Perindopril 10 / amlodipino 10 Krka
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO
Perindopril 5/amlodipino 5 KRKA
Perindopril 5/amlodipino 10 KRKA
Perindopril 10/amlodipino 5 KRKA
Perindopril 10/amlodipino 10 KRKA
(Perindopril 5/amlodipino 5 KRKA Perindopril 5/amlodipino 10 KRKA Perindopril 10/amlodipino 5 KRKA Perindopril 10/amlodipino 10 KRKA)
Composición:
Principios activos: perindopril arginina y amlodipino;
Cada tableta contiene 5 mg de perindopril arginina (equivalente a 3,395 mg de perindopril) y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,935 mg de amlodipino besilato), o
5 mg de perindopril arginina (equivalente a 3,395 mg de perindopril) y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,87 mg de amlodipino besilato), o
10 mg de perindopril arginina (equivalente a 6,79 mg de perindopril) y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,935 mg de amlodipino besilato), o
10 mg de perindopril arginina (equivalente a 6,79 mg de perindopril) y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,87 mg de amlodipino besilato);
Excipientes: cloruro de calcio, hexahidrato; celulosa microcristalina; celulosa microcristalina (tipo 112); croscarmelosa sódica (tipo A); bicarbonato de sodio; dióxido de silicio coloidal acuoso; óxido de hierro amarillo (E 172)*; estearato de magnesio.
*Contenido en las presentaciones de 5 mg/5 mg y 10 mg/10 mg.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físico-químicas principales:
5 mg/5 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color amarillo claro, pueden presentar manchas oscuras aisladas, con la inscripción S1 en una cara;
5 mg/10 mg: tabletas blancas o casi blancas, ovaladas, biconvexas, con la inscripción S2 en una cara;
10 mg/5 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, con la inscripción S3 en una cara;
10 mg/10 mg: tabletas amarillo claro, ovaladas, biconvexas, pueden presentar manchas oscuras aisladas, con una ranura en una cara. Un lado de la ranura está marcado con la letra S y el otro con el número 4.
Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la ECA, combinaciones. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales del calcio. Perindopril y amlodipino.
Código ATC C09B B04.
Propiedades farmacodinámicas.
Perindopril
Mecanismo de acción
El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que permite la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, y también provoca la degradación del agente vasodilatador bradiquinina, formando un heptapéptido inactivo. La inhibición de la actividad de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que se asocia con un aumento de la actividad de la renina en plasma (mediante la inhibición de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y una reducción en la secreción de aldosterona. Dado que la ECA degrada la bradiquinina, la inhibición de esta enzima provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local, y por tanto, una activación del sistema de prostaglandinas. Este mecanismo contribuye al efecto de los inhibidores de la ECA en la reducción de la presión arterial y es parcialmente responsable de la aparición de algunos efectos adversos (por ejemplo, tos).
El perindopril se convierte en el organismo en un metabolito activo: el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran inhibición de la actividad de la ECA in vitro.
Eficacia clínica y seguridad
Hipertensión arterial. El perindopril reduce eficazmente la presión arterial sistólica y diastólica en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave.
El perindopril disminuye la resistencia vascular periférica, lo que provoca una reducción de la presión arterial. Como resultado, el flujo sanguíneo periférico aumenta, sin que se modifique la frecuencia cardíaca.
El flujo sanguíneo renal generalmente aumenta, pero la tasa de filtración glomerular no cambia.
El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de la administración de una dosis única y se mantiene al menos 24 horas: la relación T/R (efecto justo antes de la siguiente dosis / efecto máximo) del perindopril oscila entre el 87 % y el 100 %.
La presión arterial disminuye rápidamente. En los pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se produce dentro de un mes y se mantiene durante un largo período sin desarrollo de taquifilaxia.
Al interrumpir el tratamiento con perindopril, no se produce efecto rebote.
El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.
El perindopril posee propiedades vasodilatadoras, mejora la elasticidad de las arterias grandes y disminuye la relación entre el espesor de la pared y el diámetro luminal en los vasos pequeños.
Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable documentada. EUROPA fue un estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que duró 4 años. Se aleatorizaron 12218 pacientes adultos: 6110 pacientes recibieron 8 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) y 6108 pacientes recibieron placebo. Participaron pacientes con enfermedad coronaria confirmada y sin insuficiencia cardíaca clínicamente evidente. En general, el 90 % de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o cirugía de revascularización. La mayoría de los pacientes del estudio recibieron perindopril además del tratamiento estándar con antiagregantes, fármacos hipolipemiantes y betabloqueantes.
Los criterios principales de evaluación de eficacia fueron un punto compuesto: mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco seguido de reanimación exitosa. El tratamiento con perindopril tert-butilamina en dosis de 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) una vez al día logró una reducción absoluta significativa del 1,9 % en el índice del punto final primario (reducción del riesgo relativo del 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6]; p < 0,001).
Amlodipino
Mecanismo de acción
El amlodipino es un inhibidor del flujo de iones calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de canales de calcio de lenta entrada o antagonista de iones calcio), que bloquea el flujo transmembranal de iones calcio hacia las células del músculo liso vascular y miocardio.
El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe a su efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el cual el amlodipino reduce los episodios de angina no está completamente definido, pero el amlodipino disminuye la isquemia total por carga mediante los siguientes efectos:
- El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (poscarga). Dado que la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga cardíaca disminuye el consumo de energía del miocardio y su demanda de oxígeno.
