Mintegra
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MINTGRA (Mintegra)
Composición:
principio activo: aripiprazol;
1 tableta orodispersable contiene 10 mg, 15 mg o 30 mg de aripiprazol;
excipientes:
tabletas de 10 mg: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E 460), carboximetilalmidón sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio (E 470b), óxido de hierro rojo (E 172), aspartamo (E 951), aroma de vainilla;
tabletas de 15 mg: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E 460), carboximetilalmidón sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio (E 470b), óxido de hierro amarillo (E 172), aspartamo (E 951), aroma de vainilla;
tabletas de 30 mg: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E 460), carboximetilalmidón sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio (E 470b), óxido de hierro rojo (E 172), aspartamo (E 951), aroma de vainilla.
Forma farmacéutica. Tabletas orodispersables.
Características físico-químicas principales:
tabletas de 10 mg: tabletas de color rosa, forma redonda con superficie plana, con impresión «10» en un lado y lisa en el otro;
tabletas de 15 mg: tabletas de color amarillo, forma redonda con superficie plana, con impresión «15» en un lado y lisa en el otro;
tabletas de 30 mg: tabletas de color rosa, forma redonda con superficie plana, con impresión «30» en un lado y lisa en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Psicolepéticos. Agentes antipsicóticos. Otros agentes antipsicóticos. Aripiprazol. Código ATC N05A X12.
Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
La actividad terapéutica del aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I se debe a una combinación de agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotonérgicos 5-HT1A, y antagonismo sobre los receptores serotonérgicos 5-HT2A. El aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipofunción dopaminérgica. El aripiprazol presenta una alta afinidad de unión in vitro a los receptores dopaminérgicos D2 y D3, a los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A, así como una afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D4, los receptores serotoninérgicos 5-HT2C y 5-HT7, los receptores adrenérgicos α-1 y los receptores histamínicos H1. Además, el aripiprazol tiene una afinidad moderada por los sitios de recaptación de serotonina y no presenta afinidad significativa por los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores, además de los subtipos de dopamina y serotonina, podría explicar algunos de los otros efectos clínicos del aripiprazol.
El aripiprazol en dosis de 0,5 a 30 mg una vez al día durante 2 semanas en voluntarios sanos mostró una reducción dependiente de la dosis en la unión del 11C-racloprida, ligando de los receptores D2 y D3 en la región estriatal dorsolateral, según datos de tomografía por emisión de positrones.
Eficacia y seguridad clínicas
Adultos
Esquizofrenia
En tres estudios controlados con placebo de corta duración (de 4 a 6 semanas) que incluyeron a 1228 pacientes adultos con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, el aripiprazol mostró una mejora estadísticamente significativa en los trastornos psiquiátricos en comparación con el placebo.
El aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento continuado en pacientes adultos que respondieron inicialmente al tratamiento. En un estudio controlado en el que el haloperidol fue el fármaco de control, el número de pacientes que respondieron y continuaron respondiendo al tratamiento en la semana 52 fue similar en ambos grupos (77 % en el grupo de aripiprazol y 73 % en el grupo de haloperidol). La tasa total de finalización del estudio fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron aripiprazol (43 %) en comparación con los que recibieron haloperidol (30 %). Los puntajes reales en escalas de evaluación, incluyendo la PANSS (Escala para la Evaluación de Síntomas Positivos y Negativos) y la escala de depresión de Montgomery-Asberg, utilizadas como puntos finales secundarios, mostraron una mejora significativa en comparación con el haloperidol.
En un estudio controlado con placebo de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia crónica estabilizada, el aripiprazol redujo significativamente la tasa de recaídas: 34 % en el grupo de aripiprazol frente a 57 % en el grupo placebo.
Aumento de peso
En estudios clínicos no se observó un aumento clínicamente significativo de peso asociado al aripiprazol. En un estudio controlado (fármaco de control: olanzapina), doble ciego, multinacional, de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia, que incluyó a 314 pacientes y en el que el aumento de peso fue el punto final primario, significativamente menos pacientes ganaron al menos un 7 % del peso corporal basal (es decir, al menos 5,6 kg con un peso basal medio de 80,5 kg) con aripiprazol (N = 18 o 13 % de los pacientes evaluables) en comparación con olanzapina (N = 45 o 33 % de los pacientes evaluables).
