radiación» en pacientes que recibieron tratamiento radiológico en semanas o años previos.

Sustancias auxiliares

Pexarit, polvo para concentrado para solución para perfusión 100 mg

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, por lo que se considera prácticamente libre de sodio.

Pexarit, polvo para concentrado para solución para perfusión 500 mg

Este medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por vial, lo que equivale al 2,7 % de la dosis diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos (2 g). Esto debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres.

Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed y durante 6 meses después de finalizarlo.

Pemetrexed puede causar alteraciones genéticas.

Se recomienda a los hombres sexualmente activos utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no planificar la paternidad durante el tratamiento y hasta 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo.

No existen datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas, pero, como otros antimetabólicos, pemetrexed puede causar malformaciones congénitas graves si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se debe usar pemetrexed durante el embarazo, excepto en casos de necesidad urgente y tras una evaluación cuidadosa del beneficio para la madre y el riesgo para el feto (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia.

No se sabe si pemetrexed se excreta en la leche materna. No se puede descartar la posibilidad de reacciones adversas en lactantes. Por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con pemetrexed (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad.

Debido a la propiedad de pemetrexed de causar infertilidad irreversible, se recomienda a los hombres considerar medidas para preservar el esperma antes del inicio del tratamiento.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se ha notificado que pemetrexed puede causar fatiga; por tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento con agentes antineoplásicos.

Uso en combinación con cisplatino.

La dosis recomendada del medicamento Pexarit es de 500 mg/m² de superficie corporal (SC) en forma de infusión intravenosa durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m² de SC en forma de infusión durante 2 horas, aproximadamente 30 minutos después de finalizar la infusión de pemetrexed, el primer día de cada ciclo de 21 días. El paciente debe recibir una terapia antiemética adecuada. Se debe realizar una hidratación adecuada antes y/o después de la administración de cisplatino.

Uso como monoterapia.

Para el tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) tras quimioterapia previa, la dosis recomendada del medicamento Pexarit es de 500 mg/m² de SC en forma de infusión intravenosa durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días.

Esquema de premedicación.

Con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se deben administrar corticosteroides un día antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y el día posterior. La dosis de corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces al día (véase la sección «Precauciones de uso»).

Para reducir la toxicidad, los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed deben recibir suplementos vitamínicos (véase la sección «Precauciones de uso»). Los pacientes deben tomar suplementos de ácido fólico o multivitamínicos que contengan ácido fólico (350**–**1000 mcg) diariamente. Durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, se deben tomar al menos 5 dosis diarias de ácido fólico. La administración de ácido fólico debe continuar durante todo el curso del tratamiento y durante 21 días tras la última dosis de pemetrexed. Además, los pacientes deben recibir vitamina B12 por vía intramuscular (1000 mcg) durante la semana previa a la primera dosis de pemetrexed y una vez cada 3 ciclos después de esa primera dosis. Las siguientes inyecciones de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día de la administración de pemetrexed.

Monitorización.

En los pacientes que reciben pemetrexed, antes de cada administración se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo recuentos diferenciales de leucocitos (WCC) y plaquetas. Antes de cada ciclo de quimioterapia, se debe realizar un análisis bioquímico sanguíneo para evaluar la función hepática y renal. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1,5 × 10⁹/l y el de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l antes de iniciar cualquier ciclo de quimioterapia.

La depuración de creatinina debe ser ≥ 45 ml/min.

El nivel de bilirrubina total no debe superar 1,5 veces el valor normal. Los niveles de fosfatasa alcalina (FA), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) no deben exceder el valor normal en más de 3 veces. Se considera aceptable un aumento de hasta 5 veces los niveles de las enzimas FA, AST y ALT si existe tumor hepático.

Modificación de la dosis.

La modificación de la dosis antes del inicio del siguiente ciclo debe basarse en los valores hematológicos más bajos o en la toxicidad no hematológica máxima observada tras el ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede suspenderse temporalmente para permitir un tiempo adecuado de recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las recomendaciones indicadas en las tablas 1**–**3, según corresponda al uso de Pexarit como monoterapia o en combinación con cisplatino.

Tabla 1

Modificación de la dosis del medicamento Pexarit

(terapia combinada o monoterapia) y del cisplatino

Toxicidad hematológica

Indicadores	Dosis
Valor mínimo de ANC < 0,5 × 109/l y valor mínimo de plaquetas ≥ 50 × 109/l	75 % de la dosis previa (para ambos medicamentos)
Valor mínimo de plaquetas < 50 × 109/l sin tener en cuenta el valor mínimo de ANC	75 % de la dosis previa (para ambos medicamentos)
Valor mínimo de plaquetas < 50 × 109/l en caso de hemorragia, sin tener en cuenta el valor mínimo de ANC	50 % de la dosis previa (para ambos medicamentos)

y Criterios según la versión de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998), corresponden a la definición de hemorragia ≥ grado CTC 2.