- El amlodipino también favorece parcialmente la dilatación de las arterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias, tanto en zonas del miocardio normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante).
En pacientes con hipertensión arterial, la administración diaria de amlodipino proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido a su inicio de acción lento, el amlodipino no provoca hipotensión aguda.
En pacientes con angina, la administración diaria de amlodipino aumenta el tiempo total de ejercicio físico, el tiempo hasta la aparición de angina, y el tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm, reduce la frecuencia de episodios de angina y disminuye la necesidad de uso de nitroglicerina.
El amlodipino no se asocia con efectos metabólicos negativos ni con cambios en los niveles de lípidos en el plasma sanguíneo, por lo que puede utilizarse en pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.
Enfermedad coronaria isquémica. La eficacia del amlodipino en la prevención de eventos clínicos en pacientes con ECI fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, independiente, con participación de 1997 pacientes: Estudio de Comparación de Amlodipino frente a Enalapril en la Limitación de Eventos Trombóticos (CAMELOT). Durante 2 años, 663 pacientes recibieron amlodipino a dosis de 5–10 mg, 673 pacientes recibieron enalapril a dosis de 10–20 mg y 655 pacientes recibieron placebo, además del tratamiento estándar con estatinas, betabloqueantes, diuréticos y aspirina. Los principales resultados de eficacia se presentan en la tabla siguiente. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció con un menor número de hospitalizaciones por angina y de intervenciones de revascularización en pacientes con ECI.
Número de casos de eventos clínicos significativos en el estudio CAMELOT
| Frecuencia de eventos cardiovasculares, número (%) |
Amlodipino vs placebo |
||||
| Resultados |
Amlodipino |
Placebo |
Enalapril |
Riesgo relativo (95 % IC) |
valor de p |
| Punto final primario Eventos cardiovasculares adversos |
110 (16,6) |
151 (23,1) |
136 (20,0) |
0,69 (0,54–0,88) |
0,003 |
| Componentes individuales Revascularización coronaria Hospitalizaciones por angina de pecho Infarto de miocardio no mortal Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio Mortalidad cardiovascular Hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca congestiva Paro cardíaco con posterior reanimación Enfermedad vascular periférica recién diagnosticada |
78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8) |
103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3) |
95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2) |
0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4) |
0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24 |
Insuficiencia cardíaca. Los estudios de hemodinámica y los estudios clínicos controlados de carga en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York] mostraron que la amlodipina no provocó una peor evolución clínica en cuanto a la tolerancia al esfuerzo físico, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la sintomatología clínica.
El objetivo del estudio PRAISE controlado con placebo fue evaluar el impacto de la amlodipina en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional III-IV según la NYHA, que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA. El estudio mostró que el uso de amlodipina no aumentó la morbilidad/mortalidad ni el riesgo de morbilidad/mortalidad relacionada con la insuficiencia cardíaca.
PRAISE-2 fue un estudio prolongado controlado con placebo. El objetivo del estudio fue evaluar el impacto de la amlodipina en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional III-IV según la NYHA, sin síntomas clínicos ni datos objetivos que confirmaran o sugirieran enfermedad isquémica. Los pacientes incluidos en el estudio recibían inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos de forma mantenida. El estudio mostró que la amlodipina no influye sobre la mortalidad cardiovascular total. En el marco del estudio, el tratamiento con amlodipina se asoció con un aumento en el número de informes sobre edema pulmonar.
ALLHAT — Estudio sobre diferentes tipos de tratamiento para prevenir ataques cardíacos. El estudio aleatorizado, doble ciego, sobre morbilidad/mortalidad ALLHAT (Tratamiento Antih hipertensivo y Antilipidémico para la Prevención de Ataques Cardíacos) se realizó en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada para comparar tratamientos actuales: amlodipina en dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea frente al diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5–25 mg/día.
En el estudio participaron 33.357 pacientes hipertensos con una edad mínima de 55 años, con un seguimiento medio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, incluyendo: infarto de miocardio previo o accidente cerebrovascular > 6 meses antes de la inclusión en el estudio, o confirmación de otra enfermedad cardiovascular aterosclerótica (51,5 % en total), diabetes tipo II (36,1 %), dislipidemia con lipoproteínas de baja densidad (LDL) < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo confirmada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9 %), tabaquismo (21,9 %).
El punto final primario del estudio fue un punto combinado que incluía complicaciones fatales de enfermedad coronaria (EC) o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario entre la terapia basada en amlodipina y la basada en clortalidona: riesgo relativo 0,98, IC del 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. En cuanto a los puntos finales secundarios, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca (componente del punto final cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo que recibía amlodipina en comparación con el grupo que recibía clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, riesgo relativo 1,38, IC del 95 % [1,25–1,52], p < 0,001). Sin embargo, no se observó una diferencia significativa en la mortalidad por cualquier causa entre la terapia basada en amlodipina y la basada en clortalidona (riesgo relativo 0,96, IC del 95 % [0,89–1,02], p = 0,20).
Propiedades comunes del perindopril y la amlodipina
El estudio de morbilidad y mortalidad ASCOT-BLPA (Estudio Anglo-Escandinavo sobre Consecuencias Cardiovasculares — rama antihipertensiva) incluyó a 19.257 pacientes de entre 40 y 79 años con hipertensión y al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: hipertrofia del ventrículo izquierdo (detectada mediante ECG o ecocardiografía), alteraciones en el electrocardiograma, diabetes tipo II, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular previo o ataque isquémico transitorio, sexo masculino, edad ≥ 55 años, microalbuminuria o proteinuria, tabaquismo, relación entre el colesterol total plasmático y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) ≥ 6, antecedentes familiares de enfermedad coronaria a edad temprana.
