Perindopres®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PERINDOPRES® (PERINDOPRES)

Composición:

Principio activo: perindopril;

Cada tableta contiene 4 mg o 8 mg de perindopril terbutilamina, equivalente a 3,338 mg o 6,676 mg de perindopril;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal hidrófobo, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, de forma plano-cilíndrica, con bisel y ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), de componente único. Perindopril. Código ATC C09A A04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de angiotensina – ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que cataliza la transformación del angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también promueve la degradación del vasodilatador bradiquinina hasta un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que aumenta la actividad de la renina en plasma (por un mecanismo de retroalimentación negativa) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (lo que a su vez estimula el sistema de prostaglandinas). Este mecanismo de acción es responsable de la reducción de la presión arterial inducida por los inhibidores de la ECA y parcialmente explica la aparición de algunos efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril terbutilamina actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos carecen de actividad inhibitoria sobre la ECA en condiciones experimentales.

Hipertensión arterial.

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión: leve, moderada y grave. Se observa una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica tanto en posición supina como de pie.

El perindopril reduce la resistencia vascular periférica, lo que provoca una disminución de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.

Normalmente, aumenta también el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular permanece esencialmente sin cambios.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene al menos 24 horas: la relación T/R (eficacia mínima/máxima durante 24 horas) del perindopril oscila entre el 87 y el 100 %.

La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se logra en un mes y se mantiene sin taquifilaxia.

Al interrumpir el tratamiento con perindopril, no se observa efecto de rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el diámetro de las arterias pequeñas.

La terapia combinada con un diurético tiazídico produce un efecto aditivo y sinérgico. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico también reduce el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Insuficiencia cardíaca.

En estudios experimentales, la insuficiencia cardíaca congestiva fue inducida mediante ligadura de la arteria coronaria, demostrándose que Perindopres® reduce la hipertrofia del miocardio y la acumulación excesiva de colágeno subendocárdico, restablece la relación entre miosina e isoformas y disminuye la frecuencia de arritmias de reperfusión.

El perindopril terbutilamina alivia la carga cardíaca al reducir la precarga y la poscarga.

Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado:

• disminución de la presión de llenado del ventrículo derecho e izquierdo;
• reducción de la resistencia periférica sistémica;
• aumento del índice cardíaco y mejoría del gasto cardíaco;
• aumento del flujo sanguíneo regional en el músculo miocárdico.

En estudios comparativos, la primera administración de 2 mg de perindopril a pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada no se asoció con una reducción significativa de la presión arterial en comparación con placebo.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma en 1 hora. El período de semivida de eliminación del perindopril en plasma es de 1 hora.

El perindopril es un profármaco. El 27 % de la dosis total administrada de perindopril se detecta en sangre en forma de su metabolito activo, el perindoprilato. Además del metabolito activo perindoprilato, el medicamento genera cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas después de la administración.

La ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad. Por ello, se recomienda tomar la dosis diaria de perindopril terbutilamina una sola vez al día, en ayunas, por la mañana.

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Distribución.

El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, aunque este valor es dependiente de la dosis.

Eliminación.

El perindoprilato se elimina por orina. El período de semivida de eliminación terminal de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma a los 4 días de iniciar el tratamiento.

Grupos de pacientes especiales.

La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Se recomienda ajustar la dosis en estos pacientes según el grado de insuficiencia (aclaramiento de creatinina).

El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

La cinética del perindopril se modifica en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindopril se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión arterial.
• Insuficiencia cardíaca.
• Prevención de la aparición de un nuevo accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad cerebrovascular.
• Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable documentada.

El tratamiento prolongado reduce el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca (según los resultados del estudio EUROPA).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, o a cualquier otro inhibidor de la ECA.
• Angioedema en la historia clínica tras el uso de un inhibidor de la ECA.
• Angioedema idiopático o hereditario.
• Administración concomitante de medicamentos que contienen el principio activo aliskiren en pacientes con insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) o en pacientes con diabetes mellitus (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
  • Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el tratamiento con el medicamento Perindopres® antes de 36 horas tras la administración de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
  • Métodos extracorpóreos de tratamiento que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
  • Estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un riñón único funcional (ver sección «Precauciones de uso»).
• Embarazo o período de planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hipercaliemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hipercaliemia.

El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman el medicamento Perindopres® puede desarrollarse hipercaliemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hipercaliemia, tales como: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hipercaliemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento Perindopres® con estos fármacos. Si la administración concomitante es necesaria, debe hacerse con precaución y con un monitoreo riguroso del nivel de potasio en suero sanguíneo.

