Novagra Euro

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento NOVAGRAEURO

Composición:

Principio activo: sildenafilo;

1 tableta contiene citrato de sildenafilo equivalente a 50 mg de sildenafilo

o 1 tableta contiene citrato de sildenafilo equivalente a 100 mg de sildenafilo;

Sustancias auxiliares: croscarmelosa sódica; fosfato cálcico hidratado (dihidrato); celulosa microcristalina; estearato de magnesio; talco purificado; Opadry rojo II 85G55231 (contiene el colorante Ponceau 4R (E 124)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas biconvexas de forma triangular, de color rojo púrpura, recubiertas con película, con el grabado «50» o «100» en uno de los lados.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la disfunción eréctil. Sildenafilo. Código ATC G04BE03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El sildenafilo es un medicamento para administración oral indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil. Durante la estimulación sexual, el medicamento restaura la función eréctil disminuida mediante el aumento del flujo sanguíneo hacia el pene.

El mecanismo fisiológico que provoca la erección incluye la liberación de óxido nítrico (NO) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico liberado activa la enzima guanilato ciclasa, lo que estimula el aumento de los niveles de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), lo que a su vez provoca la relajación de la musculatura lisa de los cuerpos cavernosos, favoreciendo el flujo sanguíneo.

El sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa 5 específica para cGMP (PDE5) en los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es responsable del catabolismo del cGMP. Los efectos del sildenafilo sobre la erección son de carácter periférico. El sildenafilo no provoca directamente un efecto relajante en los cuerpos cavernosos humanos aislados, pero potencia fuertemente el efecto relajante del NO sobre este tejido. Cuando se activa la vía metabólica NO/cGMP, que ocurre durante la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por el sildenafilo conduce a un aumento de los niveles de cGMP en los cuerpos cavernosos. Por lo tanto, para que el sildenafilo produzca el efecto farmacológico deseado, se requiere estimulación sexual.

Los estudios in vitro han demostrado la selectividad del sildenafilo sobre la PDE5, que participa activamente en el proceso de erección. El efecto del sildenafilo sobre la PDE5 es más potente que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Este efecto es 10 veces más potente que sobre la PDE6, que participa en los procesos de fototransducción en la retina. Con las dosis máximas recomendadas, la selectividad del sildenafilo por la PDE5 es 80 veces mayor que su selectividad por la PDE1, 700 veces mayor que por la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 y PDE11. En particular, la selectividad del sildenafilo por la PDE5 es 4000 veces mayor que su selectividad por la PDE3, la isoforma específica para cGMP de fosfodiesterasa que participa en la regulación de la contractilidad cardíaca.

Para evaluar el tiempo durante el cual la administración de sildenafilo provoca erección en respuesta a la estimulación sexual, se realizaron estudios clínicos especiales. En estudios clínicos con pacientes que tomaron sildenafilo en ayunas, durante la faloplastigrafía, la mediana del tiempo hasta el inicio de la erección en pacientes que lograron una rigidez del 60 % (suficiente para realizar el acto sexual) fue de 25 minutos (rango de valores entre 12 y 37 minutos). En otro estudio se demostró que el sildenafilo aún era capaz de provocar erección entre 4 y 5 horas después de su administración.

El sildenafilo provoca una ligera y breve disminución de la presión arterial, que en la mayoría de los casos no tiene manifestaciones clínicas. La reducción media máxima de la presión arterial sistólica en posición supina tras la administración oral de sildenafilo a una dosis de 100 mg fue de 8,4 mm Hg. El cambio correspondiente en la presión arterial diastólica en posición supina fue de 5,5 mm Hg. Esta disminución de la presión arterial es coherente con el efecto vasodilatador del sildenafilo, posiblemente debido al aumento de los niveles de cGMP en la musculatura lisa vascular. La administración oral única de sildenafilo en dosis de hasta 100 mg en voluntarios sanos no provocó cambios clínicamente significativos en el electrocardiograma.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de la administración oral única de sildenafilo a una dosis de 100 mg en pacientes con enfermedad coronaria severa (EC) (con estenosis de al menos una arteria coronaria superior al 70 %), la presión arterial sistólica y diastólica media en reposo disminuyó un 7 % y un 6 %, respectivamente, en comparación con los niveles iniciales. La presión sistólica pulmonar media disminuyó un 9 %. El sildenafilo no provocó cambios en los parámetros de gasto cardíaco ni redujo el flujo sanguíneo en las arterias coronarias estenosadas.

