Pemetrexed Fares

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Pemetrexed PhaRes (Pemetrexed PhaRes)

Composición:

Principio activo: pemetrexed;

1 frasco contiene 100 mg o 500 mg de pemetrexed en forma de pemetrexed disódico hemipentahidrato;

Excipientes: manitol (E 421), ácido clorhídrico, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: polvo de color blanco a amarillo claro o verde-amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Antimetabólicos. Análogos estructurales del ácido fólico.

Código ATC L01BA04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El pemetrexed es un agente antifolato antineoplásico con actividad multifacética, que interfiere con procesos metabólicos esenciales dependientes del folato, necesarios para la replicación celular.

Estudios in vitro han demostrado que el pemetrexed inhibe la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), enzimas dependientes del folato clave en la biosíntesis de novo de nucleótidos de timidina y purina. El transporte del pemetrexed hacia el interior de la célula se produce tanto mediante el transportador reducido de folatos como mediante sistemas de transporte de proteínas de membrana que unen folatos. Una vez dentro de la célula, el pemetrexed se transforma rápidamente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se acumulan en las células y son inhibidores aún más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor grado, en tejidos sanos. Los metabolitos poliglutamato tienen una semivida intracelular más prolongada, lo que conduce a un efecto más duradero del fármaco en células malignas.

Estudios con la línea celular de mesotelioma MSTO-211H demostraron efectos sinérgicos al combinar pemetrexed con cisplatino.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed se han estudiado en 426 pacientes oncológicos con diversos tumores sólidos tras su administración como monoterapia mediante infusión intravenosa de 10 minutos en dosis que oscilaron entre 0,2 y 838 mg/m². El pemetrexed tiene un volumen de distribución constante de 9 l/m². Los estudios in vitro mostraron que aproximadamente el 81 % del pemetrexed se une a las proteínas plasmáticas. El grado de insuficiencia renal no influye en esta unión. El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado; entre el 70 y el 90 % de la dosis administrada se excreta principalmente sin cambios por orina en las primeras 24 horas tras la administración. Estudios in vitro han demostrado que el pemetrexed es eliminado activamente mediante el transportador de aniones orgánicos OAT3.

La depuración plasmática total del pemetrexed es de 91,8 ml/min, y el periodo de semivida en plasma es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina de 90 ml/min).

La variabilidad en la depuración entre pacientes es moderada, con un 19,3 %. La exposición sistémica total al pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis. La farmacocinética del pemetrexed es estable durante múltiples ciclos de tratamiento.

La administración concomitante de cisplatino no influye en las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed. La administración oral de suplemento de ácido fólico y la administración intramuscular de suplemento de vitamina B12 no afectan la farmacocinética del pemetrexed.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mesotelioma maligno de la pleura.

El pemetrexed en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable.

Cáncer de pulmón no microcítico.

El pemetrexed en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en la primera línea de quimioterapia.

El pemetrexed como monoterapia está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en los que no se haya producido progresión de la enfermedad tras la quimioterapia con agentes de platino.

El pemetrexed como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en la segunda línea de quimioterapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de lactancia.

Administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla.

Precauciones especiales de seguridad.

Como ocurre con otros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, se debe prestar especial atención a las medidas de seguridad durante la preparación y administración de la solución de pemetrexed para infusión. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, se debe lavar inmediatamente con agua y jabón. Si la solución de pemetrexed entra en contacto con una membrana mucosa, se debe enjuagar con agua. El pemetrexed no causa ampollas. No existe un antídoto específico para tratar las hemorragias provocadas por el pemetrexed. Se han notificado varios casos de hemorragias provocadas por pemetrexed que los investigadores no consideraron graves. Las hemorragias deben tratarse según los estándares locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El pemetrexed se elimina principalmente por los riñones en forma inalterada mediante secreción tubular o, más raramente, por filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos de asa, agentes de platino, ciclosporina) puede provocar una disminución del aclaramiento del pemetrexed. Dichas combinaciones deben utilizarse con precaución. En caso necesario, se debe controlar cuidadosamente el aclaramiento de creatinina.