Parámetros lipídicos
En un análisis combinado de parámetros lipídicos obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo en adultos, no se observaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL) inducidos por el aripiprazol.
Prolactina
Los niveles de prolactina se evaluaron en todos los estudios con todas las dosis de aripiprazol (n = 28242). La frecuencia de hipergalactemia o niveles elevados de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol (0,3 %) fue similar a la observada en el grupo placebo (0,2 %). En los pacientes que recibieron aripiprazol, la duración media hasta el inicio de estos cambios fue de 42 días y la duración media de los mismos fue de 34 días.
La frecuencia de hipoprolactinemia o niveles bajos de prolactina en suero en pacientes que recibieron aripiprazol fue del 0,4 %, y del 0,02 % en el grupo placebo. En los pacientes que recibieron aripiprazol, la duración media hasta el inicio de estos cambios fue de 30 días y la duración media de los mismos fue de 194 días.
Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I
En dos estudios de monoterapia de 3 semanas, controlados con placebo y con ajuste de dosis, que incluyeron pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, el aripiprazol demostró una mayor eficacia en comparación con el placebo. La eficacia se determinó por la reducción de la gravedad de los síntomas maníacos durante 3 semanas de tratamiento. Estos estudios incluyeron pacientes independientemente de la presencia de síntomas psicóticos o curso ciclos rápidos.
En un estudio de monoterapia de 3 semanas, controlado con placebo y con dosis fija, en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, el aripiprazol no demostró mayor eficacia en comparación con el placebo.
En dos estudios de monoterapia de 12 semanas (uno controlado con placebo y otro con control activo) en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, con o sin síntomas psicóticos, el aripiprazol demostró una mayor eficacia en la semana 3 y mantenimiento del efecto comparable al litio o al haloperidol en la semana 12. El número de pacientes con manía en los que el aripiprazol indujo remisión de síntomas fue comparable al número de pacientes que recibieron litio o haloperidol en la semana 12.
En un estudio de 6 semanas controlado con placebo en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I, con o sin síntomas psicóticos, la monoterapia de 2 semanas con litio o valproato en dosis terapéuticas fue parcialmente ineficaz. Sin embargo, la adición de aripiprazol como terapia adicional condujo a una reducción eficaz de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato.
En un estudio controlado con placebo de 26 semanas con una extensión de 74 semanas participaron pacientes con trastorno maníaco que alcanzaron remisión tras recibir aripiprazol antes de la aleatorización. En este estudio, el aripiprazol fue más eficaz que el placebo en la prevención de recaídas del trastorno bipolar (principalmente manía), pero no difirió del placebo en la prevención de recaídas depresivas.
En un estudio controlado con placebo de 52 semanas en pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I que estaban en remisión prolongada (puntuación total en la escala de Young (Y-MRS) y en la escala de Montgomery-Asberg (MADRS) ≤ 12), la adición de aripiprazol (10 mg/día o 30 mg/día) al litio o valproato durante 12 semanas mostró mejores resultados en comparación con la adición de aripiprazol al placebo, con una reducción del 46 % en el riesgo de recaída de episodios bipolares (riesgo relativo (RR)) y una reducción del 65 % en el riesgo de recaída de episodios maníacos (RR = 0,35). Sin embargo, esta combinación no superó el efecto del placebo en la prevención de recaídas depresivas. La adición de aripiprazol superó al placebo en el punto final secundario: puntuación en la escala de evaluación clínica global de la gravedad del trastorno bipolar (CGI-BP).
Durante este estudio abierto, los pacientes se dividieron en grupos que recibieron monoterapia con litio o valproato, con el fin de identificar pacientes con respuesta parcial al tratamiento. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas, añadiendo aripiprazol a los mismos estabilizadores del estado de ánimo. Los pacientes estabilizados fueron aleatorizados para continuar con los mismos estabilizadores del estado de ánimo y añadir aripiprazol o placebo mediante un método doble ciego. En la fase aleatorizada participaron 4 subgrupos: aripiprazol + litio, aripiprazol + valproato, placebo + litio, placebo + valproato.
La frecuencia de recaídas de cualquier cambio de estado de ánimo se determinó mediante el método de Kaplan-Meier y fue del 16 % en el grupo aripiprazol + litio y del 18 % en el grupo aripiprazol + valproato, en comparación con el 45 % en el grupo placebo + litio y el 19 % en el grupo placebo + valproato.