No se observaron diferencias clínicamente significativas en el tiempo hasta la aparición de angina limitante con el uso de sildenafilo en comparación con placebo en estudios que utilizaron una prueba de esfuerzo físico con pacientes con disfunción eréctil y angina de pecho crónica estable, que tomaban medicamentos antianginosos de forma continua (excepto nitratos).

Alteraciones leves y transitorias en la capacidad de distinguir colores (azul/verde) se detectaron en algunos pacientes una hora después de la administración de sildenafilo a una dosis de 100 mg. Estos efectos desaparecieron completamente dos horas después de la administración del medicamento. El posible mecanismo de este cambio en la percepción del color está relacionado con la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de reacciones fotoconvertidoras en la retina. El sildenafilo no afecta la agudeza visual ni la sensibilidad al contraste. En estudios con pacientes con distrofia macular documentada, la administración de sildenafilo (una sola dosis de 100 mg) no provocó cambios significativos en los resultados de las pruebas visuales (agudeza visual, rejilla de Amsler, simulación de reconocimiento de colores de semáforo, perimetría de Humphrey y fotoestrés).

La administración oral única de sildenafilo a una dosis de 100 mg en voluntarios sanos no afectó la movilidad ni la morfología de los espermatozoides.

En estudios clínicos, el sildenafilo se administró a pacientes de entre 19 y 87 años. Se incluyeron los siguientes grupos de pacientes: pacientes de edad avanzada, pacientes con hipertensión arterial, pacientes con diabetes mellitus, enfermedad coronaria, hiperlipidemia, lesiones de la médula espinal, depresión, resección transuretral de la próstata y prostatectomía radical. Los siguientes grupos de pacientes no estuvieron suficientemente representados o no se incluyeron en los estudios clínicos: pacientes tras cirugía pélvica, pacientes tras radioterapia, pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y pacientes con ciertas enfermedades cardiovasculares.

En estudios con dosis fija, la cantidad de pacientes que informaron mejora de la función eréctil fue mayor que en el grupo placebo. En los estudios, la tasa de interrupción del sildenafilo fue baja y similar a la del grupo placebo.

En todos estos estudios, los pacientes informaron mejoría con el uso de sildenafilo en disfunción eréctil psicógena, disfunción eréctil mixta, disfunción eréctil orgánica, en edad avanzada, en diabetes mellitus, enfermedad coronaria, hipertensión, resección transuretral de la próstata, prostatectomía radical, lesiones de la médula espinal y depresión. La seguridad y eficacia del sildenafilo fueron confirmadas por los datos de estos estudios a largo plazo.

Farmacocinética.

Absorción. El sildenafilo se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 30 y 120 minutos (con una mediana de 60 minutos) tras su administración oral en ayunas. La biodisponibilidad absoluta media tras la administración oral es del 41 % (con un rango de valores entre 25 y 63 %). En el rango de dosis recomendado (de 25 a 100 mg), los parámetros AUC y Cmax del sildenafilo aumentan proporcionalmente con la dosis tras su administración oral.

Cuando se administra sildenafilo con alimentos, el grado de absorción se reduce, con un aumento medio del Tmax de 60 minutos y una reducción media del Cmax del 29 %.

Distribución. El volumen medio de distribución en equilibrio (Vd) es de 105 litros, lo que indica la distribución del medicamento en los tejidos del organismo. Tras la administración oral única de sildenafilo a una dosis de 100 mg, la concentración plasmática total máxima media del sildenafilo es aproximadamente de 440 ng/ml (el coeficiente de variación es del 40 %). Dado que la unión del sildenafilo y su metabolito principal, la N-desmetil, a las proteínas plasmáticas alcanza el 96 %, la concentración plasmática máxima media de sildenafilo libre alcanza 18 ng/ml (38 nmol). El grado de unión a las proteínas plasmáticas no depende de las concentraciones totales de sildenafilo.

En voluntarios sanos que tomaron sildenafilo una sola vez a una dosis de 100 mg, se detectó menos del 0,0002 % (en promedio 188 ng) de la dosis administrada en el eyaculado a los 90 minutos.

Metabolismo. El metabolismo del sildenafilo se produce principalmente mediante las isoformas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante se forma mediante la desmetilación N del sildenafilo. La selectividad del metabolito respecto a la PDE5 es comparable con la del sildenafilo, y la actividad del metabolito respecto a la PDE5 es aproximadamente el 50 % de la sustancia original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente el 40 % de las concentraciones de sildenafilo en plasma sanguíneo. El metabolito N-desmetilado sufre un metabolismo adicional, y su semivida es de aproximadamente 4 horas.