La administración concomitante de sustancias que también se eliminan mediante secreción tubular (por ejemplo, probenecid, penicilina) puede potencialmente reducir el aclaramiento del pemetrexed. Se debe tener precaución al combinar estos medicamentos con pemetrexed. En caso necesario, se debe controlar cuidadosamente el aclaramiento de creatinina.

En pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min), dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE, como ibuprofeno >1600 mg/día) y ácido acetilsalicílico (≥ 1,3 g/día) pueden reducir la eliminación del pemetrexed y, por lo tanto, aumentar la frecuencia de reacciones adversas. Por ello, se debe tener precaución al prescribir dosis altas de AINE o ácido acetilsalicílico junto con pemetrexed en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45-79 ml/min), se debe evitar la administración concomitante de pemetrexed con AINE (por ejemplo, ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico en dosis altas durante los 2 días previos a la administración de pemetrexed, el día de su administración y los 2 días posteriores.

En ausencia de datos sobre la posible interacción con AINE de vida media prolongada, como el piroxicam o el rofecoxib, la administración concomitante de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada debe suspenderse 5 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días posteriores. Si es necesario administrar AINE concomitantemente, se debe controlar cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.

El pemetrexed experimenta un metabolismo hepático mínimo. Los resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el pemetrexed no inhibe clínicamente de forma significativa el aclaramiento de fármacos metabolizados mediante CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.

Interacciones comunes a todos los citostáticos.

Debido al mayor riesgo de trombosis, a menudo se administra terapia anticoagulante a pacientes oncológicos. La alta variabilidad individual del estado de coagulación durante la enfermedad y la posibilidad de interacción entre anticoagulantes orales y quimioterapia antineoplásica requieren un aumento en la frecuencia del control de la razón normalizada internacional (INR) si se decide administrar anticoagulantes orales a estos pacientes.

La administración concomitante está contraindicada: vacuna contra la fiebre amarilla – debido al riesgo de enfermedad vacunal generalizada letal.

La administración concomitante no se recomienda: vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla, cuya administración concomitante está contraindicada) – debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal. El riesgo aumenta si el paciente ya presenta inmunosupresión por la enfermedad de base. En tal caso, se debe utilizar una vacuna inactivada si está disponible (por ejemplo, poliomielitis).

Características de aplicación.

El pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose como neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosupresión suele ser la toxicidad que limita la dosis. Es necesario controlar la mielosupresión en los pacientes durante el tratamiento. No se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ACN) se recupere a un valor ≥ 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas alcance un valor ≥ 100 × 10⁹/l. La reducción de la dosis en ciclos posteriores se basa en los siguientes parámetros obtenidos del tratamiento previo: valor mínimo del ACN, recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica más grave.

Se ha observado una menor toxicidad general y una reducción de la toxicidad hematológica y no hematológica de grado III-IV, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grado III-IV, cuando se administraron previamente ácido fólico y vitamina B₁₂. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed deben recibir ácido fólico y vitamina B₁₂ con fines profilácticos para reducir la toxicidad asociada al tratamiento.

Se han observado reacciones cutáneas en pacientes que no recibieron corticosteroides. El tratamiento previo con dexametasona (o su equivalente) puede reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas.

La experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min es limitada; por lo tanto, no se debe administrar pemetrexed a estos pacientes.

Se recomienda a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada evitar el uso de AINEs, como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g/día), durante 2 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante 2 días posteriores.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que reciben tratamiento con pemetrexed, se debe suspender el tratamiento con AINEs de vida media prolongada al menos 5 días antes del tratamiento, el día de su administración y durante 2 días posteriores a la administración de pemetrexed.

Se han observado alteraciones renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, tanto con pemetrexed en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterápicos. La mayoría de los pacientes que desarrollaron estas alteraciones presentaban factores de riesgo para trastornos renales, incluyendo deshidratación, hipertensión arterial o diabetes. También se han notificado casos de diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal durante estudios poscomercialización con pemetrexed, ya sea solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de estos eventos desaparecen tras la interrupción del pemetrexed. Se debe vigilar regularmente la aparición de necrosis tubular aguda, disminución de la función renal y signos o síntomas de diabetes insípida nefrogénica (por ejemplo, hipernatremia) en los pacientes.