Niños
Esquizofrenia en adolescentes
En un estudio de 6 semanas controlado con placebo que incluyó a 302 adolescentes con esquizofrenia (de 13 a 17 años) con síntomas positivos o negativos, el aripiprazol se asoció con una mejora estadísticamente significativa de los síntomas psicóticos en comparación con el placebo. En un subanálisis de adolescentes de 15 a 17 años, que representaron el 74 % de la población total inscrita, se observó mantenimiento del efecto durante un estudio abierto de extensión de 26 semanas.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 60 a 89 semanas en adolescentes (n = 146; edad de 13 a 17 años) con esquizofrenia, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de recaídas de síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39 %) y placebo (37,50 %). La estimación puntual del RR fue de 0,461 (intervalo de confianza (IC) del 95 % de 0,242 a 0,879) en la población completa. En el análisis de subgrupos, la estimación puntual de la tasa de recaída (TRR) fue de 0,495 para pacientes de 13 a 14 años en comparación con 0,454 para pacientes de 15 a 17 años. Sin embargo, la estimación de TRR para el grupo más joven (de 13 a 14 años) fue imprecisa, lo que refleja un menor número de sujetos en este grupo (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), y el IC para este grupo (de 0,151 a 1,628) no permitió concluir sobre la existencia de un efecto del tratamiento. A diferencia de esto, el IC del 95 % para la TRR en el subgrupo mayor (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) fue de 0,242 a 0,879, por lo que se pudo concluir sobre el efecto del tratamiento en pacientes de mayor edad.
Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I en niños y adolescentes
El aripiprazol se estudió en un estudio controlado con placebo de 30 semanas que incluyó a 296 niños y adolescentes (de 10 a 17 años) que cumplían los criterios del DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) para el trastorno bipolar tipo I con episodios maníacos o mixtos con o sin características psicóticas y con una puntuación en la escala YMRS ≥ 20 al inicio. Entre los pacientes incluidos en el análisis primario de eficacia, 139 tenían un diagnóstico concurrente de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
El aripiprazol superó al placebo en la puntuación total en la escala Y-MRS en comparación con el valor basal en la semana 4 y en la semana 12. En un análisis retrospectivo, la mejora en comparación con el placebo fue más pronunciada en pacientes con TDAH concurrente en comparación con el grupo sin TDAH, donde no hubo diferencias respecto al placebo. No se ha establecido la prevención de recaídas.
Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron durante el tratamiento en pacientes que recibieron 30 mg de aripiprazol fueron trastornos extrapiramidales (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento medio de peso durante el período de tratamiento de 30 semanas fue de 2,9 kg en comparación con 0,98 kg en los pacientes que recibieron placebo.
Irritabilidad asociada con el trastorno del espectro autista en niños
La actividad del aripiprazol se estudió en pacientes de 6 a 17 años en dos estudios controlados con placebo de 8 semanas [una dosis flexible (2-15 mg/día) y una dosis fija (5 mg/día, 10 mg/día o 15 mg/día)] y en un estudio abierto de 52 semanas. En estos estudios, la dosificación comenzó con 2 mg/día, aumentó a 5 mg/día después de una semana y luego aumentó en pasos semanales de 5 mg/día hasta la dosis objetivo. Más del 75 % de los pacientes tenían menos de 13 años. El aripiprazol demostró una eficacia estadísticamente superior en comparación con el placebo en la subescala de irritabilidad de la lista de verificación de conducta aberrante. Sin embargo, la relevancia clínica de esta conclusión no se ha establecido. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y cambios en los niveles de prolactina. La duración del estudio de seguridad se limitó a 52 semanas. En estudios extensos, las frecuencias de niveles bajos de prolactina en suero en mujeres (< 3 ng/ml) y hombres (< 2 ng/ml) que recibieron aripiprazol fueron de 27/46 (58,7 %) y 258/298 (86,6 %), respectivamente. En estudios controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4 kg en el grupo placebo y de 1,6 kg en el grupo de aripiprazol.