El objetivo principal del estudio fue evaluar y comparar los efectos a largo plazo de dos regímenes de tratamiento antihipertensivo sobre un punto final combinado: infarto de miocardio no mortal (incluyendo infarto asintomático) y complicaciones fatales de enfermedad coronaria (EC), específicamente comparando el tratamiento con amlodipina en combinación con perindopril, que se añadía si era necesario para reducir la presión arterial, frente al tratamiento con atenolol en combinación con el diurético bendroflumetiazida, que también se añadía si era necesario para reducir la presión arterial.
Al final del estudio, la mayoría de los pacientes (78 %, 14.974 de 19.242) recibían al menos dos fármacos antihipertensivos, y solo el 15 % (1.401 de 9.634) y el 9 % (857 de 9.608) recibían monoterapia con amlodipina o atenolol, respectivamente.
El estudio se interrumpió prematuramente tras un seguimiento medio de 5,5 años por decisión del Comité de Supervisión de Datos de Seguridad (Data Safety Monitoring Board — DSMB), debido a una mortalidad significativamente más alta en el grupo tratado con atenolol en comparación con el grupo tratado con amlodipina.
Los resultados del estudio mostraron una reducción no significativa del 10 % en el punto final primario, compuesto por infarto de miocardio no mortal (incluyendo infarto asintomático) y complicaciones fatales de enfermedad coronaria (EC), en el grupo que recibía la combinación amlodipina/perindopril en comparación con el grupo atenolol/bendroflumetiazida. Sin embargo, se observó una reducción significativa de todos los indicadores de los puntos finales secundarios (excepto insuficiencia cardíaca fatal y no fatal) en el grupo que recibía amlodipina/perindopril.
Puntos finales:
| Puntos finales secundarios |
Reducción del riesgo relativo |
IC del 95 % |
p |
| Infarto de miocardio no mortal (excluyendo el asintomático) + EIC mortal |
13 % |
0,76–1,00 |
0,0458 |
| Punto final coronario total |
13 % |
0,79–0,96 |
0,007 |
| Eventos coronarios e intervenciones |
16 % |
0,78–0,90 |
< 0,0001 |
| Mortalidad por todas las causas |
11 % |
0,81–0,99 |
0,0247 |
| Mortalidad cardiovascular |
24 % |
0,65–0,90 |
0,0010 |
| Accidente cerebrovascular mortal y no mortal |
23 % |
0,66–0,89 |
0,0003 |
| Insuficiencia cardíaca mortal y no mortal |
16 % |
0,66–1,05 |
0,1257 |
Farmacocinética.
La velocidad y el grado de absorción del perindopril y del amlodipino, tanto como fármacos individuales como en la combinación fija Perindopril/amlodipino KRKA, no presentan diferencias significativas.
Perindopril
Absorción
Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma en el transcurso de 1 hora. El período de semieliminación del perindopril en plasma es de 1 hora.
El perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total de perindopril administrada alcanza la circulación sistémica en forma del metabolito activo, perindoprilato. Además del metabolito activo perindoprilato, el fármaco genera cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas tras la administración.
La ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad. Por lo tanto, se recomienda administrar la dosis diaria de perindopril arginina una sola vez al día, por la mañana, antes de las comidas.
Distribución
Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma. El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es aproximadamente de 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, aunque este valor es dependiente de la dosis.
Eliminación
El perindoprilato se excreta por orina. El período de semieliminación final de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma a los 4 días desde el inicio del tratamiento.
La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Por lo tanto, el seguimiento médico habitual incluirá un monitoreo cuidadoso de los niveles de creatinina y potasio.
Insuficiencia hepática
El aclaramiento dializable del perindoprilato es de 70 ml/min.
La cinética del perindopril se modifica en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindopril se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).
Amlodipino
Absorción, distribución y unión a proteínas plasmáticas
Tras la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y alcanza la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas después de la ingestión. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 y el 80 %. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a proteínas plasmáticas.
La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.
Biotransformación/eliminación
El período de semieliminación desde el plasma es de aproximadamente 35–50 horas, lo que permite la administración una vez al día.
El amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos. El 60 % de los metabolitos se excreta por orina y el 10 % se elimina sin cambios.
Pacientes de edad avanzada
El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes ancianos y en pacientes más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia al descenso del aclaramiento del amlodipino y, en consecuencia, al aumento del AUC y del período de semieliminación. El incremento del AUC y del período de semieliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondió a las características de edad de los pacientes estudiados.
Insuficiencia hepática
Existe una cantidad muy limitada de datos clínicos sobre el uso de amlodipino en pacientes con disfunción hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino se reduce, lo que conduce a un alargamiento del período de semieliminación y a un aumento del AUC en aproximadamente un 40–60 %.
Características clínicas.
Indicaciones.
Hipertensión arterial y/o enfermedad isquémica del corazón (cuando sea necesario el tratamiento con perindopril y amlodipino).
Contraindicaciones.