Eliminación. La depuración total del sildenafilo es de 41 l/h, lo que determina un periodo de semivida de eliminación de 3–5 horas. Tanto tras la administración oral como intravenosa, la excreción del sildenafilo en forma de metabolitos se produce principalmente en las heces (aproximadamente el 80 % de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 13 % de la dosis oral administrada).

Pacientes de edad avanzada. En voluntarios sanos de edad avanzada (a partir de 65 años), se observó una reducción en la depuración del sildenafilo, lo que provocó un aumento de las concentraciones plasmáticas del sildenafilo y de su metabolito activo N-dimetilado de aproximadamente un 90 % en comparación con las concentraciones correspondientes en voluntarios sanos más jóvenes (18–45 años). Debido a las diferencias por edad en la unión a proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente en la concentración plasmática de sildenafilo libre fue de aproximadamente un 40 %.

Insuficiencia renal. En voluntarios con alteraciones de la función renal de leve a moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 ml/min), la farmacocinética del sildenafilo permaneció sin cambios tras su administración oral única a una dosis de 50 mg. Las AUC y Cmax medias del metabolito N-dimetilado aumentaron en un 126 % y un 73 %, respectivamente, en comparación con los valores en voluntarios de edad similar sin alteraciones de la función renal. Sin embargo, debido a la alta variabilidad interindividual, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min), la depuración del sildenafilo se redujo, lo que provocó un aumento medio de la AUC y la Cmax en un 100 % y un 88 %, respectivamente, en comparación con voluntarios de edad similar sin alteraciones de la función renal. Además, los valores de AUC y Cmax del metabolito N-desmetilado aumentaron significativamente en un 200 % y un 79 %, respectivamente.

Insuficiencia hepática. En voluntarios con cirrosis hepática de grado leve a moderado (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), la depuración del sildenafilo se redujo, lo que provocó un aumento de la AUC en un 84 % y de la Cmax en un 47 % en comparación con voluntarios de edad similar sin alteraciones de la función hepática. La farmacocinética del sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los trastornos de la función eréctil definidos como la incapacidad para lograr o mantener una erección del pene necesaria para una relación sexual satisfactoria.

Para que el medicamento sea eficaz, se requiere estimulación sexual.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• La administración concomitante con donadores de óxido nítrico (como nitrito de amilo) o nitratos en cualquier forma está contraindicada, ya que se sabe que el sildenafil influye sobre las vías metabólicas del óxido nítrico/monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) y potencia el efecto hipotensor de los nitratos.
• La administración concomitante de inhibidores de la PDE5 (incluyendo el sildenafil) con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que puede provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo el sildenafil, están contraindicados en hombres a quienes no se recomienda la actividad sexual (por ejemplo, pacientes con trastornos cardiovasculares graves, como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).
• Pérdida de la visión en un ojo debida a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, independientemente de si esta condición está relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5.
• Insuficiencia hepática grave; hipotensión arterial (presión arterial inferior a 90/50 mm Hg); accidente cerebrovascular o infarto de miocardio reciente, y enfermedades hereditarias degenerativas de la retina, como la retinitis pigmentaria (un pequeño número de estos pacientes presentan alteraciones genéticas de las fosfodiesterasas de la retina). La seguridad del sildenafil no ha sido estudiada en estos subgrupos de pacientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efectos de otros medicamentos sobre el sildenafil.

Estudios in vitro. El metabolismo del sildenafil se produce principalmente mediante la isoenzima 3A4 (vía principal) y la isoenzima 2C9 (vía secundaria) del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento del sildenafil, mientras que los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar su aclaramiento.

Estudios in vivo. El análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios clínicos demostró una reducción del aclaramiento del sildenafil cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 (como ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se ha observado un aumento en la frecuencia de efectos adversos con la administración concomitante de sildenafil e inhibidores del CYP3A4, la dosis inicial recomendada de sildenafil es de 25 mg.

La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, un inhibidor muy potente del CYP450, en estado de equilibrio (500 mg una vez al día) y sildenafil (dosis única de 100 mg), provocó un aumento del 300 % en la Cmax del sildenafil (4 veces más) y un aumento del 1000 % en el AUC plasmático del sildenafil (11 veces más). A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafil aún eran de aproximadamente 200 ng/ml en comparación con niveles de aproximadamente 5 ng/ml típicos tras la administración de sildenafil solo, lo que indica un efecto significativo del ritonavir sobre una amplia gama de sustratos del CYP450. El sildenafil no afecta la farmacocinética del ritonavir. Debido a estos datos farmacocinéticos, no se recomienda la administración concomitante de sildenafil y ritonavir (ver sección «Precauciones de uso»); en cualquier caso, la dosis máxima de sildenafil no debe superar los 25 mg durante 48 horas.

