Novoseven®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NOVOSEVEN® (NOVOSEVEN®)

Composición:

Principio activo: eptacog alfa (activado) (rFVIIa);

1 frasco contiene 2 mg (100 UCE) o 5 mg (250 UCE) de eptacog alfa (activado);

Excipientes: cloruro de sodio; cloruro de calcio dihidrato; glicilglicina; polisorbato 80; metionina; sacarosa; manitol (E421).

Después de la reconstitución, el producto contiene 1 mg/ml de eptacog alfa (activado) al ser reconstituido con el diluyente.

Diluyente: histidina, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo liofilizado blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hemostáticos. Factores de coagulación sanguínea.

Código ATC B02BD08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El medicamento NovoSeven® contiene como principio activo el factor VII coagulante recombinante activado, con una masa molecular de aproximadamente 50.000 daltons, producido mediante ingeniería genética utilizando como células huésped células renales de hámster recién nacido (células BHK).

Mecanismo de acción.

El mecanismo de acción se basa en la unión del factor VIIa al factor tisular. Este complejo convierte los factores IX y X en sus formas activas, IXa y Xa, lo que provoca la transformación de pequeñas cantidades de protrombina en trombina. La trombina, en el lugar de la lesión, activa las plaquetas y los factores V y VIII, lo que conduce a la conversión del fibrinógeno en fibrina y a la formación del coágulo hemostático. En dosis farmacológicas, el medicamento NovoSeven® activa directamente el factor X, independientemente del factor tisular, directamente sobre la superficie de las plaquetas activadas presentes en la zona de daño. Esto provoca la conversión de grandes cantidades de protrombina en trombina sin intervención del factor tisular.

Efecto farmacodinámico.

Por consiguiente, el efecto farmacodinámico del factor VIIa consiste en el aumento localizado de la formación del factor Xa, trombina y fibrina.

El tiempo para alcanzar la actividad coagulante máxima tras la administración del medicamento NovoSeven® fue de aproximadamente 10 minutos en voluntarios sanos y en pacientes con hemofilia.

Teóricamente, no se puede excluir completamente la posibilidad de una activación generalizada del sistema de coagulación sanguínea en pacientes con enfermedades que predisponen al desarrollo de una coagulación intravascular diseminada (CID).

Eficacia y seguridad clínicas

Déficit congénito del FVII.

En un registro observacional (F7HAEM-3578), la dosis media para la profilaxis prolongada de hemorragias en 22 niños (menores de 12 años) con déficit del factor VII y fenotipo clínico grave fue de 30 mcg/kg (rango de 17 a 200 mcg/kg; en 10 pacientes, la dosis más frecuentemente utilizada fue de 30 mcg/kg), con una frecuencia media de administración de 3 dosis por semana (rango de 1 a 7; en 13 pacientes, la frecuencia más frecuentemente reportada fue de 3 veces por semana).

En el mismo registro, se observaron fenómenos tromboembólicos en 3 de 91 pacientes tras intervenciones quirúrgicas.

Trombastenia de Glanzmann.

El registro observacional (F7HAEM-3521) incluye datos de 133 pacientes con trombastenia de Glanzmann tratados con NovoSeven®. La dosis media por administración para el tratamiento de 333 episodios de hemorragia fue de 90 mcg/kg (rango de 28 a 450 mcg/kg). NovoSeven® se utilizó en 157 intervenciones quirúrgicas con una dosis media de 92 mcg/kg (hasta 270 mcg/kg). El tratamiento con NovoSeven®, solo o en combinación con antifibrinolíticos y/o plaquetas, se consideró eficaz si la hemorragia se detenía al menos durante 6 horas. La tasa de eficacia fue del 81 % y 82 % respectivamente en pacientes con resultado positivo o negativo respecto a la resistencia a la transfusión de plaquetas, y del 77 % y 85 % respectivamente en pacientes con resultado positivo o negativo respecto a la presencia de anticuerpos antiplaquetarios. El estatus positivo indica la presencia de al menos un resultado positivo durante la administración del medicamento al paciente.

Sangrado posparto grave.

La eficacia y seguridad del medicamento NovoSeven® se evaluaron en 84 mujeres con sangrado posparto grave en un estudio clínico abierto multicéntrico. Las pacientes fueron aleatorizadas y asignadas aleatoriamente a dos grupos: un grupo recibió una dosis única de 60 mcg/kg de NovoSeven® (además del tratamiento estándar; N = 42), y el otro grupo recibió tratamiento comparativo (solo tratamiento estándar; N = 42), tras la falta de respuesta a los uterotónicos (sulprostone). Los grupos terapéuticos estuvieron bien equilibrados respecto a las características demográficas y al historial de tratamiento previo de hemorragias posparto antes de la aleatorización. El tratamiento estándar incluyó fibrinógeno y ácido tranexámico. La información sobre el uso de fibrinógeno/ácido tranexámico estuvo disponible en aproximadamente el 57 % de las pacientes en el grupo de NovoSeven® y en el 43 % en el grupo de comparación. De ellas, aproximadamente el 40 % de las pacientes en ambos grupos recibieron fibrinógeno y/o ácido tranexámico. La hemorragia se consideró controlada (es decir, el tratamiento se consideró exitoso) si, en los 30 minutos posteriores a la aleatorización, el volumen de sangrado calculado disminuía a menos de 50 ml en 10 minutos. Si la hemorragia se volvía incontrolable o no respondía al tratamiento, se consideraba la posibilidad de procedimientos invasivos.