Si el paciente presenta signos de toxicidad no hematológica (excepto neurotoxicidad) ≥ grado 3, la administración del medicamento Pexarit debe interrumpirse hasta alcanzar valores más bajos o hasta valores que correspondan a los basales previos al inicio del tratamiento en ese paciente. La terapia debe continuarse según las recomendaciones indicadas en la tabla 2.

Tabla 2

Modificación de la dosis del medicamento Pexarit

(terapia combinada o monoterapia) y cisplatino

Toxicidad no hematológica^a,b

	Dosis del medicamento Pexarit (mg/m2)	Dosis de cisplatino (mg/m2)
Cualquier toxicidad grado 3 o 4, excepto mucositis	75 % de la dosis anterior	75 % de la dosis anterior
Cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado), o diarrea grado 3 o 4	75 % de la dosis anterior	75 % de la dosis anterior
Mucositis grado 3 o 4	50 % de la dosis anterior	100 % de la dosis anterior

aCriterios según la versión 2.0 de los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).

bExcluyendo la neurotoxicidad.

La modificación recomendada de la dosis del medicamento Pexarit y cisplatino en caso de neurotoxicidad se muestra en la Tabla 3. En caso de neurotoxicidad de grado 3 o 4, el tratamiento debe interrumpirse.

Tabla 3

Modificación de la dosis del medicamento Pexarit
(terapia combinada o monoterapia) y cisplatino

Neurotoxicidad

Grado CTCa	Dosis del medicamento Pexarit (mg/m2)	Dosis de cisplatino (mg/m2)
0–1	100 % de la dosis previa	100 % de la dosis previa
2	100 % de la dosis previa	50 % de la dosis previa

aCriterios según la versión 2.0 de los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).

El tratamiento con el medicamento Pexarit debe interrumpirse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 o 4 tras dos reducciones de la dosis, o debe suspenderse inmediatamente si se observa neurotoxicidad de grado 3 o 4.

Pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos no hubo evidencia de que los pacientes de 65 años o más tuvieran un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas en comparación con los pacientes menores de 65 años. No es necesaria la reducción de la dosis, excepto las recomendaciones aplicables a todos los pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal (según la fórmula estándar de Cockcroft-Gault o la tasa de filtración glomerular [TFG], determinada mediante el aclaramiento sérico de Tc99m-DTPA). El pemetrexed se elimina principalmente por los riñones sin cambios. En los estudios clínicos no fue necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina igual o superior a 45 ml/min, excepto las recomendaciones aplicables a todos los pacientes. El número de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min fue insuficiente para hacer recomendaciones de dosificación específicas para este grupo de pacientes. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática. No se ha establecido una relación entre los niveles de AST, ALT, bilirrubina total y la farmacocinética del pemetrexed. Sin embargo, el efecto del medicamento en pacientes con alteraciones de la función hepática, tales como aumento de bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y/o aminotransferasas > 3 veces el LSN (sin metástasis hepáticas), o > 5 veces el LSN (con metástasis hepáticas), no se ha estudiado por separado.

Modo de administración.

Pexarit está indicado para administración intravenosa. Pexarit debe administrarse como infusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.

Las precauciones relativas a la preparación y administración del medicamento Pexarit se describen en la sección «Precauciones especiales de manipulación». Las recomendaciones para la reconstitución y dilución del medicamento Pexarit se indican a continuación.

Recomendaciones para la administración

1. Debe utilizarse una técnica aséptica adecuada durante la reconstitución y posterior dilución del pemetrexed para infusión intravenosa.
2. Calcular la dosis y la cantidad necesaria de viales del medicamento Pexarit. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para garantizar la obtención de la dosis indicada en el etiquetado.
3. Pexarit 100 mg: reconstituir el contenido del vial de 100 mg con 4,2 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 0,9 % (sin conservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Pexarit 500 mg: reconstituir el contenido del vial de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 0,9 % (sin conservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva completamente. La solución resultante debe ser transparente, incolora o de color amarillo o verde-amarillento, sin partículas extrañas. El pH de la solución obtenida oscila entre 6,6 y 7,8. ES NECESARIA UNA DILUCIÓN POSTERIOR.
4. El volumen necesario de la solución de pemetrexed obtenida debe diluirse posteriormente hasta 100 ml con solución inyectable de cloruro de sodio 0,9 % (sin conservantes) y administrarse como infusión intravenosa durante 10 minutos.
5. La solución de pemetrexed para infusión, preparada como se describe anteriormente, es compatible con bolsas de infusión y conjuntos de administración de cloruro de polivinilo.
6. Los medicamentos para administración intravenosa deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas sólidas y cambios de color antes de su administración. Si están presentes partículas extrañas, la solución no debe usarse.
7. La solución de pemetrexed está destinada únicamente para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Pacientes pediátricos.

No existen datos relevantes sobre el uso del medicamento Pexarit en la práctica pediátrica para el tratamiento de la mesotelioma maligna de la pleura y el carcinoma pulmonar no microcítico.

Sobredosis.

Síntomas. Se han notificado los siguientes síntomas: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción cutánea. Las complicaciones previsibles en caso de sobredosis incluyen supresión de la médula ósea, que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden ocurrir infecciones con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis.