La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, un inhibidor del CYP3A4, en una dosis que produce concentraciones en estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día) y sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 140 % en la Cmax del sildenafil y un incremento del 210 % en la exposición sistémica (AUC) del sildenafil. No se observó efecto del sildenafil sobre la farmacocinética del saquinavir (ver sección «Vía de administración y dosis»). Se prevé que inhibidores más potentes del CYP3A4, como el ketoconazol y el itraconazol, tengan un efecto más marcado.

La administración de sildenafil (100 mg en dosis única) junto con eritromicina, un inhibidor específico del CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días), provocó un aumento del 182 % en la exposición sistémica del sildenafil (AUC). En voluntarios sanos de sexo masculino no se observó efecto del azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre el AUC, Cmax, Tmax, constante de velocidad de eliminación ni sobre el posterior período de semivida del sildenafil o de su principal metabolito circulante. La cimetidina (inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no específico del CYP3A4) en una dosis de 800 mg, administrada conjuntamente con sildenafil en dosis de 50 mg en voluntarios sanos, provocó un aumento del 56 % en las concentraciones plasmáticas de sildenafil.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del CYP3A4 en la pared intestinal y puede provocar un aumento moderado de los niveles plasmáticos de sildenafil.

La administración única de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afecta la biodisponibilidad del sildenafil.

Aunque no se han realizado estudios específicos de interacción con todos los medicamentos, según el análisis farmacocinético poblacional, la farmacocinética del sildenafil no se modificó cuando se administró concomitantemente con medicamentos pertenecientes a los inhibidores del CYP2C9 (tolbutamida, warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), diuréticos tiazídicos y análogos, diuréticos de asa y ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas del calcio, antagonistas beta-adrenérgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (como rifampicina, barbitúricos).

En un estudio con voluntarios sanos de sexo masculino, la administración concomitante del antagonista endotelina bosentán (un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19) en estado de equilibrio (125 mg dos veces al día) y sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó una reducción del 62,6 % en el AUC y del 55,4 % en la Cmax del sildenafil, respectivamente. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, podría provocar una reducción más marcada de la concentración plasmática de sildenafil.

El nicorandil es un híbrido de un activador de canales de calcio y un nitrato. El componente nitrato hace posible una interacción grave con el sildenafil.

Efectos del sildenafil sobre otros medicamentos.

El sildenafil es un inhibidor débil de las isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 > 150 µmol) del citocromo P450. Dado que las concentraciones plasmáticas máximas del sildenafil son de aproximadamente 1 µmol, es poco probable que el medicamento afecte el aclaramiento de sustratos de estas isoenzimas.

No hay datos sobre la interacción entre el sildenafil y otros inhibidores no específicos de fosfodiesterasas, como la teofilina y el dipiridamol.

Dado que se sabe que el sildenafil influye sobre el metabolismo del óxido nítrico/monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), se ha establecido que este medicamento potencia el efecto hipotensor de los nitratos; por lo tanto, su administración concomitante con donadores de óxido nítrico o con nitratos en cualquier forma está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Riociguat. Estudios preclínicos demostraron un efecto sistémico aditivo de reducción de la presión arterial con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. Estudios clínicos demostraron que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. En pacientes incluidos en los estudios, no se observó beneficio clínico positivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (incluyendo el sildenafil) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

En algunos pacientes susceptibles, la administración concomitante de sildenafil y bloqueadores alfa-adrenérgicos puede provocar hipotensión sintomática, que generalmente ocurre dentro de las 4 horas posteriores a la administración del sildenafil (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»). En estudios de interacción específica de medicamentos, el bloqueador alfa-adrenérgico doxazosina (4 mg y 8 mg) y el sildenafil (25 mg, 50 mg y 100 mg) se administraron conjuntamente a pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) cuyo estado ya estaba estabilizado con doxazosina. En estas poblaciones estudiadas, se observó una reducción media adicional de la presión arterial en decúbito supino de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg y 8/4 mm Hg, y una reducción media de la presión arterial en posición erecta de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg y 4/5 mm Hg, respectivamente. Con la administración concomitante de sildenafil y doxazosina en pacientes cuyo estado ya estaba estabilizado con doxazosina, ocasionalmente se notificó hipotensión ortostática sintomática. En estos informes se mencionaron casos de mareo y sensación de desmayo, pero sin síncope.