Según el análisis primario, el número de mujeres que requirieron al menos una embolización y/o ligadura en el grupo de NovoSeven® fue menor que en el grupo de comparación (21 frente a 35), lo que representa una reducción relativa del riesgo estadísticamente significativa del 40 % para el grupo de NovoSeven® en comparación con el grupo control (riesgo relativo = 0,60 (intervalo de confianza del 95 %: 0,43–0,84; p = 0,0012)).

En el grupo de comparación, 8 de 42 pacientes recibieron posteriormente NovoSeven® como tratamiento de compasión en un intento por evitar la histerectomía por indicaciones vitales, con éxito en 2 casos.

Farmacocinética.

Voluntarios sanos

Distribución, excreción y linealidad.

La farmacocinética de NovoSeven® fue estudiada en 35 voluntarios sanos de raza caucásica y japoneses en un ensayo de escalación de dosis utilizando un ensayo de coagulación para FVII. Los participantes fueron estratificados por sexo y origen étnico y recibieron dosis de 40, 80 y 160 mcg/kg de NovoSeven® y/o placebo (3 dosis). La farmacocinética no dependió del sexo ni del grupo étnico. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio osciló entre 130 y 165 ml/kg; los valores medios de aclaramiento fueron de 33,3 a 37,2 ml/h × kg. El período medio de semivida terminal fue de 3,9 a 6 horas.

Los perfiles farmacocinéticos fueron proporcionales a la dosis.

Hemofilia A y B con presencia de inhibidores

Distribución, eliminación y linealidad.

Las propiedades farmacocinéticas de NovoSeven® fueron estudiadas mediante análisis de FVII en 12 niños (2-12 años) y 5 adultos sin hemorragia activa. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio fue de 196 ml/kg en niños frente a 159 ml/kg en adultos. El aclaramiento medio fue aproximadamente un 50 % más alto en niños que en adultos (78 frente a 53 ml/h × kg), mientras que el período medio de semivida terminal fue de 2,3 horas en ambos grupos. El aclaramiento parece estar relacionado con la edad, por lo que en pacientes más jóvenes puede aumentar más del 50 %.

La proporcionalidad con la dosis fue evaluada en niños para dosis de 90 y 180 mcg/kg, en comparación con datos previos obtenidos con dosis más bajas (17,5–70 mcg/kg de rFVIIa).

Déficit del factor VII

Distribución y eliminación.

La farmacocinética de una dosis única de NovoSeven® administrada a dosis de 15 y 30 mcg/kg no mostró diferencias significativas en parámetros independientes de la dosis, como aclaramiento total: 70,8–79,1 ml/h × kg, volumen de distribución en estado estacionario: 280–290 ml/kg, duración media en circulación: 3,75–3,80 horas, y semivida: 2,82–3,11 horas. El valor medio de la concentración in vivo en plasma fue de aproximadamente el 20 % de la dosis administrada.

Trombastenia de Glanzmann

La farmacocinética de NovoSeven® en pacientes con trombastenia de Glanzmann no ha sido estudiada, aunque se puede suponer que no difiere significativamente de la observada en hemofilia A y B.

Sangrado posparto grave.

La farmacocinética de NovoSeven® en pacientes con sangrado posparto grave no ha sido estudiada.

Datos de seguridad preclínica.

Todos los datos obtenidos en los estudios preclínicos de seguridad estuvieron relacionados con el efecto farmacológico de rFVIIa.

Se demostró un efecto sinérgico potencial en el tratamiento combinado con rFXIII y rFVIIa en un modelo cardiovascular experimental en macacos, lo que provocó un efecto farmacológico significativo (trombosis y muerte) con dosis más bajas que cuando los medicamentos se administraron por separado.

Características clínicas.

Indicaciones

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos invasivos en pacientes con las siguientes patologías:

• hemofilia congénita con niveles de inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX superiores a 5 UB (unidades de Bethesda);
• hemofilia congénita con reacción clínicamente significativa previa a la administración de los factores VIII o IX;
• hemofilia adquirida;
• déficit congénito del factor VII;
• trombastenia de Glanzmann con resistencia previa o actual a la transfusión de plaquetas o con déficit de plaquetas.