El aripiprazol también se estudió en un estudio a largo plazo controlado con placebo. Tras una estabilización de 13 a 26 semanas con aripiprazol (de 2 a 15 mg/día), los pacientes con respuesta estable continuaron recibiendo aripiprazol o se les cambió a placebo durante las siguientes 16 semanas. La frecuencia de recaída según Kaplan-Meier en la semana 16 fue del 35 % en el grupo de aripiprazol y del 52 % en el grupo placebo; la razón de riesgo de recaída durante 16 semanas (aripiprazol/ placebo) fue de 0,57 (diferencia estadísticamente no significativa). El aumento medio de peso durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y un aumento adicional medio de 2,2 kg en el grupo de aripiprazol frente a 0,6 kg en el grupo placebo se observó en la segunda fase (16 semanas) del estudio. Los síntomas extrapiramidales se observaron principalmente durante la fase de estabilización en el 17 % de los pacientes, siendo el temblor del 6,5 %.
Tics asociados con el trastorno de Tourette en niños
La eficacia del aripiprazol se estudió en niños con trastorno de Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, con dosis fija basada en el peso corporal en un rango de dosis de 5 a 20 mg/día con una dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían entre 7 y 17 años y tenían una puntuación media de 30 puntos en la Escala Global de Gravedad de Tics de Yale (TTS-YGTSS) al inicio. Con el uso de aripiprazol, se observó una mejora en el puntaje TTS-YGTSS desde el valor basal hasta la semana 8 de 13,35 en el grupo de dosis bajas (5 mg o 10 mg) y de 16,94 en el grupo de dosis altas (10 mg o 20 mg) en comparación con una mejora de 7,09 en el grupo placebo.
La eficacia del aripiprazol en niños con síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) también se evaluó en un rango flexible de dosis de 2 a 20 mg/día con una dosis inicial de 2 mg en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 10 semanas realizado en Corea del Sur. Los pacientes tenían entre 6 y 18 años y tenían una puntuación media de 29 en la TTS-YGTSS al inicio. En el grupo de aripiprazol, se observó una mejora en el puntaje TTS-YGTSS de 14,97 desde el valor basal hasta la semana 10 en comparación con una mejora de 9,62 en el grupo placebo.
En ambos estudios de corta duración, la relevancia clínica de los resultados de eficacia no se ha establecido, considerando la magnitud del efecto del tratamiento en comparación con el gran efecto del placebo y los efectos inciertos sobre el funcionamiento psicosocial. No existen datos a largo plazo sobre la eficacia y seguridad del aripiprazol en este trastorno fluctuante.
Farmacocinética
Absorción
El aripiprazol se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima (Cmax) en plasma a las 3-5 horas. El aripiprazol sufre un metabolismo presistémico mínimo. La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es del 87 %. La ingesta de alimentos grasos no afecta la farmacocinética del aripiprazol.
Distribución
El aripiprazol se distribuye intensamente en los tejidos del organismo. El volumen de distribución es de 4,9 l/kg, lo que indica una gran distribución extravascular. En concentraciones terapéuticas, más del 99 % del aripiprazol y del dehidroaripiprazol se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Biotransformación
El aripiprazol se metaboliza intensamente en el hígado, principalmente mediante deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Según estudios in vitro, la deshidrogenación e hidroxilación del aripiprazol están catalizadas por las isoformas CYP3A4 y CYP2D6, y la N-dealquilación es catalizada por CYP3A4. El aripiprazol es la principal sustancia del fármaco presente en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el dehidroaripiprazol, su metabolito activo, representa aproximadamente el 40 % del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del aripiprazol en plasma.
Eliminación
El periodo medio de eliminación del aripiprazol es de aproximadamente 75 horas en sujetos con alta actividad metabolizadora CYP2D6 y de aproximadamente 146 horas en sujetos con baja actividad metabolizadora CYP2D6. El aclaramiento total del aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, principalmente debido al aclaramiento hepático.
Tras una dosis oral única de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27 % se excretó en la orina y aproximadamente el 60 % en las heces. Menos del 1 % del aripiprazol inalterado se excretó en la orina, y aproximadamente el 18 % del aripiprazol inalterado se excretó en las heces. El aclaramiento total del aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, principalmente por eliminación hepática.
Niños
La farmacocinética del aripiprazol y del dehidroaripiprazol en pacientes de 10 a 17 años fue análoga a la de los adultos tras la corrección por diferencias en el peso corporal.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
No existen diferencias en la farmacocinética del aripiprazol entre voluntarios sanos de edad avanzada y pacientes más jóvenes, y no se observó ningún efecto de la edad en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.