No se observaron interacciones significativas con la administración concomitante de sildenafil (50 mg) y tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), que son metabolizados por el CYP2C9.

El sildenafil (50 mg) no prolongó el tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles máximos promedio de etanol en sangre de 80 mg/dl.

En pacientes que tomaban sildenafil, no se observaron diferencias significativas en el perfil de efectos adversos en comparación con placebo cuando se administraron concomitantemente clases de medicamentos antihipertensivos como diuréticos, bloqueadores beta-adrenérgicos, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos antihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueadores de neuronas adrenérgicas, bloqueadores de canales de calcio y bloqueadores alfa-adrenérgicos. En un estudio específico de interacción con la administración concomitante de sildenafil (100 mg) y amlodipino en pacientes con hipertensión arterial, se observó una reducción adicional de la presión arterial sistólica en decúbito supino de 8 mm Hg y una reducción correspondiente de la presión arterial diastólica de 7 mm Hg. Esta reducción adicional de la presión arterial fue comparable a la observada con la administración de sildenafil solo en voluntarios sanos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

El sildenafil en dosis de 100 mg no afectó los parámetros farmacocinéticos de los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir y ritonavir, que son sustratos del CYP3A4.

En voluntarios sanos de sexo masculino, la administración de sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó un aumento del 49,8 % en el AUC y del 42 % en la Cmax del bosentán (125 mg dos veces al día).

La administración de una dosis única de sildenafil junto con sacubitrilo/valsartán en estado de equilibrio en pacientes con hipertensión arterial se asoció con una reducción significativamente mayor de la presión arterial en comparación con el uso aislado de sacubitrilo/valsartán. Por lo tanto, se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con sildenafil en pacientes que reciben sacubitrilo/valsartán.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe obtener la historia clínica del paciente y realizar un examen físico para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar sus posibles causas.

Factores de riesgo cardiovasculares. Dado que la actividad sexual conlleva cierto riesgo cardiovascular, antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, el médico debe evaluar el estado del sistema cardiovascular del paciente. El sildenafilo tiene un efecto vasodilatador que se manifiesta como una leve y transitoria disminución de la presión arterial (véase la sección «Farmacodinámica»). Antes de recetar sildenafilo, el médico debe considerar cuidadosamente si este efecto podría tener consecuencias adversas en pacientes con ciertas enfermedades subyacentes, especialmente en combinación con la actividad sexual. Los pacientes más sensibles a los vasodilatadores incluyen aquellos con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) y pacientes con el raro síndrome de atrofia multisistémica, uno de cuyos síntomas es una grave alteración en la regulación de la presión arterial por parte del sistema nervioso autónomo.

El medicamento potencia el efecto hipotensor de los nitratos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado reacciones adversas graves en el sistema cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, hipertensión arterial e hipotensión arterial, que temporalmente coincidieron con la administración de sildenafilo. En la mayoría de los pacientes existían factores de riesgo cardiovasculares. Muchas de estas reacciones adversas ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y solo unas pocas ocurrieron poco después de la administración de sildenafilo sin actividad sexual. Por lo tanto, no puede determinarse si el desarrollo de estas reacciones adversas está directamente relacionado con los factores de riesgo o si su aparición se debe a otros factores.

Priapismo. Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluido el sildenafilo, deben administrarse con precaución en pacientes con deformidades anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) y en pacientes con condiciones que predispongan al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de la administración concomitante de sildenafilo con otros tratamientos para la disfunción eréctil; por lo tanto, no se recomienda el uso de estas combinaciones.

Desde la comercialización del sildenafilo, se han notificado casos de erección prolongada y priapismo. Si la erección dura más de 4 horas, el paciente debe buscar atención médica inmediatamente. Si no se trata de forma inmediata, el priapismo puede provocar daño en los tejidos del pene y pérdida permanente de la potencia.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5 o con otros medicamentos para la disfunción eréctil. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de la administración concomitante de sildenafilo con otros inhibidores de la PDE5 o con otros medicamentos para la hipertensión arterial pulmonar que contengan sildenafilo, ni con otros medicamentos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de estas combinaciones.