El impacto de los líquidos cavitarios, como el derrame pleural y el ascitis, sobre el pemetrexed no está completamente establecido. En un estudio de fase II con pemetrexed que incluyó a 31 pacientes con tumores sólidos y niveles estables de líquido en cavidades serosas, no se observó diferencia en la concentración plasmática normalizada por dosis ni en el aclaramiento de pemetrexed en comparación con pacientes sin líquido en cavidades serosas. Por lo tanto, antes de prescribir pemetrexed a pacientes con un volumen significativo de líquido cavitario, se debe considerar la conveniencia de realizar un drenaje.

Se ha observado deshidratación grave relacionada con la toxicidad gastrointestinal del pemetrexed en combinación con cisplatino. Por lo tanto, los pacientes deben recibir una terapia antiemética adecuada y una hidratación apropiada antes y/o después del tratamiento.

Casos graves cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, y alteraciones cerebrovasculares se han observado raramente en estudios clínicos con pemetrexed, generalmente cuando se administró en combinación con otros agentes citotóxicos. La mayoría de los pacientes en los que se registraron estos eventos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovasculares.

La mayoría de los pacientes oncológicos presentan un estado inmunodeprimido, por lo que no se recomienda la administración concomitante de vacunas atenuadas.

El pemetrexed puede causar alteraciones genéticas. No se recomienda a los hombres en edad fértil planificar la paternidad durante el tratamiento con pemetrexed ni durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos o abstenerse de relaciones sexuales. Debido a la posibilidad de que el pemetrexed cause infertilidad irreversible, se recomienda a los hombres considerar la preservación del esperma antes del inicio del tratamiento.

Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed.

Se han notificado casos de "memoria de radiación" en pacientes que recibieron tratamiento radiológico semanas o años antes.

El medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por frasco, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a dietas con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción.

Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. El pemetrexed puede causar alteraciones genéticas.

Embarazo.

No existen datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas, pero como otros antimetabólicos, el pemetrexed puede causar malformaciones congénitas graves si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han revelado toxicidad reproductiva. No se debe administrar pemetrexed durante el embarazo, excepto en casos de necesidad urgente y tras una evaluación cuidadosa del beneficio para la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia.

No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna. No se puede descartar la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, por lo tanto, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con pemetrexed.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se han notificado casos de fatiga con pemetrexed; por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento con agentes antineoplásicos.

Uso en combinación con cisplatino.

La dosis recomendada del medicamento Pemetrexed FaRes es de 500 mg/m² de superficie corporal (SC) en forma de infusión intravenosa durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m² de SC en forma de infusión durante 2 horas, aproximadamente 30 minutos después de finalizar la infusión de pemetrexed, el primer día de cada ciclo de 21 días. El paciente debe recibir una terapia antiemética adecuada. Se debe realizar una hidratación adecuada del paciente antes y/o después de la administración de cisplatino.

Uso como monoterapia.

Para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) tras quimioterapia previa, la dosis recomendada del medicamento Pemetrexed FaRes es de
500 mg/m² de SC en forma de infusión intravenosa durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días.

Esquema de premedicación.

Con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide un día antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y el día posterior. La dosis del corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces al día.

Para reducir la toxicidad, a los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed se debe administrar ácido fólico o multivitamínicos que contengan ácido fólico (350-1000 mcg) diariamente. Se deben tomar al menos 5 dosis diarias de ácido fólico durante un período de 7 días antes de la primera dosis de pemetrexed. La administración de ácido fólico debe continuar durante todo el curso del tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Además, los pacientes deben recibir vitamina B12 por vía intramuscular un día a la semana durante la semana previa a la primera dosis de pemetrexed y
una vez cada 3 ciclos después de ese momento. Las siguientes inyecciones de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día de la administración de pemetrexed.

Monitorización.

