Mirzaten

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MIRZATEN (Mirzaten®)

Composición:

Principio activo: Cada tableta recubierta con película contiene 30 mg o 45 mg de mirtazapina.

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, crospovidona (tipo A), almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172) – solo en las tabletas de 30 mg, óxido de hierro amarillo (E 172) – solo en las tabletas de 30 mg, talco, macrogol 6000.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 30 mg: tabletas recubiertas con película, de color marrón anaranjado, ovaladas, biconvexas, con una ranura en un lado.

Tabletas de 45 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco, ovaladas, biconvexas.

Grupo farmacoterapéutico. Antidepresivos. ATC N06AX11.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La mirtazapina es un antagonista de los receptores α2 del sistema nervioso central que aumenta la transmisión noradrenérgica y serotoninérgica. El incremento de la transmisión serotoninérgica se produce a través de los receptores 5-HT1, ya que la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3. La actividad antidepresiva del medicamento se debe a la acción de ambos enantiómeros: el enantiómero S(+) bloquea los receptores α2 y 5-HT2, mientras que el enantiómero R(–) bloquea los receptores 5-HT3.

El efecto sedante de la mirtazapina es consecuencia de su acción antagonista sobre los receptores histamínicos H1. Cuando se utiliza en dosis terapéuticas, la mirtazapina tiene prácticamente nula actividad anticolinérgica y apenas ejerce efectos adversos sobre el sistema cardiovascular.

El efecto de la mirtazapina sobre el intervalo QT se evaluó en un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo y moxifloxacino, en el que participaron 54 voluntarios sanos que recibieron una dosis habitual de 45 mg y una dosis supraterapéutica de 75 mg. La modelización lineal mostró que el alargamiento del intervalo QT permanece por debajo del umbral considerado clínicamente relevante (ver sección «Precauciones de uso***»*** ).

Niños. En dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, realizados en niños de 7 a 18 años con trastorno depresivo mayor (n = 259), utilizando un esquema de dosificación flexible durante las primeras 4 semanas (15–45 mg de mirtazapina), seguido de una dosis fija (15 mg, 30 mg o 45 mg de mirtazapina) durante 4 semanas más, no se observaron diferencias significativas entre la mirtazapina y el placebo, ni en el criterio principal ni en ninguno de los criterios secundarios. Un aumento significativo de peso corporal (≥7 %) se observó en el 48,8 % de los pacientes tratados con mirtazapina, en comparación con el 5,7 % en el grupo placebo. También se observaron urticaria (11,8 % frente al 6,8 %) e hipertrigliceridemia (2,9 % frente a 0 %).

Farmacocinética.

Tras la administración oral, la sustancia activa de Mirzaten, la mirtazapina, se absorbe rápidamente y de forma eficaz (su biodisponibilidad es de aproximadamente el 50 %), alcanzando la concentración máxima en plasma aproximadamente a las 2 horas.

La mirtazapina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 85 %.

El periodo de semidesintegración es de aproximadamente 20–40 horas; en hombres jóvenes se han observado tanto aumentos (hasta 65 horas) como disminuciones de este periodo.

Este largo periodo de semidesintegración permite la administración del fármaco una vez al día. La concentración plasmática constante se alcanza tras 3–4 días, tras lo cual no se produce acumulación. Al administrar mirtazapina en las dosis recomendadas, los parámetros farmacocinéticos cambian de forma lineal. La ingestión de alimentos no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de la mirtazapina.

La mirtazapina se metaboliza activamente y se elimina por orina y heces durante varios días. Las principales vías metabólicas son la desmetilación y la oxidación, seguidas de conjugación. Los datos in vitro a partir del análisis de microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP1A2 participan en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que CYP3A4 se considera responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N-óxido. El metabolito desmetilado posee actividad farmacológica y un perfil farmacocinético similar al del compuesto original.