Contraindicaciones relacionadas con el perindopril:
- Hipersensibilidad al perindopril o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
- Angioedema en la historia clínica tras la administración de cualquier inhibidor de la ECA;
- Angioedema congénito o idiopático;
- Embarazo o planificación del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
- Administración concomitante con medicamentos que contengan el principio activo aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- Tratamiento concomitante con la combinación sacubitrilo/valsartán. No debe administrarse perindopril antes de transcurridas 36 horas desde la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
- Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
- Estenosis bilateral grave de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).
Contraindicaciones relacionadas con el amlodipino:
- Hipotensión arterial grave;
- Hipersensibilidad al principio activo o a los derivados de la dihidropiridina;
- Shock, incluyendo shock cardiogénico;
- Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
- Angina inestable;
- Insuficiencia cardíaca tras infarto agudo de miocardio con hemodinámica inestable.
Contraindicaciones relacionadas con el medicamento Perindopril/amlodipino KRKA:
- Todas las contraindicaciones mencionadas anteriormente relacionadas con el perindopril y el amlodipino;
- Hipersensibilidad a cualquier excipiente.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Interacciones relacionadas con el perindopril
Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe realizarse no antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).
Medicamentos que provocan hiperkalemia
El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes tratados con el medicamento Perindopril/amlodipino KRKA puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, como: aliskiren, sales de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento Perindopril/amlodipino KRKA con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y con un monitoreo riguroso de los niveles de potasio en suero sanguíneo.
La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o con función renal alterada, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.
Tratamientos extracorpóreos. Los métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un fármaco antihipertensivo de otra clase.
No se recomienda la administración concomitante (ver sección «Precauciones de uso»)
Aliskiren. En cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes mellitus o con función renal alterada, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.
Según datos publicados, en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se asoció con mayor frecuencia de hipotensión arterial, pérdida de conciencia, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona. La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede utilizarse en casos individuales con control riguroso de la función renal, niveles de potasio y presión arterial.
Estramustina. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de reacciones adversas, como angioedema.
Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.), sales de potasio. Riesgo de hiperkalemia (posiblemente letal), especialmente en pacientes con insuficiencia renal (efecto hipercalémico aditivo). No se recomiendan estos medicamentos para administración concomitante con perindopril (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y con un control frecuente de los niveles de potasio en plasma. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver sección «Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial atención» más adelante.
Litio. No se recomienda la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA debido al riesgo de aumento reversible de la concentración de litio en suero y, por tanto, al aumento de su toxicidad (neurotoxicidad grave). Sin embargo, si la necesidad de esta combinación está justificada, se recomienda controlar la concentración de litio en suero (ver sección «Precauciones de uso»).
Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial atención
Fármacos hipoglucemiantes (insulina, fármacos hipoglucemiantes orales). Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y fármacos hipoglucemiantes (insulina, fármacos hipoglucemiantes orales) puede intensificar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno suele ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en caso de insuficiencia renal.
Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con desequilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo se reduce si se suspende el diurético, se aumenta el volumen sanguíneo circulante o se ingiere sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con dosis bajas y aumentarse progresivamente.
- En hipertensión arterial, cuando previamente se ha administrado un diurético que pudo causar déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis bajas con aumento progresivo.
- En insuficiencia cardíaca congestiva bajo tratamiento con diuréticos, el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA debe comenzarse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En todo caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.
Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Requiere especial atención la administración concomitante de eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día con dosis bajas de un inhibidor de la ECA. Si no se siguen las recomendaciones para la administración de esta combinación, existe riesgo de hiperkalemia (posiblemente letal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la NYHA y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa. Antes de administrar esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un monitoreo riguroso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g por día. Puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo con la administración concomitante de inhibidores de la ECA con AINE, como: ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2, AINE no selectivos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, y elevación de los niveles de potasio en plasma, especialmente en pacientes con antecedentes de alteración de la función renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Debe restablecerse el equilibrio hídrico y controlarse la función renal al inicio del tratamiento con esta combinación y periódicamente durante el tratamiento.
Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención
Simpatomiméticos pueden debilitar el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.
Oro. Con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, e inyecciones de oro (tiomalato de sodio), rara vez pueden ocurrir reacciones similares a las provocadas por los nitratos (enrojecimiento facial, sofocos, náuseas, vómitos e hipotensión).
Interacciones relacionadas con el amlodipino
No se recomienda la administración concomitante
Dantroleno (infusión). En estudios experimentales, tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno, se observaron fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular combinado con hiperkalemia. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar la administración concomitante de antagonistas del calcio, como el amlodipino, en pacientes con hipertermia maligna o en aquellos en quienes se sospecha hipertermia maligna.
Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial precaución
Inductores del CYP3A4. Con la administración concomitante de inductores del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, durante y tras la administración concomitante con inductores del CYP3A4, debe controlarse la presión arterial y ajustarse la dosis, especialmente con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipérico [Hypericum perforatum]).
Inhibidores del CYP3A4. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento de la concentración de amlodipino. La manifestación clínica de estos cambios farmacocinéticos puede ser mayor en pacientes ancianos. En tales casos, es necesario realizar monitoreo clínico y ajustar la dosis. Existe un riesgo aumentado de hipotensión en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda una observación cuidadosa en estos pacientes.
Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención
La administración de amlodipino con otros medicamentos con propiedades antihipertensivas puede provocar un efecto antihipertensivo aditivo.
Tacrolimus. Con la administración concomitante con amlodipino existe riesgo de aumento de los niveles de tacrolimus en sangre. Para evitar efectos tóxicos del tacrolimus, debe controlarse su nivel en sangre y ajustarse la dosis si es necesario en pacientes a los que se añade amlodipino.