En los pacientes que reciben pemetrexed, antes de cada administración se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo valores diferenciados de leucocitos (WCC) y plaquetas. Antes de cada ciclo de quimioterapia se debe realizar un análisis bioquímico sanguíneo para evaluar la función hepática y renal. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1,5×10⁹/l y el de plaquetas ≥ 100×10⁹/l antes de iniciar cualquier ciclo de quimioterapia.

La depuración de creatinina debe ser ≥ 45 ml/min.

El nivel de bilirrubina total no debe superar en más de 1,5 veces el valor normal. El nivel de fosfatasa alcalina (FA), ALT y AST no debe superar el valor normal en más de 3 veces. Se considera aceptable un aumento de los niveles de las enzimas FA, ALT y AST hasta
5 veces el valor normal en caso de presencia de tumor hepático.

Modificación de la dosis.

La modificación de la dosis antes del inicio del siguiente ciclo debe basarse en los valores más bajos de los parámetros hematológicos o en la toxicidad no hematológica máxima observada tras el ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede suspenderse temporalmente, permitiendo un tiempo suficiente para la recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las recomendaciones indicadas en las tablas 1-3, según corresponda al uso de Pemetrexed FaRes como monoterapia o en combinación con cisplatino.

Modificación de la dosis de pemetrexed (terapia combinada o monoterapia) y de cisplatino.

Toxicidad hematológica

Tabla 1

a Criterios según la versión de los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998), que corresponden a la definición de hemorragia ≥ grado CTC II.

Si el paciente presenta signos de toxicidad no hematológica (excepto neurotoxicidad) ≥ grado III, la administración de Pemetrexed FaRes debe suspenderse hasta que se alcancen valores más bajos o hasta que los valores sean comparables a los basales previos al inicio del tratamiento en ese paciente. El tratamiento se debe continuar de acuerdo con las recomendaciones indicadas en la Tabla 2.

Modificación de la dosis de pemetrexed (terapia combinada o monoterapia) y cisplatino.

Toxicidad no hematológica a,b

Tabla 2

a Criterios según la versión de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).

b Excluyendo la neurotoxicidad.

La modificación recomendada de la dosis de Pemetrexed FaRes y cisplatino en caso de neurotoxicidad se muestra en la Tabla 3. En caso de neurotoxicidad de grado III o IV, el tratamiento debe interrumpirse.

Modificación de la dosis de Pemetrexed FaRes (terapia combinada o monoterapia) y cisplatino.

Tabla 3

Neurotoxicidad

a Criterios según la versión de los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).

El tratamiento con pemetrexed debe interrumpirse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado III o IV tras la reducción de 2 dosis, o debe suspenderse inmediatamente si se observa neurotoxicidad de grado III o IV.

Pacientes de edad avanzada. Durante los estudios clínicos no hubo evidencia de que los pacientes de 65 años o más tuvieran un riesgo mayor de desarrollar efectos adversos en comparación con los pacientes menores de 65 años. No es necesaria la reducción de la dosis, excepto las recomendaciones aplicables a todos los pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal (utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault o la tasa de filtración glomerular (TFG), determinada mediante el aclaramiento plasmático de Tc99m-DTPA). El pemetrexed se elimina principalmente por los riñones sin cambios. Durante los estudios clínicos no fue necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina igual o superior a 45 ml/min, excepto las recomendaciones aplicables a todos los pacientes. La cantidad de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min fue insuficiente para hacer recomendaciones de dosificación específicas para este grupo de pacientes. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea <45 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática. No se ha establecido una relación entre los niveles de AST, ALT, bilirrubina total y la farmacocinética del pemetrexed. Sin embargo, el efecto del fármaco en pacientes con alteraciones de la función hepática, tales como niveles de bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o aminotransferasas > 3 veces el LSN (sin metástasis hepáticas), o > 5 veces el LSN (con metástasis hepáticas), no ha sido estudiado específicamente.

Modo de administración.

Las advertencias relativas a la preparación y administración del medicamento Pemetrexed FaRes se describen en la sección «Precauciones especiales de manipulación». Pemetrexed FaRes debe administrarse como una infusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. A continuación se indican las recomendaciones para la reconstitución y dilución de Pemetrexed FaRes.

Recomendaciones para la administración.