Sexo
No existen diferencias en la farmacocinética del aripiprazol entre voluntarios sanos de sexo masculino y femenino, y no se observó ningún efecto del sexo en el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia.
Tabaquismo
La evaluación farmacocinética poblacional no reveló un efecto clínicamente significativo del tabaquismo sobre la farmacocinética del aripiprazol.
Raza
No se han detectado indicios de diferencias raciales en la farmacocinética del aripiprazol.
Alteración de la función renal
Se ha demostrado que las características farmacocinéticas del aripiprazol y del dehidroaripiprazol son similares tanto en pacientes con enfermedad renal grave como en voluntarios sanos jóvenes.
Alteración de la función hepática
En un estudio de dosis única en pacientes con diferentes grados de cirrosis hepática (clases A, B y C según la escala de Child-Pugh) no se observó un efecto significativo de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del aripiprazol y del dehidroaripiprazol, aunque solo participaron tres pacientes con cirrosis hepática clase C, lo cual es insuficiente para sacar conclusiones sobre la capacidad metabólica.
Características clínicas
Indicaciones
Tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes a partir de 15 años de edad.
Tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave en el trastorno bipolar tipo I, así como prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que previamente han tenido episodios maníacos y han respondido al tratamiento con aripiprazol.
Para el tratamiento de episodios maníacos moderados y graves del trastorno bipolar tipo I en adolescentes a partir de 13 años de edad durante 12 semanas.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Debido al antagonismo sobre los receptores α1-adrenérgicos, el aripiprazol puede potenciar el efecto de algunos medicamentos antihipertensivos.
Dado que el aripiprazol actúa sobre el sistema nervioso central (SNC), debe tenerse precaución al administrar simultáneamente alcohol o medicamentos que afecten al SNC, debido a la posibilidad de reacciones adversas cruzadas, por ejemplo, efecto sedante (véase la sección «Reacciones adversas»).
Debe tenerse precaución al administrar aripiprazol junto con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT o alteren el equilibrio electrolítico.
Potencial influencia de otros medicamentos sobre la acción del aripiprazol
No se ha observado un efecto clínicamente significativo del famotidino, un bloqueante de los receptores H2 de histamina que inhibe la secreción de ácido clorhídrico en el estómago, sobre el aripiprazol, a pesar de una reducción en la velocidad de absorción del aripiprazol.
El aripiprazol se metaboliza por varios caminos mediante las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, pero no mediante las enzimas CYP1A, por lo que no es necesario ajustar la dosis en fumadores.
Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6
En estudios con voluntarios sanos, un inhibidor potente de la isoenzima CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC del aripiprazol en un 107 %, mientras que la Cmáx permaneció sin cambios. El AUC y la Cmáx del dehidroaripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron en un 32 % y un 47 %, respectivamente. Por ello, es necesario reducir la dosis de aripiprazol aproximadamente a la mitad cuando se administre junto con quinidina. Otros inhibidores potentes de CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, probablemente tengan un efecto similar, por lo que se requiere una reducción de dosis análoga.
Cetoconazol y otros inhibidores de CYP3A4
En estudios con voluntarios sanos, un inhibidor potente de CYP3A4 (cetoconazol) aumentó el AUC y la Cmáx del aripiprazol en un 63 % y un 37 %, respectivamente. El AUC y la Cmáx del dehidroaripiprazol aumentaron en un 77 % y un 43 %, respectivamente. En personas con metabolismo reducido de CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar concentraciones plasmáticas de aripiprazol más elevadas que en pacientes con metabolismo activo de CYP2D6.
Si es necesario administrar simultáneamente cetoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 con aripiprazol, los beneficios potenciales deben superar los riesgos posibles para el paciente. Cuando se administren conjuntamente aripiprazol y cetoconazol, la dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad. Otros inhibidores potentes de CYP3A4, como el itraconazol y los inhibidores de proteasas del VIH, podrían tener efectos teóricamente similares, por lo que se debe reducir la dosis en consecuencia (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Tras la interrupción del tratamiento con un inhibidor de CYP2D6 o CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse al nivel que se utilizaba antes del inicio del tratamiento concomitante.
Puede producirse un ligero aumento de la concentración plasmática de aripiprazol al administrar simultáneamente inhibidores débiles de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) o de CYP2D6 (escitalopram).
Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4
Cuando se administraron conjuntamente carbamazepina, un inductor potente de CYP3A4, y aripiprazol por vía oral, en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, los valores geométricos de la Cmáx y el AUC del aripiprazol fueron un 68 % y un 73 % más bajos, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos durante la monoterapia con aripiprazol a una dosis de 30 mg. Los valores geométricos medios de la Cmáx y el AUC del dehidroaripiprazol disminuyeron un 69 % y un 71 %, respectivamente, en comparación con la monoterapia con aripiprazol.
La dosis de aripiprazol debe duplicarse cuando se administre simultáneamente con carbamazepina. La administración conjunta de aripiprazol con otros inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hypericum perforatum) teóricamente tendría un efecto similar, por lo que se requiere un aumento de dosis adecuado. Tras la interrupción del tratamiento con inductores potentes de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada.
Valproato y litio
No se observaron cambios clínicamente relevantes en la concentración de aripiprazol cuando se administraron conjuntamente valproato o litio con aripiprazol, por lo que no es necesario ajustar la dosis.
Potencial influencia del aripiprazol sobre la acción de otros medicamentos
En estudios clínicos, el aripiprazol en dosis de 10-30 mg/día no provocó interacciones medicamentosas clínicamente relevantes mediadas por las enzimas CYP2D6 (relación dextrometorfano/3-metoximorfina), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano). Además, no se ha demostrado que el aripiprazol ni el dehidroaripiprazol afecten al metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro. Por tanto, es poco probable que el aripiprazol tenga un efecto clínicamente relevante sobre sustancias metabolizadas por esta enzima.
Durante la administración concomitante de aripiprazol con valproato, litio o lamotrigina, no se observaron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones de valproato, litio o lamotrigina.
Síndrome serotoninérgico
En pacientes que recibieron aripiprazol se han observado casos de síndrome serotoninérgico, especialmente cuando se administró simultáneamente con otros medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), o con medicamentos que aumentan la concentración de aripiprazol (véase la sección «Reacciones adversas»).
Características de uso
El tratamiento antipsicótico puede requerir desde varios días hasta varias semanas para lograr una mejoría del estado clínico del paciente. Durante este período debe mantenerse una estrecha vigilancia del estado del paciente.
Suicidio
El comportamiento suicida es característico de pacientes con trastornos psicóticos y trastornos del estado de ánimo, y en algunos casos se ha observado poco después del inicio del tratamiento antipsicótico, incluido el tratamiento con aripiprazol (ver sección «Reacciones adversas»). El tratamiento antipsicótico debe ir acompañado de una estrecha vigilancia en pacientes que pertenecen a grupos de riesgo elevado.
Trastornos cardiovasculares
El aripiprazol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio o enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca o trastornos de la conducción), trastornos cerebrovasculares, estados que predispongan al paciente a hipotensión arterial (deshidratación, hipovolemia, uso de medicamentos antihipertensivos), hipertensión arterial, incluida la hipertensión acelerada o maligna.
Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos se han observado casos de tromboembolismo venoso (TEV). Dado que en pacientes que toman neurolépticos con frecuencia se presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, antes y durante el tratamiento con aripiprazol es necesario identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV y adoptar todas las medidas preventivas.
Alargamiento del intervalo QT
La frecuencia de alargamiento del intervalo QT durante el tratamiento con aripiprazol fue comparable a la observada con placebo. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar aripiprazol a pacientes con antecedentes familiares de alargamiento del intervalo QT (ver sección «Reacciones adversas»).
Discinesia tardía
Rara vez se han notificado síntomas de discinesia tardía en pacientes que han tomado aripiprazol durante un período de hasta 1 año. Si aparecen síntomas de discinesia tardía en un paciente que toma aripiprazol, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis del medicamento o interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.
Otros síntomas extrapiramidales
En estudios clínicos pediátricos con aripiprazol se han observado casos de acatisia y parkinsonismo. Si un paciente que toma aripiprazol presenta signos y síntomas de otros síntomas extrapiramidales, se debe reducir la dosis y controlar cuidadosamente su estado.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
El SNM es un conjunto de síntomas relacionados con el uso de medicamentos antipsicóticos que potencialmente puede tener consecuencias fatales. En estudios clínicos con aripiprazol, los casos de SNM fueron raros. Los signos clínicos del SNM incluyen hiperpirexia (temperatura corporal muy elevada), rigidez muscular, alteración del estado mental y signos de disfunción del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos adicionales pueden incluir aumento del nivel de creatincinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, también se han observado casos aislados de aumento de la creatincinasa y rabdomiólisis no necesariamente relacionados con el SNM. Si un paciente presenta síntomas de SNM o fiebre muy alta de causa desconocida sin otros signos clínicos adicionales de SNM, debe interrumpirse el uso de todas las sustancias activas neurolépticas, incluido el aripiprazol.