Tratamiento. Si se sospecha sobredosis, es necesario monitorear al paciente, realizar análisis sanguíneos apropiados y, si es necesario, administrar tratamiento sintomático. Debe considerarse la posibilidad de utilizar folinato de calcio/ácido fólico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el uso de pemetrexed, tanto como monoterapia como en combinación, incluyen supresión de la médula ósea manifestada como anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia, así como toxicidad gastrointestinal que se presenta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de los niveles de aminotransferasas, alopecia, debilidad, deshidratación, erupción cutánea, infección/sepsis y neuropatía. Con poca frecuencia se han notificado el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

En la Tabla 4 se indican los eventos adversos independientemente de la causalidad, asociados al uso de pemetrexed como monoterapia o en combinación con cisplatino, observados en los estudios clínicos clave de registro y durante el período poscomercialización.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por clases de órganos y sistemas según la terminología MedDRA. Para la clasificación de la frecuencia se utilizó la siguiente terminología: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4

Frecuencia de eventos adversos de todas las categorías, independientemente de la causalidad, observados en los estudios clínicos clave de registro y durante el período poscomercialización

Clase de sistema de órganos (MedDRA)	Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Raro	Muy raro	Con frecuencia desconocida
Infecciones e infestaciones	Faringitis infecciosa	Sepsisb			Dermogranulitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia Leucopenia Disminución del nivel de hemoglobina	Neutropenia febril Disminución de la cantidad de plaquetas	Pancitopenia	Anemia hemolítica autoinmune
Trastornos del sistema inmune		Hipersensibilidad		Anafilaxia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Deshidratación
Trastornos del sistema nervioso		Alteración del gusto Neuropatía motora periférica Neuropatía sensorial periférica Confusión	Accidente cerebrovascular Accidente isquémico Hemorragia intracraneal
Trastornos oculares		Conjuntivitis Ojos secos Lagrimeo excesivo Queratoconjuntivitis seca Hinchazón de párpados Enfermedad de la superficie ocular
Trastornos cardíacos		Insuficiencia cardíaca Arritmia	Angina de pecho Infarto de miocardio Enfermedad coronaria Arritmia supraventricular
Trastornos vasculares			Isquemia periféricas
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Embolia pulmonar Enfermedades intersticiales del pulmónbd
Trastornos gastrointestinales	Estomatitis Anorexia Vómitos Diárea Náuseas	Dispepsia Estreñimiento Dolor abdominal	Hemorragia rectal Hemorragias gastrointestinales Perforación intestinal Esofagitis Colite
Trastornos hepatobiliares		Aumento del nivel de alanina aminotransferasa Aumento del nivel de aspartato aminotransferasa		Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea Descamación de la piel	Hiperpigmentación Picazón Eritema multiforme Alopecia Urticaria		Eritema	Síndrome de Stevens-Johnsonb Necrólisis epidérmica tóxica b Pénfigoide Dermatitis ampollosa Epidermólisis ampollosa adquirida Edema eritematoso f Pseudocelulitis Dermatitis Ecema Prurigo
Trastornos renales y urinarios	Disminución del aclaramiento de creatinina Aumento del nivel de creatinina en sangre	Insuficiencia renal Disminución de la velocidad de filtración glomerular				Diabetes insípida nefrogénica Necrosis de los túbulos renales
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración	Debilidad	Pirexia Dolor Hinchazón Dolor en el pecho Inflamación de la mucosa
Estudios		Aumento del nivel de gamma-glutamil-transpeptidasa
Lesiones, envenenamientos y complicaciones durante procedimientos			Esofagitis por radiación Neumonitis por radiación	Dermatitis por radiación

аЗ нейтропения y sin ella.

bEn algunos casos fatal.

cA veces conduce a la necrosis de las extremidades.

dCon insuficiencia respiratoria.

eSe observa únicamente en combinación con cisplatino.

fPrincipalmente en extremidades inferiores.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Solución preparada. La estabilidad química y física de las soluciones reconstituida e infusionable de pemetrexed ha sido demostrada durante 24 horas a temperatura de refrigeración entre 2 °C y 8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente. Si la solución preparada no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento antes de su uso, que no deben exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

Condiciones de conservación.

Conservar por debajo de 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

La solución preparada debe conservarse a una temperatura de 2–8 °C durante no más de 24 horas.

Incompatibilidades.

El pemetrexed es incompatible con disolventes que contienen calcio, por ejemplo, solución de lactato de Ringer y solución de Ringer para inyección. No existen estudios sobre incompatibilidad de pemetrexed, por lo tanto, no debe mezclarse con ningún otro medicamento.

Envase.

Un frasco con polvo para concentrado para solución para infusión por caja de cartón, o un frasco con polvo para concentrado para solución para infusión en un estuche protector de plástico dentro de una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Yugia Pharma Specialities Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sarvey Nos. 550, 551 y 552, Kolthur Village, Shamirpet Mandal, Medchal - Malkajgiri, Distrito Medchal, Estado de Telangana, 500101 - India.