1. Debe utilizarse una técnica aséptica adecuada durante la reconstitución y posterior dilución del pemetrexed para infusión intravenosa.
2. Calcular la dosis y la cantidad necesaria de viales de Pemetrexed FaRes. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para garantizar la obtención de la dosis indicada en el etiquetado.
3. Reconstituir el contenido del vial de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (sin conservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta lograr la completa disolución del polvo. La solución resultante debe ser transparente, incolora o de color amarillo o verde-amarillento, sin partículas extrañas. El pH de la solución obtenida oscila entre 6,6 y 7,8. ES NECESARIO UNA DILUCIÓN ADICIONAL.
4. El volumen necesario de la solución de pemetrexed obtenida debe diluirse posteriormente hasta 100 ml con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (sin conservantes) y administrarse como infusión intravenosa durante 10 minutos.
5. La solución de pemetrexed para infusión, preparada como se describe anteriormente, es compatible con bolsas de infusión y conjuntos de administración de cloruro de polivinilo y poliolefina.
6. Los medicamentos para administración intravenosa deben examinarse visualmente para detectar la presencia de partículas sólidas y decoloración antes de su administración. Si se observan partículas extrañas, la solución no debe utilizarse.
7. La solución de pemetrexed está destinada al uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.

Solución preparada. De acuerdo con las recomendaciones de preparación, el polvo reconstituido y la solución para infusión del medicamento Pemetrexed FaRes no contienen conservantes antimicrobianos.

La estabilidad química y física del polvo reconstituido y de la solución para infusión de pemetrexed se mantuvo durante 24 horas cuando se almacenó en refrigeración. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada de Pemetrexed FaRes debe utilizarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de garantizar su almacenamiento adecuado a una temperatura de 2-8 °C durante un máximo de 24 horas.

Pacientes pediátricos. No existen datos relevantes sobre el uso de Pemetrexed FaRes en la práctica pediátrica para el tratamiento del mesotelioma maligno de la pleura y del cáncer de pulmón no microcítico.

Sobredosis.

Síntomas. Se han notificado los siguientes síntomas: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción cutánea. Las complicaciones previstas en caso de sobredosis incluyen supresión de la médula ósea, manifestada como neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden ocurrir infecciones con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis.

Tratamiento. Si se sospecha sobredosis, debe vigilarse estrechamente al paciente, realizarse análisis sanguíneos apropiados y administrarse tratamiento sintomático según sea necesario. Debe considerarse la posibilidad de administrar folinato de calcio/ácido fólico.

Efectos adversos.

Los efectos adversos con el uso de pemetrexed, tanto en monoterapia como en combinación con otros medicamentos, que se han notificado con mayor frecuencia son: supresión de la médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia, así como toxicidad gastrointestinal que se presenta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otros efectos adversos incluyen toxicidad renal, aumento de los niveles de aminotransferasas, alopecia, debilidad, deshidratación, erupción cutánea, infección/sepsis y neuropatía. Rara vez se han notificado el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

A continuación se muestra una tabla que indica la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 168 pacientes con mesotelioma seleccionados al azar para recibir terapia con cisplatino más pemetrexed, y de los 163 pacientes con mesotelioma seleccionados al azar para recibir monoterapia con cisplatino. En ambos grupos terapéuticos, los pacientes recibieron ácido fólico y vitamina B12 en dosis completas.

En cada grupo, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de frecuencia, clasificados según: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raros (≥ 1/10000 hasta < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4

* Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., CTC para cada grado de toxicidad (versión 2.0), excepto para el criterio de «disminución del aclaramiento de la creatinina»**.

** Este término procede de la sección CTC «Otros trastornos renales/vías urinarias».

*** De acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), la alopecia y los trastornos del gusto deben registrarse como grado I o II.

En esta tabla se estableció un umbral del 5 % para incluir todos los síntomas considerados posiblemente relacionados con pemetrexed y cisplatino.

La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en >1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye insuficiencia renal, infección, fiebre, neutropenia febril, aumento de los niveles de AST, ALT y gamma-glutamil transferasa (GGT), urticaria y dolor torácico.

La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en ≤ 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye arritmia y neuropatía motora.