Hemorragias posparto graves

El medicamento NovoSeven® está indicado para el tratamiento de hemorragias posparto graves cuando los agentes uterotónicos no son suficientes para lograr la hemostasia.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a proteínas de ratón, hámster o vaca.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El riesgo de interacción del medicamento NovoSeven® con concentrados de factores de coagulación es desconocido. Se debe evitar la administración concomitante de concentrados del complejo protrombínico (activado o no activado).

La administración de antifibrinolíticos a pacientes con hemofilia reduce la pérdida sanguínea durante intervenciones quirúrgicas, especialmente ortopédicas o en zonas con alta actividad fibrinolítica, como la cavidad oral. Los antifibrinolíticos también se utilizan para reducir la pérdida de sangre en mujeres con hemorragia posparto. Sin embargo, la experiencia con la administración simultánea de antifibrinolíticos y el medicamento NovoSeven® es limitada.

De acuerdo con los datos de estudios preclínicos (ver sección «Datos de seguridad preclínica»), no se recomienda la administración conjunta del factor VIIa y del factor XIII.

No existen datos clínicos sobre la interacción entre el factor VIIa y el factor XIII.

Características de uso.

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente.

En condiciones patológicas en las que el factor tisular se expresa más intensamente que en condiciones normales, la administración del medicamento NovoSeven® conlleva riesgo de trombosis o síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID). Esta situación puede presentarse en pacientes con aterosclerosis grave, síndrome de aplastamiento (crush syndrome), sepsis o CID.

Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas, el medicamento NovoSeven® debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, enfermedades hepáticas, pacientes tras intervenciones quirúrgicas, mujeres embarazadas o mujeres próximas al parto, recién nacidos o pacientes con riesgo de eventos tromboembólicos o CID. En cada uno de estos casos, el beneficio potencial del tratamiento con NovoSeven® debe evaluarse cuidadosamente frente al riesgo de dichas complicaciones.

Se sabe que la hemorragia posparto grave y el embarazo, así como ciertos estados clínicos (parto, hemorragia severa, transfusión sanguínea, CID, procedimientos quirúrgicos o invasivos y coagulopatías) pueden aumentar el riesgo tromboembólico, especialmente el riesgo de tromboembolismo venoso, lo cual podría estar relacionado con la administración de NovoSeven® (ver sección «Reacciones adversas»).

Dado que el medicamento NovoSeven®, factor de coagulación recombinante VIIa, puede contener trazas de inmunoglobulinas G de ratón y de vaca, así como otras proteínas del cultivo (proteínas séricas de hámster y vaca), en pacientes que lo reciben puede desarrollarse sensibilidad aumentada a estas proteínas. En tales casos, se debe considerar la conveniencia de un tratamiento intravenoso con antihistamínicos.

Ante la aparición de reacciones alérgicas o anafilácticas, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento. Si se desarrolla shock, se debe aplicar el tratamiento médico estándar para esta condición. El paciente debe ser informado sobre los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad. Si aparecen tales síntomas, se debe recomendar al paciente que interrumpa inmediatamente la administración del medicamento y consulte a un médico.

En casos de hemorragias graves, este medicamento debe administrarse en centros médicos especializados en el tratamiento de pacientes con hemofilia con inhibidores de factor VIII o IX, o, si no es posible, en estrecha colaboración con un médico especialista en el tratamiento de la hemofilia.

Si no se logra detener la hemorragia, el paciente debe ser hospitalizado de inmediato. Los pacientes o las personas que les han asistido deben informar lo antes posible al personal del centro sanitario sobre todas las inyecciones administradas del medicamento NovoSeven®. En pacientes con deficiencia del factor VII, se debe determinar el tiempo de protrombina y la actividad del factor VII de coagulación antes y después de la administración de NovoSeven®. Si la actividad del factor VIIa no alcanza el nivel esperado o si no se logra detener la hemorragia con las dosis recomendadas, se puede sospechar la formación de anticuerpos. En tales casos, se debe determinar su nivel.

Se han notificado casos de trombosis en pacientes con deficiencia del factor VII que recibieron NovoSeven® durante intervenciones quirúrgicas, aunque el grado de riesgo de este fenómeno no está completamente aclarado (ver sección «Farmacodinamia»).

Contenido de sodio

NovoSeven® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que puede considerarse un medicamento prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Como medida preventiva, se recomienda evitar el uso del medicamento NovoSeven® durante el embarazo. Los datos limitados sobre el uso del medicamento durante el embarazo en indicaciones aprobadas no indican efectos adversos directos del rFVIIa sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos adecuados al respecto. Los estudios en animales no han mostrado efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Lactancia

No se sabe si el rFVIIa se excreta en la leche materna humana. La excreción del rFVIIa en la leche materna de animales no ha sido estudiada. La decisión sobre continuar o interrumpir la lactancia o el tratamiento con NovoSeven® debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con NovoSeven® para la mujer.