Crisis epilépticas
Se han observado casos infrecuentes de crisis epilépticas durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, el aripiprazol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de epilepsia o con estados asociados a crisis epilépticas.
Pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia
Mayor mortalidad. Al usar aripiprazol en pacientes ancianos con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, el riesgo de resultado fatal aumenta. Aunque las causas de los fallecimientos fueron diversas, la mayoría tuvieron origen cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infeccioso (por ejemplo, neumonía) (ver sección «Reacciones adversas»).
Reacciones adversas cerebrovasculares. En pacientes ancianos (edad media: 84 años; rango: 78-88 años) se han observado reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluidas algunas con resultado fatal. Asimismo, se ha observado una clara relación entre la dosis del medicamento y la aparición de reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes que toman aripiprazol.
El aripiprazol no está indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
Se ha observado hiperglucemia, en algunos casos extremadamente grave y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar, incluidos casos con resultado fatal, en pacientes que toman neurolépticos atípicos, incluido el aripiprazol. Los factores de riesgo para complicaciones graves incluyen obesidad y antecedentes familiares de diabetes. En estudios con aripiprazol no se han encontrado diferencias significativas en la frecuencia de reacciones adversas hiperglucémicas (incluida diabetes mellitus) o niveles patológicos de glucosa en comparación con placebo. Con base en los datos disponibles, no es posible realizar una evaluación comparativa precisa de la frecuencia de reacciones adversas hiperglucémicas en pacientes que toman aripiprazol y otros neurolépticos atípicos. Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman cualquier neuroléptico, incluido el aripiprazol, observando síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y controlar regularmente el nivel de glucosa en pacientes con diabetes o con factores de riesgo de desarrollar diabetes.
Hipersensibilidad
Durante el uso de aripiprazol pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad que se caracterizan por síntomas alérgicos (ver sección «Reacciones adversas»).
Aumento de peso
En pacientes con esquizofrenia y manía bipolar es frecuente observar aumento de peso debido a enfermedades concomitantes, al uso de neurolépticos que provocan aumento de peso y también por un estilo de vida poco saludable; este fenómeno puede provocar complicaciones graves. Durante estudios poscomercialización se han notificado casos de aumento de peso en pacientes que toman aripiprazol.
Los casos de aumento de peso durante el tratamiento con aripiprazol generalmente se observan en pacientes con factores de riesgo significativos, como antecedentes de diabetes mellitus, trastornos tiroideos o adenoma hipofisario.
En estudios clínicos no se ha demostrado que el aripiprazol provoque un aumento de peso clínicamente significativo en adultos. En estudios clínicos con adolescentes con manía bipolar se ha observado que el aripiprazol se asocia con aumento de peso tras 4 semanas de tratamiento. Por lo tanto, debe controlarse el aumento de peso en adolescentes con manía bipolar. Si el aumento de peso es clínicamente significativo, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis.
Disfagia
Los neurolépticos, incluido el aripiprazol, pueden provocar alteraciones en la motilidad esofágica y aspiración del contenido gástrico. El aripiprazol debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo elevado de neumonía por aspiración.
Tendencia patológica al juego y otros trastornos del control de impulsos
Los pacientes pueden experimentar un aumento en episodios de tendencia patológica, especialmente al juego, y una incapacidad para controlar estos episodios durante el tratamiento con aripiprazol. También se han notificado casos de hipersexualidad, impulso incontrolable a comprar, atracón o consumo descontrolado de alimentos y otros trastornos del comportamiento impulsivo y compulsivo. Es importante que los médicos informen a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar nuevos trastornos o los mencionados anteriormente durante el tratamiento con aripiprazol. Los síntomas de control de impulsos pueden estar relacionados con el trastorno subyacente, aunque en ocasiones se ha notificado la desaparición de los impulsos al reducir la dosis del medicamento o al interrumpir el tratamiento. Los trastornos del control de impulsos pueden causar daño al paciente y a otras personas si no se identifican. Si un paciente desarrolla esta tendencia durante el tratamiento con aripiprazol, debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del medicamento.