Administración concomitante contraindicada.

Aliskiren. La administración concomitante de aliskiren y perindopril está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus y en pacientes con función renal alterada, debido al mayor riesgo de hipercaliemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad. No se recomienda para otros grupos de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Métodos extracorpóreos de tratamiento que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, tales como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilo) y para aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrán sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de neprilisina y de la ECA aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Administración concomitante no recomendada.

Aliskiren. La administración concomitante de aliskiren y perindopril no se recomienda para ningún paciente debido al aumento del riesgo de hipercaliemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad, y está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus y en aquellos con función renal alterada.

Administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina. Se han publicado datos que indican que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con órganos diana afectados, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina se asocia con un aumento en la frecuencia de hipotensión arterial, pérdida de conciencia, hipercaliemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede utilizarse en casos individuales con un control riguroso de la función renal, del nivel de potasio y de la presión arterial.

Estramustina. Aumenta el riesgo de reacciones adversas, tales como angioedema (edema angioneurítico).

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol). En pacientes que reciben cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) concomitantemente, aumenta el riesgo de hipercaliemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), sales de potasio. Puede ocurrir hipercaliemia (incluso fatal), especialmente en pacientes con insuficiencia renal (efecto hiperkaliémico aditivo). No se recomiendan estos medicamentos para su administración concomitante con perindopril (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y con un monitoreo frecuente del potasio en plasma sanguíneo.

Litio. La administración conjunta de inhibidores de la ECA con medicamentos que contienen litio puede provocar un aumento reversible de la concentración de litio en plasma y, por lo tanto, aumentar el riesgo de efectos tóxicos. No se recomienda administrar perindopril con medicamentos que contienen litio. Si se demuestra la necesidad de esta combinación, es obligatorio un control riguroso del nivel de litio en plasma (ver sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere especial atención.

Agentes antidiabéticos (insulina, agentes orales hipoglucemiantes). Según estudios epidemiológicos, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y agentes hipoglucemiantes (insulina, agentes orales hipoglucemiantes) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno ocurre más frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Baclofeno. Cuando se administra concomitantemente con baclofeno, se potencia el efecto antihipertensivo. Puede ser necesario controlar la presión arterial y ajustar la dosis de los agentes antihipertensivos.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente en aquellos con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo se reduce mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril terc-butilamina. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentar gradualmente.

En hipertensión arterial. Si un diurético previamente administrado pudo causar deficiencia de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis bajas con aumento progresivo.

En insuficiencia cardíaca congestiva con diuréticos. El inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA debe hacerse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético.

En cualquier caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día junto con dosis bajas de un inhibidor de la ECA, debe tenerse en cuenta que:

• Si no se siguen las recomendaciones sobre la prescripción de esta combinación, existe riesgo de hipercaliemia (posiblemente fatal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York] y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa;
• Antes de prescribir esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hipercaliemia y de insuficiencia renal;
• Se recomienda un monitoreo riguroso de la kaliemia y de la creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

AINE, incluyendo ácido acetilsalicílico ≥3 g/día. Puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE, tales como: ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2, AINE no selectivos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, y de aumento del nivel de potasio en plasma sanguíneo, especialmente en pacientes con antecedentes de alteración de la función renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe restablecer el equilibrio hídrico en los pacientes y debe prestarse atención al monitoreo de la función renal inmediatamente tras la prescripción de la terapia combinada y periódicamente posteriormente.

Racadotril. Se sabe que los inhibidores de la ECA (por ejemplo, perindopril) pueden provocar angioedema. Este riesgo aumenta con la administración concomitante de racadotril (medicamento utilizado para el tratamiento de la diarrea aguda).

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus). En pacientes que reciben inhibidores de mTOR concomitantemente, aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere cierta atención.

Agentes antihipertensivos y vasodilatadores. La administración concomitante de agentes antihipertensivos puede potenciar el efecto hipotensor de perindopril terc-butilamina. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, o con otros vasodilatadores, puede favorecer una disminución adicional de la presión arterial.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina). En pacientes que reciben una combinación de gliptina e inhibidor de la ECA, aumenta el riesgo de angioedema debido a que la gliptina reduce la actividad de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV).

La administración concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos o agentes antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpatomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Oro. Reacciones tipo nitrito (con síntomas como enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) ocurren raramente en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido perindopril, y medicamentos inyectables de oro (aurotiomalato sódico).