Fertilidad

Los datos de estudios preclínicos y los datos poscomercialización no indican un efecto negativo del rFVIIa sobre la fertilidad de hombres o mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y/o hemorragias.

El tratamiento de hemorragias posparto graves debe realizarse mediante un equipo multidisciplinario. Además de los obstetras, este equipo incluye anestesiólogos, intensivistas y/o hematológos. Se deben continuar aplicando los métodos estándar de tratamiento según las necesidades individuales del paciente. Se recomienda mantener una concentración adecuada de fibrinógeno y un recuento de plaquetas óptimo para maximizar los beneficios del tratamiento con NovoSeven®.

Esquema de dosificación
Hemofilia A o B con presencia de inhibidores o hemofilia adquirida

El medicamento NovoSeven® debe administrarse tan pronto como sea posible tras el inicio de la hemorragia. La dosis inicial recomendada se administra por vía intravenosa (en bolo) a una dosis de 90 mcg (4,5 UOM) por kg de peso corporal.

Después de la administración de la dosis inicial, puede surgir la necesidad de administraciones repetidas. La duración del tratamiento y los intervalos entre administraciones varían según la gravedad de la hemorragia, el tipo de procedimiento invasivo o intervención quirúrgica.

La experiencia clínica disponible indica que, en general, no existe diferencia entre la dosificación en adultos y niños, aunque los niños tienen un aclaramiento más rápido que los adultos. Por esta razón, a los niños podrían requerírseles dosis más altas de rFVIIa para alcanzar una concentración plasmática similar a la de los pacientes adultos (véase la sección «Farmacocinética»).

Intervalos entre administraciones

Inicialmente, para lograr la hemostasia, el medicamento se administra nuevamente cada 2-3 horas.
Si es necesario continuar el tratamiento tras alcanzar una hemostasia efectiva, la administración se repite cada 4, 6, 8 o 12 horas, según sea necesario para el tratamiento.

Hemorragias leves o moderadas (incluido el tratamiento ambulatorio)

En condiciones ambulatorias, la administración temprana del medicamento ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de hemorragias leves o moderadas en articulaciones, músculos, piel y membranas mucosas. Se pueden recomendar dos esquemas de administración del medicamento:

1. administración de dos a tres dosis del medicamento a una dosis de 90 mcg/kg de peso corporal cada 3 horas, seguida de una dosis adicional para mantener la hemostasia;

2. administración única del medicamento a una dosis de 270 mcg/kg de peso corporal.

La duración del tratamiento ambulatorio no debe exceder las 24 horas. La continuación del tratamiento en casa solo puede considerarse tras consultar con un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia.

No existe experiencia clínica en la administración de una dosis única de 270 mcg/kg de peso corporal en pacientes de edad avanzada.

Hemorragias graves

Se recomienda administrar la dosis inicial de 90 mcg/kg de peso corporal durante el traslado del paciente al hospital donde habitualmente recibe tratamiento. La dosis de las siguientes administraciones depende del tipo y gravedad de la hemorragia. Inicialmente, el medicamento se administra cada 2 horas hasta lograr una mejoría clínica del paciente. Si es necesario continuar el tratamiento, el intervalo entre administraciones se aumenta a 3 horas durante 1-2 días. Posteriormente, durante el siguiente período de tratamiento, el intervalo entre administraciones se aumenta progresivamente a 4, 6, 8 o 12 horas. Las hemorragias graves a veces requieren tratamiento durante 2-3 semanas o más (según el estado clínico del paciente).

Procedimientos invasivos/intervenciones quirúrgicas

La dosis inicial de 90 mcg/kg de peso corporal se administra inmediatamente antes de la intervención. Esta dosis se repite a las 2 horas, y luego cada 2-3 horas durante las primeras 24-48 horas (según el alcance de la intervención y el estado clínico del paciente). En intervenciones quirúrgicas mayores, el medicamento se administra cada 2-4 horas durante 6-7 días. Posteriormente, durante las siguientes 2 semanas, el intervalo entre administraciones se aumenta a 6-8 horas. A los pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas mayores se les administra el medicamento durante 2-3 semanas hasta la cicatrización de la herida.

Hemofilia adquirida

Dosis e intervalos de administración

NovoSeven® debe administrarse tan pronto como sea posible tras el inicio de la hemorragia. La dosis inicial recomendada se administra por vía intravenosa (en bolo) a una dosis de 90 mcg (4,5 UOM) por kg de peso corporal.

Después de la administración de la dosis inicial, puede surgir la necesidad de administraciones repetidas. La duración del tratamiento y los intervalos entre administraciones varían según la gravedad de la hemorragia, el tipo de procedimiento invasivo o intervención quirúrgica.

Inicialmente, el medicamento se administra nuevamente cada 2-3 horas. Si es necesario continuar el tratamiento tras alcanzar una hemostasia efectiva, la administración se repite cada 4, 6, 8 o 12 horas, según sea necesario para el tratamiento.