Inhibidores de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR). Inhibidores de mTOR como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos del CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil del CYP3A. Con la administración concomitante con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar la concentración de estos últimos.
Ciclosporina. No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otros individuos. La excepción son pacientes tras trasplante renal, en los que se observaron fluctuaciones en la concentración de ciclosporina con un aumento promedio del 0 % al 40 %. En pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino y ciclosporina, debe controlarse el nivel de ciclosporina en sangre y ajustarse su dosis si es necesario.
Simvastatina. La administración de amlodipino en dosis múltiples de 10 mg en combinación con 80 mg de simvastatina provocó un aumento del 77 % en la concentración de simvastatina en comparación con su uso en monoterapia. Los pacientes deben limitar la dosis de simvastatina a 20 mg por día.
Otras combinaciones
Estudios clínicos sobre interacciones han demostrado que el amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.
No se recomienda administrar amlodipino junto con toronja o zumo de toronja, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad, lo que intensificaría el efecto hipotensor.
Interacciones relacionadas con la combinación fija Perindopril/amlodipino KRKA
Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial precaución
Baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Debe controlarse la presión arterial y, si es necesario, ajustarse la dosis.
Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención
- Agentes antihipertensivos (como betabloqueadores) y vasodilatadores:
La administración concomitante de estos agentes puede potenciar el efecto hipotensor del perindopril y el amlodipino.
La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial, por lo que deben administrarse con precaución.
- Corticosteroides, tetracosactido debilitan el efecto antihipertensivo (por retención de agua y sal por parte de los corticosteroides).
- Alfa-bloqueadores (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática.
- Amifostina puede potenciar el efecto antihipertensivo del amlodipino.
- Antidepresivos tricíclicos / agentes antipsicóticos / anestésicos potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática.
Características de uso.
Todas las precauciones respecto al uso de perindopril y amlodipino también se aplican al medicamento Perindopril/amlodipino KRKA.
Precauciones especiales respecto al uso de perindopril
Hipersensibilidad / angioedema
Se han notificado casos raros de angioedema de cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido el perindopril (véase la sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe interrumpirse inmediatamente el medicamento y establecerse una vigilancia adecuada hasta la desaparición completa de los síntomas. En casos aislados, cuando el edema afecta únicamente a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.
El angioedema asociado con edema de laringe puede tener consecuencias fatales. En los casos en que el edema afecta a la lengua, glotis o laringe, provocando obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia, que puede incluir la administración de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Los pacientes deben mantenerse bajo estricta vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas y estabilización del estado.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el uso de un inhibidor de la ECA tienen un riesgo aumentado de presentar angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (véase la sección «Contraindicaciones»).
Se han notificado casos raros de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no se observó angioedema previo de la cara y el nivel de esterasa C-1 estaba dentro de lo normal. El diagnóstico de angioedema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante intervención quirúrgica. Los síntomas de angioedema desaparecieron tras la interrupción del inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes con dolor abdominal que estén tomando inhibidores de la ECA (véase la sección «Reacciones adversas»).
La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema (véase la sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, no debe iniciarse el tratamiento con perindopril antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la neprilisina (NEP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya están recibiendo inhibidores de la ECA.
Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides potencialmente mortales durante la plasmaféresis de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones pueden evitarse si se suspende temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.
Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización
En pacientes que toman inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides durante el tratamiento desensibilizante con preparaciones que contienen veneno de abeja. Estas reacciones pueden evitarse si se suspende temporalmente el uso del inhibidor de la ECA, pero pueden reaparecer si se realizan pruebas provocativas sin precaución.
Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia
Entre los pacientes que toman inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con enfermedades del colágeno, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, y especialmente cuando se combinan estos factores de riesgo, particularmente en presencia de disfunción renal. En ocasiones, estos pacientes pueden desarrollar infecciones graves que, en casos aislados, no responden a la terapia antibiótica intensiva. Si se administra perindopril a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento leucocitario, y los pacientes deben estar informados de la necesidad de notificar cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).
Hipertensión renovascular
En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA conlleva un riesgo aumentado de hipotensión y disfunción renal (véase la sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor favorecedor. La pérdida de función renal puede ocurrir incluso con cambios mínimos en la creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con bloqueo dual, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial.
No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento.
Precauciones respecto al uso
Hipotensión
La administración de inhibidores de la ECA puede provocar disminución de la presión arterial. La hipotensión arterial sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia, que toman diuréticos, siguen una dieta baja en sal, están en diálisis, tienen diarrea o vómitos, o presentan hipertensión arterial grave dependiente de renina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática durante el tratamiento, debe vigilarse cuidadosamente la presión arterial, la función renal y el nivel de potasio en suero. Estas recomendaciones también se aplican a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Si se produce hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrar una solución intravenosa de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). La hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para el uso posterior del medicamento, que generalmente puede reanudarse sin problemas tras la recuperación del volumen sanguíneo y el aumento de la presión arterial.
Estenosis de las válvulas aórtica y mitral / cardiomiopatía hipertrófica
Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral o obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).
Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (véase la sección «Posología y forma de administración»), y posteriormente según la respuesta del paciente al tratamiento. El control del nivel de potasio y creatinina es una medida habitual en estos pacientes (véase la sección «Reacciones adversas»).