Características de uso.

Enfermedad coronaria estable.

Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril se observa un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de decidir continuar con la terapia.

Hipotensión arterial.

La administración de inhibidores de la ECA puede provocar una disminución de la presión arterial. La hipotensión arterial sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta con restricción de sal, en pacientes en diálisis, en pacientes con diarrea o vómitos y en pacientes con hipertensión arterial severa dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal concomitante. El riesgo de hipotensión arterial sintomática es mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, que toman dosis altas de diuréticos de asa, con antecedentes de hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial sintomática al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis, los pacientes deben estar bajo estricta supervisión médica (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Las mismas precauciones se aplican a pacientes con enfermedad coronaria o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). La hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar el uso del medicamento, que generalmente puede reanudarse sin problemas tras la recuperación del volumen sanguíneo y el aumento de la presión arterial.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y presión arterial normal o baja, el perindopril terbutilamina puede provocar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es predecible y generalmente no requiere suspensión del medicamento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el medicamento.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral / cardiomiopatía hipertrófica.

Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril terbutilamina debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis mitral o obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Insuficiencia renal.

En caso de insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según la depuración de creatinina del paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y posteriormente según la respuesta del paciente al tratamiento. En estos pacientes se recomienda habitualmente un monitoreo continuo de los niveles de potasio y creatinina (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión arterial que puede ocurrir al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar alteraciones en la función renal, en algunos casos con desarrollo de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón, el uso de inhibidores de la ECA ha provocado un aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre, que generalmente regresan a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Esto es especialmente relevante en pacientes con insuficiencia renal. En presencia de hipertensión renovascular concomitante, el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal aumenta. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, con dosis bajas y una titulación cuidadosa.

Debido a estas recomendaciones, el tratamiento con diuréticos puede favorecer la aparición de hipotensión arterial, por lo que deben suspenderse y debe monitorearse la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con perindopril terbutilamina.

En algunos pacientes con hipertensión arterial, en los que previamente no se había detectado enfermedad renovascular, se ha observado un aumento de la urea y de la creatinina en suero, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril terbutilamina se administra simultáneamente con diuréticos. Sin embargo, esto es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal ya existente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el perindopril terbutilamina.

Pacientes en hemodiálisis.

En pacientes sometidos a hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo y que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA, se han descrito reacciones de tipo anafiláctico. Por tanto, debe considerarse la posibilidad de utilizar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otro grupo para estos pacientes.

Pacientes tras trasplante renal.

No existe experiencia sobre la administración de perindopril terbutilamina a pacientes tras un reciente trasplante de riñón.

Hipertensión renovascular.

La administración de inhibidores de la ECA a pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional aumenta el riesgo de hipotensión y de insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor favorecedor. La pérdida de función renal puede manifestarse con mínimos cambios en el nivel de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis de la arteria de un riñón.

Hipersensibilidad / angioedema.

Se han notificado casos raros de angioedema de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril terbutilamina (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y el paciente debe mantenerse bajo observación médica hasta la desaparición completa de los síntomas. En los casos aislados en que el edema se limite a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de medicamentos antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado con edema de la laringe puede tener consecuencias fatales. En casos donde el edema afecte a la lengua, glotis o laringe, provocando obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o la garantía de la permeabilidad de las vías respiratorias. Los pacientes deben permanecer bajo estricta supervisión médica hasta la desaparición completa de los síntomas y la estabilización del estado.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el uso de un inhibidor de la ECA se encuentran en un grupo de riesgo elevado de desarrollar angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos raros de angioedema intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no se observó previamente angioedema facial y el nivel de esterasa C1 fue normal. El diagnóstico de angioedema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante cirugía. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de angioedema desaparecieron. El angioedema intestinal debe descartarse en el diagnóstico diferencial de pacientes con dolor abdominal que estén tomando inhibidores de la ECA.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la enzima neprilisina (NEP), como el racécadotril, y de inhibidores de la ECA también aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la NEP (por ejemplo, racécadotril) en pacientes que toman perindopril, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo.

Los pacientes que reciben tratamiento simultáneo con inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pertenecen a un grupo de mayor riesgo de desarrollar angioedema, por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya están tomando inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides potencialmente mortales durante la plasmaféresis de LDL con dextran sulfato. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización.