Déficit del factor VII

Rango de dosis e intervalos de administración

El rango de dosis recomendado para niños y adultos en el tratamiento y prevención de hemorragias en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos o invasivos es de 15-30 mcg/kg de peso corporal cada 4-6 horas hasta alcanzar la hemostasia. La dosis y el intervalo de administración deben ajustarse individualmente.

Niños

Se han combinado los resultados de la experiencia clínica limitada en la profilaxis prolongada en niños menores de 12 años con fenotipo clínico grave (véase la sección «Farmacodinámica»).

La dosis y frecuencia de inyecciones para profilaxis deben basarse en la respuesta clínica al tratamiento y ajustarse individualmente.

Trombastenia de Glanzmann

Rango de dosis e intervalos de administración

La dosis recomendada para el tratamiento y prevención de hemorragias en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos o invasivos es de 90 mcg (rango de 80 a 120 mcg)/kg de peso corporal cada 2 horas (1,5-2,5 horas). Para mantener una hemostasia efectiva, se debe administrar al menos 3 dosis. Se recomiendan inyecciones en bolo, ya que la infusión lenta puede ser ineficaz. En el tratamiento de la trombastenia de Glanzmann, a los pacientes sin resistencia se les deben administrar plaquetas en primer lugar.

Hemorragia posparto grave

Rango de dosis e intervalo de dosificación

El rango de dosis recomendado para el tratamiento de hemorragias es de 60-90 mcg por kg de peso corporal, administrado por vía intravenosa en bolo. Se espera un pico de actividad coagulante a los 10 minutos tras la administración. La segunda dosis puede administrarse según la respuesta clínica específica del paciente.

En caso de respuesta hemostática insuficiente, se recomienda administrar la segunda dosis a los 30 minutos.

Vía de administración

Las instrucciones sobre la reconstitución del medicamento antes de la administración se encuentran en el reverso del prospecto del medicamento NovoSeven®. El medicamento debe administrarse como inyección intravenosa en bolo durante 2-5 minutos.

Monitorización del tratamiento — pruebas de laboratorio

La monitorización del tratamiento no es un requisito obligatorio, ya que la gravedad de la hemorragia y la respuesta clínica a la administración de NovoSeven® determinan la necesidad de administraciones posteriores.

Tras la administración de NovoSeven®, se ha observado una reducción en los tiempos de protrombina y tromboplastina parcial activada, aunque no se ha demostrado correlación entre estos valores y la eficacia clínica del medicamento.

Precauciones sobre manipulación y eliminación del medicamento

El diluyente para NovoSeven® se suministra en una jeringa precargada.

Polvo en vial y diluyente en jeringa precargada

Siempre debe seguirse un procedimiento aséptico.

Reconstitución

• Durante la reconstitución, el vial con el polvo de NovoSeven® y la jeringa precargada con el diluyente deben estar a temperatura ambiente. Retire la tapa de plástico del vial. No utilice el vial si la tapa no está bien ajustada o falta. Limpie el tapón de goma del vial con una torunda estéril con alcohol y deje que se seque unos segundos antes de su uso. No toque el tapón de goma después de limpiarlo.
• Retire la membrana protectora del adaptador para vial. No retire el adaptador para vial de su tapa protectora. No utilice el adaptador si la membrana protectora no está completamente sellada o está dañada. Gire la tapa protectora y conecte el adaptador para vial. Presione ligeramente la tapa protectora con el dedo pulgar e índice. Retire la tapa protectora del adaptador para vial.
• Enrosque el émbolo de la jeringa en el émbolo interno de la jeringa precargada en sentido horario hasta el tope. Retire la tapa-embudo de la jeringa, agitando la tapa hasta que la perforación se rompa. No toque la punta de la jeringa bajo la tapa. No utilice la jeringa precargada si la tapa no ajusta bien o falta.
• Conecte la jeringa precargada con el diluyente al adaptador para vial, girando la jeringa en sentido horario hasta el tope. Mantenga la jeringa ligeramente inclinada con el vial hacia abajo. Presione el émbolo para inyectar todo el diluyente en el vial. Mantenga el émbolo presionado y gire suavemente el vial hasta que el polvo se disuelva completamente. No agite el vial, ya que podría formarse espuma.

Si se requiere una dosis mayor, repita este procedimiento con viales adicionales, jeringas precargadas y adaptadores para vial.

La solución reconstituida de NovoSeven® es incolora. Antes de la administración, la solución debe examinarse visualmente para detectar partículas extrañas o cambios de color.

Se recomienda administrar NovoSeven® inmediatamente después de la reconstitución. Las condiciones de almacenamiento de la solución reconstituida se describen en la sección «Período de validez».