La eliminación de la mirtazapina puede ralentizarse en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de episodios de depresión grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Uso concomitante de mirtazapina con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

• La mirtazapina no debe administrarse simultáneamente con inhibidores de la MAO ni menos de 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO. Asimismo, los inhibidores de la MAO pueden iniciarse aproximadamente 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con mirtazapina (véase la sección «Contraindicaciones»).
• La administración concomitante con otras sustancias activas serotoninérgicas [L-triptófano, triptanes, buprenorfina, tramadol, linezolid, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), venlafaxina, litio y preparados a base de hipérico (Hypericum perforatum)] puede provocar un aumento en la frecuencia de efectos relacionados con la serotonina (síndrome serotoninérgico) (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»). Los pacientes deben tener precaución y deben estar bajo estrecha vigilancia clínica cuando se combinen estas sustancias activas con mirtazapina.
• La mirtazapina puede potenciar el efecto sedante de las benzodiazepinas y otros fármacos sedantes (especialmente neurolépticos, antagonistas H1 de los receptores de histamina, opioides). Se debe tener precaución al prescribir conjuntamente estos medicamentos con mirtazapina.
• La mirtazapina puede potenciar el efecto depresor del alcohol sobre el sistema nervioso central; por ello, los pacientes deben evitar el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con mirtazapina.
• La mirtazapina en una dosis de 30 mg una vez al día provocó un aumento pequeño pero estadísticamente significativo de la relación internacional normalizada (INR) en sujetos que tomaban warfarina. Dado que no puede descartarse un efecto más pronunciado con dosis más altas de mirtazapina, se recomienda controlar la INR durante la administración concomitante de warfarina y mirtazapina.

Interacciones farmacocinéticas.

• La carbamazepina y la fenitoína, estimulantes del CYP3A4, aumentan el aclaramiento de mirtazapina aproximadamente al doble, provocando una reducción de la concentración media de mirtazapina en plasma del 60 % y del 45 %, respectivamente. Cuando se administre carbamazepina o cualquier otro inductor del metabolismo hepático (por ejemplo, rifampicina) durante la terapia con mirtazapina, será necesario aumentar la dosis de mirtazapina. Tras la interrupción del fármaco concomitante, puede ser necesario reducir la dosis de mirtazapina.
• La administración concomitante de mirtazapina con la cetokonazol, un inhibidor potente del CYP3A4, aumenta los niveles plasmáticos máximos y el AUC de mirtazapina aproximadamente en un 40 % y un 50 %, respectivamente.
• Con la administración concomitante de cimetidina (un inhibidor débil del CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4) y mirtazapina, la concentración media de mirtazapina en plasma puede aumentar más del 50 %. Se debe tener precaución y considerar la reducción de la dosis cuando se administre mirtazapina conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4, inhibidores de la proteasa del VIH, antifúngicos azólicos, eritromicina, cimetidina o nefazodona.
• Los estudios de interacción no mostraron efectos farmacocinéticos relevantes con la administración concomitante de mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidona o litio.

Características de uso.

Uso en niños.

Mirzaten no debe administrarse a niños ni adolescentes.

La conducta suicida (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y la hostilidad (principalmente agresión, comportamiento oposicionista e ira) se han observado con mayor frecuencia en estudios clínicos en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo. Si, a pesar de ello, se decide iniciar el tratamiento basándose en la necesidad clínica, el paciente debe ser cuidadosamente supervisado en busca de síntomas suicidas. Además, no existen datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes respecto al crecimiento, maduración y desarrollo cognitivo y conductual.

Suicidio / pensamientos suicidas o empeoramiento clínico del estado.

La depresión se asocia con un mayor riesgo de aparición de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (fenómenos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se logre una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o incluso más tiempo, los pacientes deben ser cuidadosamente supervisados hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con el suicidio o con un número significativo de ideas suicidas antes del inicio del tratamiento, quienes tienen un mayor riesgo de pensamientos y tentativas suicidas, deben ser cuidadosamente supervisados durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo de antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátr游戏副本

Vía de administración y dosis.

Adultos.

La dosis diaria eficaz es generalmente de 15–45 mg; la dosis inicial es de 15 mg (½ tableta de 30 mg) o 30 mg.