Efectos sobre la vista. Se han recibido notificaciones espontáneas de alteraciones visuales asociadas con el uso de sildenafilo y otros inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Reacciones adversas»). A partir de notificaciones espontáneas y resultados de estudios observacionales, se conocen casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una condición rara, asociada con el uso de sildenafilo y otros inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos de que, si experimentan una pérdida repentina de la visión, deben suspender inmediatamente el uso de sildenafilo y acudir al médico (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante con ritonavir. No se recomienda el uso concomitante de sildenafilo con ritonavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos. El sildenafilo debe administrarse con precaución en pacientes que toman bloqueadores α-adrenérgicos, ya que esta combinación puede provocar hipotensión arterial sintomática en algunos pacientes susceptibles. La hipotensión arterial sintomática suele ocurrir dentro de las 4 horas posteriores a la administración de sildenafilo. Debido al riesgo de hipotensión ortostática, el tratamiento con sildenafilo solo debe iniciarse en pacientes hemodinámicamente estables que estén tomando bloqueadores α-adrenérgicos. La dosis inicial recomendada para estos pacientes es de 25 mg de sildenafilo (véase la sección «Posología y forma de administración»). Además, los pacientes deben ser informados sobre cómo actuar si presentan síntomas de hipotensión ortostática.

Efecto sobre la hemorragia. Estudios in vitro con plaquetas humanas han demostrado que el sildenafilo potencia los efectos antiagregantes del nitroprusiato de sodio. No existe información sobre la seguridad del uso de sildenafilo en pacientes con trastornos de la coagulación o úlcera péptica activa. Por lo tanto, el uso de sildenafilo en estos pacientes solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

En voluntarios sanos, la administración de una dosis de 100 mg no mostró efecto sobre la morfología ni la movilidad de los espermatozoides (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pérdida auditiva. Los médicos deben aconsejar a los pacientes que suspendan el uso de inhibidores de la PDE5, incluido el medicamento NOVAGRA EURO, y que busquen atención médica inmediatamente si experimentan una disminución repentina o pérdida de la audición. Estos eventos, que también pueden ir acompañados de acúfenos y mareo, se han notificado en relación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5, incluido este medicamento. No puede determinarse si estos eventos están directamente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE5 o con otros factores.

Uso concomitante con medicamentos hipotensores. El medicamento ejerce un efecto vasodilatador sistémico y puede reducir aún más la presión arterial en pacientes que toman medicamentos hipotensores. En un estudio específico de interacción medicamentosa, la administración concomitante de amlodipino (5 mg o 10 mg) y sildenafilo (100 mg) por vía oral provocó una reducción media adicional de la presión sistólica de 8 mm Hg y de la diastólica de 7 mm Hg.

Enfermedades de transmisión sexual. El uso de sildenafilo no protege contra enfermedades de transmisión sexual. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre las medidas preventivas necesarias para protegerse de enfermedades de transmisión sexual, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La película recubridora de los comprimidos de NOVAGRA EURO contiene el colorante Ponceau 4R (E 124), que puede provocar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, es prácticamente libre de sodio. Esta información puede ser útil para pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento no está indicado para su uso en mujeres.

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

NOVAGRA EURO puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante los estudios clínicos se han notificado casos de mareo y trastornos visuales tras la administración de sildenafilo, los pacientes deben conocer su respuesta individual al medicamento antes de conducir un vehículo o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral.

Para que el medicamento tenga un efecto eficaz es necesario el estímulo sexual.

Adultos.

La dosis recomendada del medicamento es de 50 mg y se administra según sea necesario aproximadamente una hora antes del acto sexual. Dependiendo de la eficacia y la tolerabilidad del medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 100 mg o reducirse hasta 25 mg*. La dosis máxima recomendada es de 100 mg.

La frecuencia máxima recomendada de administración del medicamento es de una vez al día. Cuando el medicamento se administra junto con alimentos, su efecto puede manifestarse más tarde que cuando se administra en ayunas.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis para pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Pacientes con insuficiencia renal.

Para pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min), la dosis recomendada del medicamento es similar a la indicada anteriormente en la sección «Adultos».

Debido a que en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) el aclaramiento del sildenafil está reducido, se recomienda una dosis inicial de 25 mg*. Dependiendo de la eficacia y la tolerabilidad del medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 50 mg y 100 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Debido a que en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis) el aclaramiento del sildenafil está reducido, se recomienda una dosis inicial de 25 mg*. Dependiendo de la eficacia y la tolerabilidad del medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 50 mg y 100 mg.

Pacientes que toman otros medicamentos.

Si los pacientes están tomando inhibidores del CYP3A4 simultáneamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»), se debe considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg* (excepto con ritonavir, cuyo uso simultáneo con sildenafil no se recomienda; ver sección «Precauciones de uso»).