Administración

• Mantenga el émbolo completamente insertado en el cilindro de la jeringa. Gire la jeringa con el vial boca abajo. Deje de presionar el émbolo y espere a que la solución reconstituida llene la jeringa. Tire suavemente del émbolo hacia abajo para aspirar toda la solución en la jeringa.
• Manteniendo el vial boca abajo, golpee suavemente la jeringa para que todas las burbujas de aire suban a la parte superior. Presione lentamente el émbolo hasta que todas las burbujas de aire desaparezcan.

Si no se necesita toda la dosis, utilice la escala de la jeringa para verificar cuánta solución reconstituida se ha extraído.

• Desconecte la jeringa del adaptador para vial girándola en sentido antihorario.
• NovoSeven® está listo para la inyección. Elija el sitio de inyección y administre lentamente NovoSeven® por vía intravenosa durante 2-5 minutos, sin retirar la aguja del sitio de inyección.

Elimine los materiales usados siguiendo las medidas de seguridad necesarias. Todos los medicamentos no utilizados y residuos deben eliminarse según los requisitos locales.

Procedimiento para combinar viales (solo posible en entorno hospitalario)

En estudios in vitro, se ha demostrado que el medicamento permanece química y físicamente estable cuando se almacena en una jeringa de polipropileno de 50 ml durante 24 horas a 25 °C. Se ha demostrado compatibilidad con un sistema compuesto por una jeringa de polipropileno de 50 ml, tubo de infusión (polietileno) de 2 m y filtro integrado con poros de 5 µm.

Combinación de viales (solo en entorno hospitalario)

• Todos los pasos deben realizarse por personal cualificado en condiciones asépticas controladas y certificadas.
• Si la reconstitución, mezcla o uso del medicamento por parte del usuario no se realiza conforme a las instrucciones del prospecto, la responsabilidad sobre el período y condiciones de almacenamiento recae en el usuario.
• Asegúrese de que se utiliza un adaptador para vial.
• Realice la reconstitución del medicamento como se describe anteriormente en la sección «Reconstitución». Desconecte la jeringa vacía del adaptador para vial girando en sentido antihorario, y asegúrese de que el adaptador esté conectado al vial que contiene el medicamento reconstituido.
• Repita este procedimiento con el número necesario de viales adicionales, viales con diluyente/jeringas precargadas y adaptadores para vial.
• Aspire aproximadamente 5 ml de aire estéril en una jeringa de polipropileno de 50 ml. Conecte la jeringa al adaptador para vial, girando en sentido horario hasta el tope. Mantenga la jeringa ligeramente inclinada con el vial hacia abajo. Presione suavemente el émbolo para inyectar un poco de aire en el vial. Gire la jeringa con el vial boca abajo y aspire el contenido del vial en la jeringa. Repita el procedimiento descrito anteriormente con otros viales con medicamento reconstituido para obtener el volumen necesario de solución en la jeringa.
• Para la administración, debe utilizarse un filtro integrado con poros de 5 µm de diámetro. Antes de comenzar la administración, asegúrese de que la jeringa, el tubo de infusión y el filtro integrado están llenos de solución y no contienen burbujas de aire.
• La jeringa con el medicamento reconstituido adecuadamente está lista para su uso en una bomba de infusión con marcado CE (compatible con jeringas de 50 ml).
• Solo personal médico cualificado debe operar la bomba de infusión.

NovoSeven®, instrucciones para el usuario

Antes de usar NovoSeven®, lea cuidadosamente estas instrucciones.

NovoSeven® se suministra como un polvo. Antes de la inyección (administración), debe reconstituirse con el diluyente incluido en la jeringa. El diluyente es una solución de histidina. El medicamento reconstituido NovoSeven® se administra por vía intravenosa (inyección intravenosa). El contenido de este envase está destinado a la reconstitución y administración del medicamento NovoSeven®.

Para la administración intravenosa también se requieren un conjunto de infusión (tubo y aguja mariposa), torundas con alcohol, gasas y esparadrapo. Estos dispositivos médicos no están incluidos en el envase de NovoSeven®.

No utilice el equipo sin haber recibido instrucciones adecuadas de un médico o enfermera.

Lávese siempre las manos antes de usarlo y asegúrese de que el entorno a su alrededor esté limpio.

Durante la preparación y administración del medicamento directamente en la vena, es muy importante seguir las normas de asepsia y antisepsia. Una técnica inadecuada de inyección puede provocar infección sanguínea.

No abra el equipo hasta que esté listo para usarlo.

No utilice el equipo si ha caído o está dañado. Tome un nuevo envase.

No utilice el equipo si ha expirado su fecha de caducidad. Tome un nuevo envase. La fecha de caducidad se indica tras las palabras «Cad.» en la caja de cartón, en el vial, en el adaptador para vial y en la jeringa precargada.

No utilice el equipo si sospecha que está contaminado. Tome un nuevo envase.

No deseche ninguna parte del kit hasta que haya administrado la solución preparada.

El equipo está destinado para uso único.

Contenido del envase:

• 1 vial con polvo NovoSeven®
• 1 adaptador para vial
• 1 jeringa precargada con diluyente
• 1 émbolo (situado debajo de la jeringa)

Niños.