En la tabla 5 se indica la frecuencia e intensidad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 265 pacientes asignados aleatoriamente a monoterapia con pemetrexed con ácido fólico y vitamina B12, y de los 276 pacientes asignados aleatoriamente a monoterapia con docetaxel. Todos los pacientes tenían diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y todos habían recibido quimioterapia previa.

Tabla 5

* Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC según valores de laboratorio para cada grado de toxicidad (versión 2.0).

** De acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), la alopecia debe registrarse como toxicidad de grado I o II.

En esta tabla, el umbral del 5 % se estableció para incluir todos los síntomas considerados relacionados con el pemetrexed.

La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en ≥1 % y ≤ 5 % (frecuente) de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacciones alérgicas/hipersensibilidad, aumento de la creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.

La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en < 1 % (rara) de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye arritmias supraventriculares.

Los parámetros de laboratorio clínicamente significativos de toxicidad general grados III y IV fueron similares a los resultados integrados de la fase 2 en tres estudios de monoterapia con pemetrexed (n=164) y de la fase 3 en el estudio descrito anteriormente, excepto en el caso de la neutropenia (12,8 % frente a 5,3 %, respectivamente) y el aumento de alanino aminotransferasa (ALT) (15,2 % frente a 1,9 %, respectivamente). Estas diferencias probablemente se debieron a diferencias en las poblaciones de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron pacientes sin tratamiento previo y aquellos con tratamiento previo intensivo de cáncer de mama con metástasis hepáticas preexistentes y/o alteraciones iniciales en las pruebas hepáticas.

La tabla 6 muestra la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 839 pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed y cisplatino, así como en los 830 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes tenían diagnóstico de carcinoma de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, y todos recibieron ácido fólico y vitamina B12 en dosis completas.

Tabla 6

*Valor de p ≤ 0,05 al comparar las combinaciones de pemetrexed/cisplatino y gemcitabina/cisplatino, obtenido mediante la prueba exacta de Fisher.

** Según el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998) para cada grado de toxicidad.

*** Según el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), las alteraciones del gusto y la alopecia deben registrarse como grado I o II.

En esta tabla, se estableció un umbral del 5 % para incluir todos los síntomas considerados relacionados con el pemetrexed.

La toxicidad clínicamente significativa observada en ≥ 1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye elevación de AST, elevación de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, fiebre, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de la creatinina.

La toxicidad clínicamente significativa observada en < 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye elevación de los niveles de GGT, dolor retroesternal, arritmia y neuropatía motora.

La toxicidad clínicamente significativa según el sexo fue similar en todas las poblaciones de pacientes que recibieron pemetrexed con cisplatino.

En la tabla 7 se muestra la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 800 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed, así como en 402 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con placebo, durante un estudio de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia (estudio JMEN) y durante un estudio prolongado de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia (estudio PARAMOUNT). Todos los pacientes tenían diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIB o IV y habían recibido previamente quimioterapia basada en platino. Todos los pacientes recibieron ácido fólico y vitamina B12 según el esquema completo.

Tabla 7

AlAt – alanina aminotransferasa; AsAt – aspartato aminotransferasa; NCI – Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.; CTCAE – Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos.

* Criterios de frecuencia: muy frecuente – ≥ 10 %; frecuente – > 5 % y < 10 %. En esta tabla, el límite del 5 % se estableció para incluir todos los síntomas considerados relacionados con pemetrexed.

** Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., CTC para valores de laboratorio según grado de toxicidad (versión 3.0, NCI 2003). La frecuencia de notificación de eventos indicada cumple con los requisitos de CTCAE, versión 3.0.

*** La tabla de reacciones adversas integradas contiene datos combinados de los estudios de terapia de mantenimiento con pemetrexed JMEN (N=663) y PARAMOUNT (N=539).

**** Término general que incluye aumento de la creatinina en sangre/suero, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y otros eventos renales y del sistema urinario.

Toxicidad clínicamente significativa observada en ≥1 % y ≤ 5 % de pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye neutropenia febril, infección, trombocitopenia, diarrea, estreñimiento, alopecia, erupción cutánea/prurito, fiebre (sin neutropenia), enfermedades oculares (incluyendo conjuntivitis), lagrimeo excesivo, vértigo y neuropatía motora.