Normalmente, la mirtazapina comienza a actuar tras 1–2 semanas de tratamiento. Con una dosis adecuada, puede esperarse una respuesta positiva al tratamiento tras 2–4 semanas. Si el paciente no presenta respuesta al tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima permitida. Si tras 2–4 semanas adicionales no se observa una respuesta adecuada, el tratamiento debe interrumpirse.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada para pacientes de edad avanzada es la misma que para adultos. Para lograr un resultado satisfactorio y seguro, el aumento de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Alteraciones de la función renal.

El aclaramiento de la mirtazapina puede estar reducido en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves (aclaramiento de creatinina < 40 ml/min). Esto debe tenerse en cuenta al prescribir Mirzaten a esta categoría de pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática.

El aclaramiento de la mirtazapina puede estar reducido en pacientes con alteraciones de la función hepática. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir Mirzaten a esta categoría de pacientes, especialmente en aquellos con alteración hepática grave, ya que los pacientes con disfunción hepática grave no participaron en los estudios clínicos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

El medicamento debe administrarse iniciando con la dosis más baja posible y controlando el aclaramiento de la mirtazapina, especialmente al aumentar la dosis.

La mirtazapina tiene un periodo final de semivida de eliminación de 20–40 horas, por lo que Mirzaten es adecuado para un régimen de dosificación de una vez al día. Se recomienda tomar el medicamento una vez al día antes de acostarse. La dosis diaria de Mirzaten también puede dividirse en dos tomas (una por la mañana y otra por la noche).

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, y tomarse con una pequeña cantidad de líquido.

Los pacientes con depresión deben tratarse durante un período suficiente, al menos durante 6 meses, hasta la completa desaparición de los síntomas clínicos en el paciente.

Se recomienda interrumpir el tratamiento con mirtazapina de forma progresiva para evitar síntomas de abstinencia.

Niños

No se recomienda su uso para el tratamiento de niños.

Sobredosis.

La experiencia actual sobre sobredosis exclusiva de mirtazapina indica que los síntomas suelen ser leves. Se han notificado casos de depresión del sistema nervioso central con desorientación y estado sedante prolongado, acompañado de taquicardia e hipertensión o hipotensión leve. Sin embargo, pueden ocurrir consecuencias más graves (incluyendo resultado letal) con dosis mucho más altas que la dosis terapéutica, especialmente en casos de sobredosis mixta. En estos casos también se han observado alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes.

En caso de sobredosis, se requiere un tratamiento sintomático y de soporte adecuado para mantener las funciones vitales. Se debe realizar monitorización electrocardiográfica (ECG).

Asimismo, se recomienda la administración de carbón activado y lavado gástrico.

Niños. En caso de sobredosis en niños, deben adoptarse inmediatamente las mismas medidas que en adultos.

Reacciones adversas.

En los pacientes con depresión existe una gran cantidad de síntomas relacionados con la propia enfermedad. Por ello, a veces es difícil determinar cuáles síntomas son resultado de la enfermedad misma y cuáles son consecuencia del tratamiento con Mirzaten.

Las reacciones adversas que ocurren en más del 5 % de los pacientes son: somnolencia, estado sedado, sequedad de boca, aumento de peso corporal, aumento del apetito, mareo y fatiga excesiva.

Durante el tratamiento con mirtazapina se han notificado reacciones adversas graves a nivel de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), dermatitis ampollosa y eritema multiforme (ver sección «Precauciones de uso»).

Todos los resultados de los estudios aleatorizados controlados con placebo en pacientes (incluyendo indicaciones distintas del trastorno depresivo mayor) fueron evaluados en cuanto a la presencia de reacciones adversas.

En un metaanálisis se evaluaron 20 estudios de 12 semanas de tratamiento, en los que 1501 pacientes (134 pacientes por año) recibieron dosis de mirtazapina hasta 60 mg y 850 pacientes (79 pacientes por año) recibieron placebo. Las fases de extensión de estos estudios fueron excluidas con el fin de mantener la relación con el tratamiento con placebo.