El medicamento se utiliza en niños (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis.

La toxicidad limitante de dosis del medicamento NovoSeven® no se ha estudiado durante los ensayos clínicos.

Se han notificado 4 casos de sobredosis en pacientes con hemofilia durante los últimos 16 años. La única complicación notificada relacionada con la sobredosis fue un ligero aumento transitorio de la presión arterial en un paciente de 16 años que recibió 24 mg de rFVIIa en lugar de 5,5 mg.

No se han notificado casos de sobredosis en pacientes con hemofilia adquirida o trombastenia de Glanzmann.

En pacientes con déficit del factor VII, al recibir la dosis recomendada de 15–30 µg/kg de rFVIIa, un caso de sobredosis se asoció con un evento trombótico (ictus occipital) en un paciente de edad avanzada (> 80 años) del sexo masculino que superó la dosis recomendada en un factor de

10–20 veces. Además, la formación de anticuerpos frente al medicamento NovoSeven® y al FVII se ha relacionado con una sobredosis en un paciente con déficit del factor VII.

Las dosis administradas no deben exceder las recomendadas debido a la falta de información sobre posibles riesgos adicionales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: disminución de la respuesta terapéutica, fiebre, erupción cutánea, tromboembolismos venosos, prurito y urticaria. Estas reacciones ocurrieron con frecuencia rara (≥ 1/1000, < 1/100).

Las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y en el período poscomercialización se indican a continuación. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas notificadas únicamente durante el período poscomercialización (no durante los estudios clínicos) es desconocida.

En estudios clínicos que incluyeron 484 pacientes (4297 episodios de tratamiento) con hemofilia A y B, hemofilia adquirida, deficiencia del factor VII o trombastenia de Glanzmann, se demostró que las reacciones adversas al medicamento son frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10). Dado que el número total de episodios de tratamiento en los ensayos clínicos no supera los 10 000, la frecuencia mínima detectable de reacciones adversas es rara (≥ 1/10 000 hasta < 1/1000).

Las reacciones adversas más frecuentes al medicamento son fiebre y erupción cutánea (infrecuentes: ≥ 1/1000 hasta < 1/100), mientras que las reacciones adversas más graves se consideran los eventos tromboembólicos venosos (infrecuentes: ≥ 1/1000 hasta < 1/100) y los eventos tromboembólicos arteriales (raros: ≥ 1/10 000 hasta < 1/1000).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000): coagulación intravascular diseminada (CID) y alteraciones de laboratorio asociadas, incluyendo aumento del nivel de D-dímero y disminución del nivel de AT-III (véase la sección «Precauciones de uso»), coagulopatía.

Alteraciones del aparato gastrointestinal

Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000): náuseas.

Alteraciones generales y en el sitio de administración

Infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100): disminución de la respuesta terapéutica, fiebre.

Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000): reacciones en el sitio de inyección, incluyendo dolor en el sitio de inyección.

Alteraciones del sistema inmunitario

Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000): hipersensibilidad (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas.

Análisis de laboratorio

Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000): aumento de los niveles de productos de degradación de la fibrina, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa y protrombina.

Alteraciones del sistema nervioso

Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000): cefalea.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100): erupciones cutáneas (incluyendo dermatitis alérgica y erupciones eritematosas), prurito y urticaria.

Frecuencia desconocida: sofocos, edema angioneurótico.

Alteraciones del sistema vascular

Infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100): eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, trombosis en el sitio de administración intravenosa, embolia pulmonar, eventos tromboembólicos hepáticos, incluyendo trombosis de la vena porta, trombosis de la vena renal, tromboflebitis, tromboflebitis de venas superficiales e isquemia intestinal).

Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000): eventos tromboembólicos arteriales (infarto de miocardio, infarto cerebral, isquemia cerebral, oclusión de vasos cerebrales, accidente cerebrovascular, trombosis de la arteria renal, isquemia vascular periférica, trombosis isquémica periférica e isquemia intestinal), angina de pecho.

Frecuencia desconocida: trombosis en cavidades cardíacas.

Se han notificado casos de eficacia insuficiente (disminución de la respuesta terapéutica). Es muy importante que la pauta de dosificación del medicamento NovoSeven® cumpla con lo recomendado en la sección «Posología y forma de administración».

Descripción de reacciones adversas específicas

Formación de anticuerpos inhibidores

Durante la utilización poscomercialización no se han notificado casos de detección de anticuerpos inhibidores contra el medicamento NovoSeven® o contra el FVII en pacientes con hemofilia A o B. Sin embargo, se han notificado casos de formación de anticuerpos inhibidores contra el medicamento NovoSeven® en un registro poscomercialización observacional de pacientes con deficiencia congénita del factor VII.