Toxicidad clínicamente significativa observada en < 1 % de pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye reacciones alérgicas/hipersensibilidad, eritema multiforme, arritmia supraventricular y embolia pulmonar.

La seguridad fue evaluada en pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed (N=800). La frecuencia de aparición de reacciones adversas fue evaluada en pacientes que recibieron ≤ 6 ciclos de tratamiento de mantenimiento con pemetrexed (N=519), en comparación con pacientes que recibieron > 6 ciclos de tratamiento con pemetrexed (N=281). Se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (todos los grados de severidad) con el aumento de la duración del tratamiento. Un aumento significativo en la frecuencia de aparición de un evento adverso posiblemente relacionado con el medicamento, como neutropenia de grado III o IV, se observó con mayor duración del tratamiento con pemetrexed (≤ 6 ciclos – 3,3 %; > 6 ciclos – 6,4 %; p=0,046). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de aparición de otros eventos adversos individuales de grados III, IV y V con el aumento de la duración del tratamiento.

Durante los estudios clínicos, se notificaron raramente eventos cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular e isquemia transitoria, generalmente en combinación con otros agentes citotóxicos. La mayoría de los pacientes en los que se registraron estos eventos tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial.

Durante los estudios clínicos, se notificaron raramente casos de hepatitis potencialmente graves.

Se notificaron ocasionalmente casos de pancitopenia durante los estudios clínicos con pemetrexed.

Durante los estudios clínicos, se notificaron ocasionalmente casos de colitis (incluyendo hemorragias intestinales y rectales, a veces fatales, perforaciones intestinales, necrosis intestinales y apendicitis) en pacientes tratados con pemetrexed.

Durante los estudios clínicos, se notificaron ocasionalmente casos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria, a veces fatal, en pacientes tratados con pemetrexed.

Se notificaron ocasionalmente casos de edema en pacientes que recibieron tratamiento con pemetrexed.

Se notificaron ocasionalmente casos de esofagitis/esofagitis por radiación durante los estudios clínicos con pemetrexed.

Se notificaron frecuentemente casos de sepsis, a veces fatales, durante los estudios clínicos con pemetrexed.

Durante los estudios poscomercialización con pemetrexed, se han observado las siguientes reacciones adversas.

Se notificaron frecuentemente casos de hiperpigmentación.

Se notificaron ocasionalmente casos de insuficiencia renal aguda tanto con monoterapia con pemetrexed como con terapia combinada con otros agentes quimioterapéuticos (ver sección «Instrucciones de uso»). Se notificaron casos de diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal en estudios poscomercialización con frecuencia desconocida.

Se notificaron ocasionalmente casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después del tratamiento con pemetrexed.

Se notificaron raramente casos de «memoria por radiación» en pacientes que previamente habían recibido radioterapia.

Se notificaron ocasionalmente casos de isquemia periférica, que en ocasiones condujo a necrosis de extremidades.

Se notificaron raramente estados bulosos, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron fatales.

Se notificaron raramente casos de anemia hemolítica inmunitaria mediada en pacientes que recibieron pemetrexed.

Se notificaron raramente casos de shock anafiláctico.

Se han registrado casos de enfermedades infecciosas y no infecciosas de la dermis, hipodermis y/o tejido celular subcutáneo, por ejemplo, dermohipodermatitis bacteriana aguda, pseudocelulitis, dermatitis. La frecuencia de aparición es desconocida.

Se notificó el desarrollo de eritema exudativo, principalmente en las extremidades inferiores. La frecuencia es desconocida.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades. Pemetrexed es incompatible con disolventes que contengan calcio, por ejemplo, la solución de Ringer. No existen estudios sobre incompatibilidad de pemetrexed, por lo tanto, no debe mezclarse con ningún otro medicamento.

Envase. 100 mg o 500 mg en un frasco; 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Timoorgan Pharma GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Schiffgraben 23, Goslar, Baja Sajonia, 38690, Alemania.