Con el fin de minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, el estado de los pacientes que toman bloqueantes alfa-adrenérgicos debe estar estabilizado antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Asimismo, se debe considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con una dosis de sildenafil de 25 mg* (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

* - administrar medicamentos con el principio activo sildenafil en la dosis correspondiente.

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso en personas menores de 18 años.

Sobredosis.

Al administrar una dosis única de sildenafil de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas de sildenafil, pero ocurrieron con mayor frecuencia y fueron más graves. La administración de sildenafil en dosis de 200 mg no aumentó la eficacia, pero provocó un mayor número de casos de reacciones adversas (cefalea, sofocos, mareo, dispepsia, congestión nasal, trastornos visuales, descritos en la sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, se deben tomar las medidas de soporte habituales. Es poco probable que la hemodiálisis acelere el aclaramiento del sildenafil debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a la ausencia de eliminación del sildenafil en la orina.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron cefalea, sofocos, dispepsia, congestión nasal, dolor de espalda, mareo, náuseas, rubor, alteraciones visuales, cianopsia y visión borrosa.

A continuación se indican todas las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas durante los estudios clínicos con mayor frecuencia que con placebo, clasificadas por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100) y raras (≥ 1/10000 – < 1/1000). Las reacciones adversas se enumeran por frecuencia en orden decreciente de aparición.

Enfermedades infecciosas e invasivas.

Poco frecuentes: Rinitis.

Trastornos del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: Reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea,

Frecuentes: mareo,

Poco frecuentes: somnolencia, hipestesia,

Raras: accidente cerebrovascular, síncope, ataque isquémico transitorio, convulsiones*, recurrencia de convulsiones*, síncope.

Trastornos del ojo.

Frecuentes: alteraciones visuales, alteraciones en la percepción del color**, visión borrosa,

Poco frecuentes: trastornos de la secreción lagrimal***, dolor ocular, fotofobia, fotopsia, hiperemia ocular, brillo visual, conjuntivitis,

Raras: neuropatía óptica anterior isquémica no arterítica*, oclusión de vasos retinianos*, hemorragia retiniana, retinopatía arteriosclerótica, trastornos retinianos, glaucoma, defectos del campo visual, diplopía, disminución de la agudeza visual, miopía, astenopia, cuerpos flotantes en el vítreo, trastornos del iris, midriasis, aparición de halos luminosos alrededor de las fuentes de luz (halos) en el campo visual, edema ocular, hinchazón ocular, trastornos oculares, hiperemia de la conjuntiva, irritación ocular, sensaciones anormales en los ojos, edema palpebral, decoloración de la esclerótica.

Trastornos del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: vértigo, acúfenos,

Raras: sordera*.

Trastornos vasculares.

Frecuentes: sofocos, rubor facial,

Poco frecuentes: hipertensión/hipotensión arterial.

Trastornos cardíacos.

Poco frecuentes: palpitaciones, taquicardia,

Raros: infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia ventricular*, angina inestable, muerte súbita cardíaca*.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino.

Frecuentes: congestión nasal,

Poco frecuentes: epistaxis, congestión de los senos paranasales,

Raros: sensación de opresión en la garganta, edema de la mucosa nasal, sequedad nasal.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuentes: dispepsia, náuseas,

Poco frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, dolor abdominal superior, sequedad bucal,

Raros: hipestesia de la cavidad oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Poco frecuentes: erupción cutánea,

Raros: síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia, dolor en extremidades.

Trastornos renales y urinarios.

Poco frecuentes: hematuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Raros: priapismo*, erección prolongada, hematospermia, hemorragia del pene.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: dolor torácico, fatiga aumentada, sensación de calor,

Raros: irritación.

Exploraciones complementarias.

Poco frecuentes: frecuencia cardíaca aumentada.

* Notificado únicamente durante estudios posteriores a la comercialización.

** Alteraciones en la percepción del color: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia.

*** Trastornos de la secreción lagrimal: ojo seco, trastornos de la secreción lagrimal y aumento de la secreción lagrimal.

Los siguientes fenómenos se observaron en < 2 % de los pacientes; no se estableció relación causal. Los informes incluyeron fenómenos con una relación probable con la administración del medicamento. Los fenómenos no mencionados fueron leves y los informes fueron demasiado imprecisos para tener relevancia.

Generales. Edema facial, reacciones de fotosensibilidad, shock, astenia, dolor, caída repentina, dolor abdominal, lesión repentina.