En estudios clínicos con pacientes con deficiencia del factor VII, la formación de anticuerpos contra el medicamento NovoSeven® y contra el factor VII (frecuente: ≥ 1/100, < 1/10) fue la única reacción adversa notificada. En algunos casos, los anticuerpos provocaron un efecto inhibitorio in vitro. Los factores de riesgo para la formación de anticuerpos incluyen: tratamiento previo con plasma humano y/o factor VII purificado, mutaciones graves en el gen del factor VII y sobredosificación del medicamento NovoSeven®. En pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NovoSeven®, se debe realizar un control continuo de la presencia de anticuerpos contra el factor VII (véase la sección «Precauciones de uso»).

Eventos tromboembólicos: arteriales y venosos

Al utilizar el medicamento NovoSeven® en indicaciones no aprobadas, los eventos tromboembólicos arteriales son frecuentes (≥ 1/100, < 1/10). Un mayor riesgo de eventos adversos tromboembólicos arteriales (véase más arriba «Alteraciones del sistema vascular») (5,6 % en pacientes tratados con NovoSeven® frente al 3,0 % en pacientes tratados con placebo) se identificó en un metaanálisis de datos agrupados de estudios controlados con placebo cuando el medicamento se utilizó en indicaciones no aprobadas.

Los eventos tromboembólicos pueden provocar paro cardíaco.

Poblaciones de pacientes especiales

Pacientes con hemofilia adquirida.

En estudios clínicos con 61 pacientes con hemofilia adquirida (incluyendo 100 episodios de tratamiento), las reacciones adversas más frecuentes (1 % de todos los episodios de tratamiento) fueron: eventos tromboembólicos arteriales (oclusión de vasos cerebrales, accidente cerebrovascular), eventos tromboembólicos venosos (embolia pulmonar y trombosis venosa profunda), angina de pecho, náuseas, fiebre, erupciones eritematosas, aumento de los niveles de productos de degradación de la fibrina.

Mujeres con hemorragia posparto grave

En un estudio clínico aleatorizado y abierto, se notificaron eventos tromboembólicos venosos en 2 de 51 pacientes que recibieron una dosis única del medicamento NovoSeven® (dosis media de 58 mcg/kg); estos eventos no se observaron en ninguna de las 33 pacientes que no recibieron el medicamento NovoSeven®; no se observaron eventos tromboembólicos arteriales en ninguno de los grupos.

En 4 estudios no intervencionales, se observaron eventos tromboembólicos venosos en 3 de 358 pacientes (0,8 %) que recibieron el medicamento NovoSeven® (rango medio de dosis de 63–105 mcg/kg), y eventos tromboembólicos arteriales en 1 paciente (0,3 %) que recibió el medicamento NovoSeven®.

Para información sobre factores conocidos que aumentan el riesgo tromboembólico asociado con el embarazo y las hemorragias posparto graves, véase la sección «Precauciones de uso».

Notificación de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. El período de validez del medicamento envasado para la venta es de 3 años, siempre que se conserve a una temperatura inferior a 25 °C.

En el frasco

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante 6 horas a 25 °C o 24 horas a 5 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe usarse inmediatamente. El usuario es responsable del período y condiciones de conservación. Si la reconstitución no se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas, el período de conservación de la solución reconstituida no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C. La solución reconstituida debe conservarse en el frasco.

En la jeringa (jeringa de polipropileno de 50 ml) solo en condiciones hospitalarias

La reconstitución debe realizarse por personal cualificado en condiciones asépticas controladas y certificadas. El medicamento permanece química y físicamente estable bajo estas condiciones: conservación en una jeringa de polipropileno de 50 ml durante 24 horas a 25 °C. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de garantizar las condiciones adecuadas de conservación. El período de conservación del medicamento tras la apertura del envase no debe exceder las 24 horas.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

No congelar.

Las condiciones de conservación de la solución reconstituida véanse en la sección «Período de validez».

Incompatibilidad. NovoSeven® no debe mezclarse con soluciones para perfusión ni administrarse por infusión continua.

Envase.

1 caja de cartón contiene 1 frasco de vidrio de 2 ml o 12 ml con polvo blanco para preparar solución inyectable, cerrado con tapón de goma de clorobutilo y sellado con tapón de aluminio con tapa protectora desmontable de polipropileno, y 1 jeringa precargada de vidrio tipo 1 de 3 ml o 10 ml que contiene 2 ml o 5 ml de disolvente (histidina, agua para inyección).

La jeringa está cerrada por un extremo con una tapa de goma de bromobutilo y polipropileno, y por el otro extremo con un émbolo de goma de bromobutilo y un tope de polipropileno. También se incluye en el kit un vástago del émbolo de polipropileno. Además, se proporciona un conector para frasco con filtro de purificación fina de 25 µm en envase individual.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante/solicitante.

A/T Novo Nordisk / Novo Nordisk A/S.

Domicilio del fabricante y dirección de su lugar de actividad.

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Dinamarca / Novo Allé, Bagsvaerd, 2880, Denmark.