Durante los estudios clínicos y tras la comercialización de mirtazapina se han observado las siguientes reacciones adversas, con frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse según la información disponible).

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuencia desconocida — supresión de la médula ósea (granulocitopenia, anemia aplásica, trombocitopenia), eosinofilia.

Del sistema endocrino: frecuencia desconocida — secreción inadecuada de la hormona antidiurética, hiperprolactinemia (y síntomas asociados como galactorrea y ginecomastia).

Del metabolismo y nutrición: muy frecuentes — aumento de peso corporal¹, aumento del apetito¹; frecuencia desconocida — hiponatremia.

Del sistema psíquico: frecuentes — alteraciones del sueño, confusión mental, inquietud^2,5, insomnio^3,5; poco frecuentes — terrores nocturnos², manía, excitación², alucinaciones; inquietud psicomotriz, incluyendo acatisia e hiperquinesia; raras — agresividad; frecuencia desconocida — pensamientos suicidas⁶, conducta suicida⁶, sonambulismo.

Del sistema nervioso: muy frecuentes — somnolencia^1,4, estado sedado^1,4, cefalea²; frecuentes — letargo¹, amnesia (en la mayoría de los casos los pacientes se recuperaron tras la interrupción del fármaco), mareo, temblor; poco frecuentes — parestesia², síndrome de las piernas inquietas, pérdida de conciencia; raras — mioclonía; frecuencia desconocida — convulsiones (ictus), síndrome serotoninérgico, parestesia oral, disartria.

Del sistema vascular: frecuentes — hipotensión ortostática; poco frecuentes — hipotensión².

Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes — sequedad de boca; frecuentes — náuseas³, diarrea², vómitos², estreñimiento¹; poco frecuentes — hipostesia oral; raras — pancreatitis; frecuencia desconocida — edema de la cavidad oral, salivación excesiva.

Del hígado y las vías biliares: raras — aumento de la actividad de las transaminasas en suero.

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes — exantema²; frecuencia desconocida — síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis ampollosa, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica; frecuencia desconocida — reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes — artralgia, mialgia, dolor de espalda¹; frecuencia desconocida — rabdomiólisis (necrosis aguda del músculo esquelético).

De los riñones y sistema urinario: frecuencia desconocida — retención urinaria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: frecuencia desconocida — priapismo.

Trastornos generales: frecuentes — edema periférico¹, fatiga excesiva, edema generalizado, edema localizado.

Pruebas de laboratorio: frecuencia desconocida — aumento de los niveles de creatincinasa.

Reacciones adversas que generalmente se observaron en estudios clínicos con participación de niños: aumento de peso corporal, urticaria, hipertrigliceridemia.

¹ Durante los estudios clínicos, estos síntomas se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron mirtazapina en comparación con placebo.

² Durante los estudios clínicos, estos síntomas se presentaron con mayor frecuencia en el grupo que recibió placebo, en comparación con el grupo que recibió mirtazapina.

³ Durante los estudios clínicos, estos síntomas se presentaron con mayor frecuencia con placebo en comparación con mirtazapina.

⁴ La reducción de la dosis generalmente no conduce a una disminución de la somnolencia/sedación, pero puede comprometer la eficacia del antidepresivo.

⁵ Tras el tratamiento con antidepresivos, generalmente pueden desarrollarse o intensificarse inquietud e insomnio (que pueden ser síntomas de la depresión). Durante el tratamiento con mirtazapina se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de inquietud e insomnio.

⁶ Durante la terapia o inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con mirtazapina se han notificado casos de pensamientos suicidas y conducta suicida (ver sección «Precauciones de uso»).

En los análisis de laboratorio durante los estudios clínicos se observó un aumento transitorio de los niveles de transaminasas y gamma-glutamil transferasa (sin embargo, no se notificaron eventos adversos relacionados con mayor frecuencia estadísticamente significativa con mirtazapina en comparación con placebo).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.