Cardiovasculares: angina de pecho, bloqueo auriculoventricular, migraña, hipotensión ortostática, isquemia miocárdica, trombosis de vasos cerebrales, paro cardíaco súbito, alteraciones en el ECG, cardiomiopatía.

Gastrointestinales: glossitis, colitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, estomatitis, alteraciones en pruebas hepáticas, hemorragia rectal, gingivitis.

Sistema hematológico y linfático: anemia, leucopenia.

Metabolismo y nutrición: sed, edema, gota, diabetes inestable, hiperglucemia, edemas periféricos, hiperuricemia, hipoglucemia, hipernatremia.

Sistema músculo-esquelético: artritis, artrosis, rotura de tendón, tenosinovitis, dolor óseo, miastenia, sinovitis.

Sistema nervioso: ataxia, neuralgia, neuropatía, parestesia, temblor, vértigo, depresión, insomnio, sueños anormales, disminución de reflejos.

Sistema respiratorio: asma, disnea, laringitis, faringitis, sinusitis, bronquitis, aumento de la salivación, empeoramiento de la tos.

Piel: urticaria, herpes, prurito, sudoración, úlceras cutáneas, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa.

Sensaciones específicas: pérdida repentina o disminución de la audición, dolor de oído, hemorragia ocular, catarata, ojo seco.

Sistema urinario y genital: cistitis, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria, aumento de las mamas, incontinencia urinaria, trastornos de la eyaculación, edema genital, anorgasmia.

Experiencia posterior a la comercialización. Tras la comercialización de sildenafil, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes son voluntarios, no siempre es posible evaluar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el medicamento. Estos fenómenos se han notificado por su gravedad, frecuencia, ausencia de una causa alternativa clara o por una combinación de estos factores.

Fenómenos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares. Se han notificado fenómenos graves cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares, incluyendo hemorragia cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral y hemorragia pulmonar, que temporalmente coincidieron con la administración de sildenafil. La mayoría de los pacientes tenían factores de riesgo cardiovasculares. Se ha informado que muchos de estos eventos ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y algunos ocurrieron inmediatamente tras la administración de sildenafil sin actividad sexual. Otros fenómenos ocurrieron en las horas o días siguientes a la administración de sildenafil y actividad sexual. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso del medicamento, con la actividad sexual, con factores de riesgo, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Sistema sanguíneo y linfático: crisis de oclusión vascular. En un estudio pequeño y terminado prematuramente sobre el uso de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia falciforme, se notificó con mayor frecuencia la aparición de crisis de oclusión vascular que requirieron hospitalización en pacientes que recibieron sildenafil en comparación con placebo. El significado clínico de esta información para pacientes que toman sildenafil para tratar la disfunción eréctil es desconocido.

Sistema nervioso: ansiedad, amnesia global transitoria.

Sensaciones específicas.

Oído. Tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de pérdida repentina o disminución de la audición temporalmente relacionados con la administración de sildenafil. En algunos casos, se informó de condiciones médicas y otros factores que podrían haber contribuido al desarrollo de estas reacciones adversas auditivas. En general, no hay información sobre el seguimiento médico posterior. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso de sildenafil, con factores de riesgo preexistentes de pérdida auditiva, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Visión: pérdida temporal de la visión, enrojecimiento de los ojos, ardor en los ojos, aumento de la presión intraocular, edema de la retina, enfermedades vasculares de la retina o hemorragia, desprendimiento del vítreo.

Tras la comercialización del medicamento, rara vez se han notificado casos de neuropatía óptica anterior isquémica no arterítica, que causa disminución de la visión, incluyendo pérdida permanente de la visión, temporalmente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafil. Muchos pacientes presentaban factores de riesgo anatómicos o vasculares para desarrollar neuropatía óptica anterior isquémica no arterítica, tales como: bajo cociente entre el diámetro de excavación y el disco óptico (disco óptico congestionado), edad ≥ 50 años, hipertensión arterial, enfermedad de las arterias coronarias, hiperlipidemia y tabaquismo. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE5, con factores de riesgo anatómicos o vasculares preexistentes, con una combinación de todos estos factores o con otros factores.

Notificación de reacciones adversas sospechadas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 comprimido recubierto con película en blíster; 1 blíster en caja de cartón, o 4 comprimidos recubiertos con película en blíster; 1 o 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Unique Pharmaceutical Laboratories (una división de J. B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd.).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Plot No. 215-219, G.I.D.C. Industrial Area, Panoli - 394 116, Dist. Bharuch, India.