En pacientes que toman inhibidores de la ECA, durante el tratamiento de desensibilización con medicamentos que contienen veneno de abeja, pueden ocurrir reacciones anafilactoides que amenazan la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA, pero pueden reaparecer si se realizan pruebas provocativas sin precaución.

Insuficiencia hepática.

Rara vez, durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, puede desarrollarse un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con desenlace fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, debe suspenderse el medicamento y someterse a evaluación médica y tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia.

Entre los pacientes que toman inhibidores de la ECA se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En ocasiones, estos pacientes pueden desarrollar infecciones graves que, en casos aislados, no responden a la terapia antibiótica intensiva. Si se administra perindopril a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos. Los pacientes deben estar informados de que deben notificar cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Factor racial.

Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre en estos pacientes.

Tos.

Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA.

La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervención quirúrgica/anestesia.

El medicamento puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II como respuesta a la liberación compensadora de renina durante cirugía o anestesia con fármacos que provocan hipotensión. El medicamento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si se produce hipotensión arterial atribuida a este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse aumentando el volumen sanguíneo circulante.

Hiperkalemia.

En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente perindopril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Los factores de riesgo para hiperkalemia incluyen: insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad avanzada (más de 70 años), diabetes mellitus, enfermedades intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio u otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos con potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA deben usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los niveles de potasio en suero y de la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril y cualquiera de estas sustancias, debe hacerse con precaución y con monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con diabetes mellitus.

A los pacientes con diabetes mellitus que toman hipoglucemiantes orales o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio.

La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de sal con potasio.

No se recomienda la administración concomitante de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio o suplementos dietéticos que contengan potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del SRAA.

Existen informes sobre la aparición de hipotensión arterial, síncope, accidente cerebrovascular, hiperkalemia y alteración de la función renal (especialmente insuficiencia renal aguda), particularmente con el uso concomitante de medicamentos que afectan al SRAA. No se recomienda la combinación de un inhibidor de la ECA (iECA) con un bloqueador de los receptores de angiotensina II (BRA) o con aliskiren, debido al bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Si se considera absolutamente necesario el tratamiento combinado con dos bloqueadores del SRAA, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Altoaldosteronismo primario.

Los pacientes con altoaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

La administración concomitante con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excipientes.

Este medicamento contiene 59,0/118,0 mg de monohidrato de lactosa. Debe administrarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus. No se recomienda el uso de perindopril terbutilamina en pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a aquellas que planeen quedar embarazadas. Si se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un antihipertensivo alternativo con datos de seguridad confirmados durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efecto teratogénico por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, por lo que no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca fetotoxicidad y toxicidad neonatal.

Si una mujer ha tomado un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar un ultrasonido fetal para evaluar la función renal y los huesos del cráneo del feto. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo deben estar bajo estricta vigilancia por el riesgo de hipotensión arterial.

Lactancia. No se recomienda el uso de perindopril terbutilamina durante la lactancia debido a la falta de datos sobre su paso a la leche materna. Durante la lactancia, es preferible recurrir a un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o de un prematuro.

Fertilidad. No se ha observado efecto sobre la capacidad reproductiva o la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El perindopril terbutilamina no tiene efecto directo sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con el uso concomitante de otros antihipertensivos. Como resultado, la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria puede verse reducida.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral.

Las tabletas de Perindopres® de 4 mg y de 8 mg pueden partirse por la mitad para obtener las dosis de 2 mg y 4 mg.

Se recomienda tomar las tabletas una vez al día por la mañana antes de las comidas.

La dosis debe individualizarse según los valores de la presión arterial (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Hipertensión arterial.

El perindopril terbutilamina puede administrarse como monoterapia o en combinación con fármacos antihipertensivos de otras clases.

La dosis recomendada inicial es de 4 mg una vez al día por la mañana.

Los pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (especialmente pacientes con hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, insuficiencia cardíaca descompensada o hipertensión grave) pueden experimentar una disminución excesiva de la presión arterial tras la primera dosis. A estos pacientes se les recomienda comenzar el tratamiento con una dosis de 2 mg y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica.

La dosis puede aumentarse hasta 8 mg una vez al día tras un mes de tratamiento.

Al iniciar el tratamiento con perindopril terbutilamina, puede presentarse hipotensión arterial sintomática, especialmente en pacientes que toman diuréticos simultáneamente. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con precaución, ya que pueden presentar déficit de agua y/o sal.