En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón, que recibieron inhibidores de la ECA, se observó un aumento de la urea y creatinina sérica, que generalmente fue reversible tras la interrupción del tratamiento. Este aumento es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también existe hipertensión renovascular, existe un riesgo aumentado de hipotensión grave e insuficiencia renal. En algunos pacientes con hipertensión arterial sin enfermedad vascular renal evidente, se ha observado un aumento de la urea y creatinina sérica, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril se administra concomitantemente con un diurético. Este fenómeno es más probable en pacientes con insuficiencia renal preexistente.
Insuficiencia hepática
Se han notificado casos raros en los que, durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, se desarrolla un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa hacia necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA deben interrumpir el medicamento, someterse a una evaluación médica adecuada y recibir tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).
Características raciales
Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia angioedema en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril reduce menos la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a los bajos niveles de renina en sangre en pacientes hipertensos de raza negra.
Tos
Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la interrupción del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.
Intervención quirúrgica / anestesia
El perindopril puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II en respuesta a la liberación compensadora de renina en pacientes durante intervención quirúrgica o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial. El medicamento debe interrumpirse un día antes de la intervención quirúrgica. Si ocurre hipotensión arterial y se considera que está causada por este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse mediante el aumento del volumen sanguíneo circulante.
Hiperkalemia
En algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido el perindopril, se ha observado un aumento del nivel de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. El efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad del paciente > 70 años, diabetes mellitus, condiciones concurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio; el uso de otros medicamentos asociados con aumento del nivel de potasio sérico (por ejemplo, heparina, cotrimoxazol [trimetoprim/sulfametoxazol]), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. La administración de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, especialmente en pacientes con disfunción renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio sérico. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Debe tenerse precaución al administrar diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina a pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y debe controlarse el nivel de potasio sérico y la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril y cualquiera de los medicamentos mencionados anteriormente, deben usarse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio sérico (véase la sección «Características de uso»).
Pacientes con diabetes mellitus
Los pacientes con diabetes mellitus que toman antidiabéticos orales o reciben insulina deben controlar cuidadosamente los niveles de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Precauciones respecto al uso de amlodipino
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del amlodipino en crisis hipertensivas.
Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca
Debe tenerse precaución al tratar pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un estudio controlado con placebo a largo plazo que incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV según la clasificación NYHA), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluido el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares futuras y de muerte.
Insuficiencia hepática
La semivida de eliminación del amlodipino se prolonga y el valor del AUC es mayor en pacientes con disfunción hepática; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Por lo tanto, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja del rango recomendado y debe tenerse precaución tanto al inicio del tratamiento como al aumentar la dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden requerir una titulación lenta de la dosis y un monitoreo riguroso.
Pacientes de edad avanzada
Debe tenerse precaución al aumentar la dosis en pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Insuficiencia renal
Estos pacientes pueden recibir amlodipino en dosis habituales. Las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de disfunción renal. El amlodipino no es dializable.
Precauciones respecto al uso de la combinación fija Perindopril/amlodipino KRKA
Interacciones
No se recomienda la administración concomitante del medicamento Perindopril/amlodipino KRKA con medicamentos que contengan litio, diuréticos ahorradores de potasio o suplementos alimenticios que contengan potasio, o con dantroleno.
Sodio
El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
El uso del medicamento Perindopril/amlodipino KRKA durante el embarazo está contraindicado.
El medicamento Perindopril/amlodipino KRKA no se recomienda durante la lactancia. Por lo tanto, debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento, considerando la importancia de esta terapia para la madre.
Embarazo
Perindopril. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo.
Las conclusiones epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo son ambiguas; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa.
Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).
Si el uso de inhibidores de la ECA ocurre durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el cráneo del embrión.
A los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA debe examinárseles cuidadosamente por hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe interrumpirse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.
Amlodipino. No se ha establecido la seguridad del uso de amlodipino durante el embarazo.
En estudios en animales, con dosis altas se observó toxicidad reproductiva. El uso durante el embarazo solo se recomienda si no hay alternativas más seguras y si la enfermedad misma conlleva un mayor riesgo para la madre y el feto.
Período de lactancia
Perindopril. No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia debido a la falta de datos. Es preferible prescribir un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.
Amlodipino atraviesa la leche materna humana. La fracción de la dosis materna que recibe el lactante se ha estimado en un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. Debido a la falta de información sobre el uso del medicamento Perindopril/amlodipino KRKA durante la lactancia, no se recomienda su uso en este período. Deben preferirse medicamentos con mejores perfiles de seguridad durante la lactancia, especialmente para recién nacidos o prematuros.
El efecto del amlodipino sobre los lactantes es desconocido. La decisión sobre continuar o interrumpir la lactancia o continuar o interrumpir el tratamiento con amlodipino debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con amlodipino para la madre.
Fertilidad
Perindopril. No se ha detectado efecto sobre la capacidad reproductiva o fertilidad.
Amlodipino. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes que recibieron bloqueadores de los canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad de los machos.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria. El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Si los pacientes experimentan mareos, cefalea, fatiga o náuseas, su capacidad de reacción puede verse afectada. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.
Vía de administración y dosis.
Vía oral.
Comenzar el tratamiento con 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.
La administración de una combinación fija no es adecuada para el inicio del tratamiento.
El rango de dosificación del medicamento permite ajustar flexiblemente la proporción de los componentes según las necesidades clínicas. La dosis debe individualizarse para cada paciente teniendo en cuenta la indicación, la evolución de la enfermedad y los valores de la presión arterial.
Pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)
La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia renal. Por tanto, durante el tratamiento debe realizarse un control frecuente de los niveles de creatinina y potasio.
El medicamento Perindopril/amlodipino KRKA puede administrarse a pacientes con CLcr [clearance de creatinina] ≥ 60 ml/min. Perindopril/amlodipino KRKA está contraindicado en pacientes con CLcr < 60 ml/min en esta forma farmacéutica. A estos pacientes se recomienda ajustar individualmente las dosis de perindopril y amlodipino.
La concentración plasmática de amlodipino no se correlaciona con el grado de insuficiencia renal.
Pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)
No existen recomendaciones establecidas sobre la dosificación en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, por lo que la dosis debe ajustarse con precaución, comenzando por el límite inferior del rango de dosificación (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Para determinar la dosis inicial y de mantenimiento óptima en pacientes con alteraciones de la función hepática, debe realizarse una titulación individualizada utilizando la combinación libre de amlodipino y perindopril. La farmacocinética del amlodipino no ha sido estudiada en casos de insuficiencia hepática grave. El uso de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática grave debe iniciarse con la dosis más baja posible y titulación lenta.
Niños.
El medicamento no se recomienda en niños (menores de 18 años) debido a la falta de estudios en este grupo de pacientes.
Sobredosificación.
No existe información sobre sobredosificación del medicamento Perindopril/amlodipino KRKA en el tratamiento de personas.
Los datos sobre sobredosificación intencionada de amlodipino son limitados. Síntomas: los datos disponibles sugieren que la ingestión de dosis muy elevadas puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave, posiblemente prolongada, y shock con desenlace letal.
Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosificación de amlodipino, que puede manifestarse con retraso (24-48 horas después de la administración) y requerir ventilación mecánica. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.
Tratamiento: la hipotensión clínicamente manifiesta provocada por sobredosificación de amlodipino requiere un soporte cardiovascular activo, incluyendo un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, y un seguimiento atento del volumen sanguíneo circulante y la diuresis.
La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.
En algunos casos puede ser conveniente el lavado gástrico. Estudios en voluntarios han demostrado que la ingestión de carbón activado 2 horas después de la toma de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción del fármaco. El amlodipino presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas en la circulación sistémica, por lo que la administración de hemodiálisis no es eficaz.
La información sobre sobredosificación de perindopril es limitada. En caso de sobredosificación con inhibidores de la ECA pueden presentarse hipotensión, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.
En caso de sobredosificación se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio 0,9 %. Si aparece hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Debe considerarse la posibilidad de administrar infusión de angiotensina II y/o aminas catécolicas por vía intravenosa. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia refractaria al tratamiento, puede considerarse el uso de un marcapasos artificial. Es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros vitales principales, así como de las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.
Efectos adversos.
Los efectos adversos más frecuentes notificados con el uso individual de perindopril y amlodipino son: edemas, somnolencia, mareo, cefalea (especialmente al inicio del tratamiento), alteración del gusto (disgeusia), parestesia, trastornos visuales (incluyendo visión doble), acúfeno, vértigo, palpitaciones, sofocos, hipotensión (y síntomas asociados), disnea, tos, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, alteración del ritmo de la defecación, diarrea, estreñimiento, prurito, erupción cutánea, exantema, edema articular (edema de tobillos), calambres musculares, fatiga y astenia.
A continuación se indican los efectos adversos observados durante el tratamiento con perindopril o amlodipino por separado, clasificados por sistemas orgánicos según el MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria] y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
En la mayoría de los pacientes, los efectos adversos son leves y transitorios.
| Sistemas de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
|
| Amlodipino |
Perindopril |
||
| Infecciones e invasiones |
Rinitis |
no frecuente |
muy raro |
| Sangre y sistema linfático |
Eosinofilia |
- |
no frecuente* |
| Leucopenia/neutropenia1 |
muy raro |
muy raro |
|
| Agranulocitosis o pancitopenia1 |
- |
muy raro |
|
| Trombocitopenia1 |
muy raro |
muy raro |
|
| Anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de la enzima G-6PDH1 |
- |
muy raro |
|
| Sistema inmunitario |
Hipersensibilidad |
muy raro |
no frecuente |
| Sistema endocrino |
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) |
- |
raro |
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Hipoglucemia2 |
- |
no frecuente* |
| Hiperkalemia, que desaparece tras la interrupción del medicamento1 |