Siempre que sea posible, se debe suspender la administración de diuréticos 2–3 días antes de iniciar el tratamiento con perindopril terbutilamina (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg. En estos pacientes debe controlarse la función renal y el nivel sérico de potasio. El aumento posterior de la dosis de perindopril terbutilamina debe realizarse en función de los valores de la presión arterial. Si fuera necesario, puede reiniciarse la terapia con diuréticos.

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg, que puede aumentarse a 4 mg tras un mes de tratamiento, y posteriormente, si fuera necesario, a 8 mg, en función de la función renal (véase la Tabla 1).

Insuficiencia cardíaca.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, el perindopril terbutilamina generalmente debe administrarse junto con un diurético que elimina potasio y/o digoxina y/o un β-bloqueante. Se recomienda iniciar el tratamiento bajo estricta supervisión médica con una dosis inicial de 2 mg, que debe tomarse por la mañana. Tras 2 semanas, si la tolerancia es buena, la dosis debe aumentarse a 4 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse individualmente según el estado clínico del paciente.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave y en otros pacientes con alto riesgo (pacientes con alteración de la función renal y tendencia a alteraciones en los niveles de electrolitos, o pacientes que reciben terapia concomitante con diuréticos y/o vasodilatadores), el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En pacientes con alto riesgo de presentar hipotensión arterial sintomática, es decir, en pacientes con déficit de electrolitos, con o sin hiponatremia, en pacientes con hipovolemia o en aquellos que han recibido tratamiento intensivo con diuréticos, deben corregirse estos trastornos, si es posible, antes de iniciar el fármaco. La presión arterial, la función renal y el nivel sérico de potasio deben controlarse cuidadosamente antes y durante el tratamiento (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Prevención de accidentes cerebrovasculares recidivantes en pacientes con enfermedad cerebrovascular.

La dosis inicial recomendada es de 2 mg (½ tableta del medicamento Perindopres® 4 mg) una vez al día por la mañana. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis debe aumentarse a 4 mg (1 tableta del medicamento Perindopres® 4 mg) una vez al día por la mañana.

Si tras 2 semanas de tratamiento con Perindopres® 4 mg el paciente requiere un control adicional de la presión arterial, puede administrarse indapamida en una dosis de 1 tableta al día. El tratamiento puede iniciarse en cualquier momento entre 2 semanas y varios años después del accidente cerebrovascular inicial.

Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable documentada.

El tratamiento debe iniciarse con el medicamento Perindopres® 4 mg (1 tableta al día por la mañana). Tras 2 semanas, si la tolerancia es buena y en función de la función renal, la dosis debe aumentarse a 8 mg.

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (½ tableta del medicamento Perindopres® 4 mg) una vez al día por la mañana; tras una semana, la dosis debe aumentarse a 4 mg (1 tableta del medicamento Perindopres® 4 mg); tras 2 semanas, en función de la función renal, la dosis debe aumentarse a 8 mg (Perindopres® 8 mg, 1 tableta al día) (véase la Tabla 1). El aumento de dosis solo es posible si la dosis anterior ha sido bien tolerada.

Grupos de pacientes especiales. La dosificación en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina, según se indica en la tabla 1.

Tabla 1.

Ajuste de dosis en la insuficiencia renal

1El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis debe administrarse tras la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ajuste de la dosis del medicamento (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia ni la seguridad del medicamento en niños; por lo tanto, no se recomienda la administración de perindopril terc-butilamina a niños.

Sobredosis.

No hay información suficiente sobre la sobredosis con perindopril. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad, tos, entre otros.

En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si es posible, debe administrarse infusión de angiotensina II y/o administración intravenosa de catecolaminas. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Instrucciones de uso»). En caso de bradicardia refractaria al tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Se debe realizar un monitoreo continuo de los parámetros vitales, así como de las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la perindopril se corresponde con el perfil de seguridad de los inhibidores de la ECA.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos con perindopril son: mareo, cefalea, parestesias, vértigo, trastornos visuales, acúfenos, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, erupciones cutáneas, calambres musculares, astenia.

Debe advertirse al paciente que debe acudir al médico ante la aparición de signos de anuria/oliguria, sofocos, así como depresión, orina oscura, náuseas, vómitos, calambres musculares y confusión mental, que podrían indicar la aparición del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas con el uso de perindopril durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Tabla 2.

*La frecuencia de aparición de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas se calculó con base en datos de estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en envase blíster; 3 envases blíster en estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. Sociedad Anónima «Empresa Farmacéutica «Darnitsa».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.