- |
no frecuente* |
|
| Hiponatremia |
- |
no frecuente* |
|
| Hiperglucemia |
muy raro |
- |
|
| Psiquis |
Insomnio |
no frecuente |
no frecuente |
| Alteraciones del estado de ánimo (incluida ansiedad) |
no frecuente |
no frecuente |
|
| Depresión |
no frecuente |
no frecuente |
|
| Alteraciones del sueño |
- |
no frecuente |
|
| Sistema nervioso |
Somnolencia (principalmente al inicio del tratamiento) |
frecuente |
- |
| Vertigo (principalmente al inicio del tratamiento) |
frecuente |
frecuente |
|
| Cefalea (principalmente al inicio del tratamiento) |
frecuente |
frecuente |
|
| Temblor |
no frecuente |
- |
|
| Hipostesia |
no frecuente |
- |
|
| Parestesia |
no frecuente |
frecuente |
|
| Hipertonia |
muy raro |
- |
|
| Neuropatía periférica |
muy raro |
- |
|
| Disgeusia |
no frecuente |
- |
|
| Síncope |
- |
frecuente |
|
| Confusión |
raro |
muy raro |
|
| Alteración del flujo sanguíneo cerebral, posiblemente secundaria a hipotensión arterial excesiva en pacientes con alto riesgo1 |
- |
muy raro |
|
| Trastorno extrapiramidal (síndrome extrapiramidal) |
desconocido |
- |
|
| Organos de la visión |
Alteración de la visión |
frecuente |
frecuente |
| Diplopía |
frecuente |
- |
|
| Oído y laberinto |
Zumbidos |
no frecuente |
frecuente |
| Vertigo |
- |
frecuente |
|
| Corazón |
Palpitaciones |
frecuente |
no frecuente* |
| Taquicardia |
- |
no frecuente* |
|
| Angina de pecho1 |
muy raro |
||
| Infarto de miocardio, posiblemente debido a hipotensión arterial marcada en pacientes de alto riesgo1 |
muy raro |
muy raro |
|
| Arritmia (incluida bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) |
no frecuente |
muy raro |
|
| Vasos sanguíneos |
Hipotensión (y síntomas asociados) |
no frecuente |
frecuente |
| Bochornos |
frecuente |
raro |
|
| Vasculitis |
muy raro |
no frecuente* |
|
| Síndrome de Raynaud |
- |
desconocido |
|
| Sistema respiratorio |
Disnea |
frecuente |
frecuente |
| Tos |
no frecuente |
frecuente |
|
| Broncoespasmo |
- |
no frecuente |
|
| Neumonía eosinofílica |
- |
muy raro |
|
| Aparato digestivo |
Hiperplasia gingival |
muy raro |
- |
| Dolor abdominal |
frecuente |
frecuente |
|
| Náuseas |
frecuente |
frecuente |
|
| Vómitos |
no frecuente |
frecuente |
|
| Dispepsia |
no frecuente |
frecuente |
|
| Cambios en el ritmo de defecación |
frecuente |
- |
|
| Sequedad de boca |
no frecuente |
no frecuente |
|
| Diárea |
- |
frecuente |
|
| Estreñimiento |
- |
frecuente |
|
| Pancreatitis |
muy raro |
muy raro |
|
| Gastritis |
muy raro |
- |
|
| Hígado y vías biliares |
Hepatitis, ictericia colestásica |
muy raro |
- |
| Aumento de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente correspondiente a colestasis) |
muy raro |
- |
|
| Hepatitis citolítica o colestásica1 |
- |
muy raro |
|
| Piel y tejido subcutáneo |
Edema de angioedema |
muy raro |
- |
| Angioedema de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe1 |
muy raro |
no frecuente |
|
| Eritema multiforme |
muy raro |
muy raro |
|
| Alopecia |
no frecuente |
- |
|
| Púrpura |
no frecuente |
- |
|
| Cambio de color de la piel |
no frecuente |
- |
|
| Aumento de la sudoración |
no frecuente |
no frecuente |
|
| Picor |
no frecuente |
frecuente |
|
| Erupción cutánea, exantema |
no frecuente |
frecuente |
|
| Síndrome de Stevens-Johnson |
muy raro |
- |
|
| Pénfigoide |
- |
no frecuente* |
|
| Reacciones de fotosensibilidad |
muy raro |
no frecuente* |
|
| Exacerbación de psoriasis |
- |
raro |
|
| Dermatitis exfoliativa |
muy raro |
- |
|
| Urticaria1 |
no frecuente |
- |
|
| Necrólisis epidérmica tóxica |
desconocido |
- |
|
| Aparato osteoarticular y tejido conjuntivo |
Artalgia |
no frecuente |
no frecuente* |
| Edema articular (edema de tobillos) |
frecuente |
- |
|
| Mialgia |
no frecuente |
no frecuente* |
|
| Crisis musculares |
frecuente |
frecuente |
|
| Dolor de espalda |
no frecuente |
- |
|
| Riñones |
Alteraciones en la micción, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria |
no frecuente |
- |
| Insuficiencia renal |
- |
no frecuente |
|
| Insuficiencia renal aguda |
- |
raro |
|
| Anuria/oliguria |
- |
raro |
|
| Órganos reproductores y glándulas mamarias |
Disfunción eréctil |
no frecuente |
no frecuente |
| Ginecomastia |
no frecuente |
- |
|
| Estado general y lugar de administración |
Edema periférico |
frecuente |
- |
| Edema |
muy frecuente |
- |
|
| Cansancio |
frecuente |
- |
|
| Dolor torácico |
no frecuente |
- |
|
| Astenia |
frecuente |
frecuente |
|
| Dolor |
no frecuente |
- |
|
| Malestar general |
no frecuente |
no frecuente* |
|
| Hipertermia |
- |
no frecuente* |
|
| Pruebas de laboratorio |
Aumento de peso, pérdida de peso |
no frecuente |
- |
| Aumento de los niveles de urea en sangre |
- |
no frecuente* |
|
| Aumento de los niveles de creatinina en sangre |
- |
no frecuente* |
|
| Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre |
- |
raro |
|
| Aumento de los niveles de enzimas hepáticas |
-- |
raro |
|
| Disminución de hemoglobina y hematocrito |
- |
desconocido |
|
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales |
Caídas |
- |
no frecuente* |
* La frecuencia de reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas se ha calculado según los datos de los estudios clínicos.
1 Véase la sección «Instrucciones de uso».
2 Véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso».
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 9 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta.
Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.