Pacientes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) asociado
A pesar de la alta frecuencia de comorbilidad entre el trastorno bipolar tipo I y el TDAH, los datos sobre la seguridad del uso simultáneo de aripiprazol y estimulantes son muy limitados; por lo tanto, se requiere una extrema precaución al prescribir conjuntamente estos medicamentos.
Caídas
El aripiprazol puede provocar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar pacientes con mayor riesgo (pacientes ancianos o pacientes debilitados) o considerar la posibilidad de usar una dosis inicial más baja (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Información importante sobre excipientes
Las tabletas de Mintegra contienen lactosa; por lo tanto, no deben administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Las tabletas de Mintegra contienen 9,0, 13,5 o 27,0 mg/dosis de sodio, respectivamente. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.
Este medicamento contiene aspartamo, un derivado de fenilalanina, que es peligroso para pacientes con fenilcetonuria.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
No se han realizado estudios controlados adecuados con aripiprazol en mujeres embarazadas. Se han notificado malformaciones congénitas, aunque no se ha establecido una relación causal con el uso de aripiprazol. Los datos disponibles de estudios en animales no descartan la posibilidad de efectos negativos sobre el desarrollo embrionario-fetal. Los pacientes deben informar a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiencia de información sobre la seguridad del uso de aripiprazol durante el embarazo, solo debe administrarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
En recién nacidos cuyas madres han tomado neurolépticos (incluido el aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo, pueden presentarse reacciones adversas, incluidos síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración. Se han notificado casos de agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblor, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, es necesario vigilar cuidadosamente a estos recién nacidos.
Período de lactancia
El aripiprazol se excreta en la leche materna. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstinencia del tratamiento con aripiprazol, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y las ventajas del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Según los datos de estudios de toxicidad reproductiva, el aripiprazol no afecta la fertilidad.
Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria
El aripiprazol tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria debido a su posible influencia sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión, así como a la aparición de reacciones adversas como efecto sedante, somnolencia, síncope, visión borrosa y diplopía (ver sección «Reacciones adversas»).
Vía de administración y dosis
El medicamento está indicado para administración oral. El comprimido debe colocarse sobre la lengua, donde se dispersa rápidamente en la saliva. El comprimido puede tomarse con líquido o sin él. Es difícil retirar el comprimido de la cavidad oral sin dañarlo. Debido a que el comprimido es frágil, debe administrarse inmediatamente después de abrir el blíster. Como alternativa, el comprimido puede dispersarse en agua y la suspensión resultante ingerirse. Los comprimidos que se dispersan en la cavidad oral pueden utilizarse como una forma farmacéutica alternativa para pacientes con dificultad para tragar.
Adultos
Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada es de 10 mg o 15 mg una vez al día; la dosis de mantenimiento es de 15 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.
Aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg al día. No se ha observado un aumento de eficacia con dosis diarias superiores a 15 mg, aunque algunos pacientes podrían beneficiarse de una dosis más alta.
La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.
Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I. La dosis inicial recomendada es de 15 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos (como monoterapia o en tratamiento combinado). En algunos pacientes puede ser eficaz aumentar la dosis. La dosis diaria máxima no debe exceder los 30 mg.
Prevención de recurrencias de nuevos episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I. Para prevenir recurrencias de episodios maníacos en pacientes que han recibido aripiprazol como monoterapia o en tratamiento combinado, se debe continuar el tratamiento con el medicamento en la misma dosis. Dependiendo del estado clínico del paciente, puede ajustarse la dosis diaria, incluyendo su reducción.
Población pediátrica
Esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más: la dosis recomendada de aripiprazol es de 10 mg/día, administrada una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe iniciarse con 2 mg durante 2 días, ajustándose a 5 mg durante 2 días adicionales para alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. Si es necesario, el siguiente aumento de dosis debe realizarse en incrementos de 5 mg, sin exceder la dosis diaria máxima de 30 mg.
Aripiprazol no se recomienda en pacientes con esquizofrenia menores de 15 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I en adolescentes de 13 años o más. La dosis recomendada de aripiprazol es de 10 mg/día, administrada una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml) durante 2 días, seguido de un ajuste a 5 mg durante 2 días adicionales para alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. La duración del tratamiento debe ser la mínima necesaria para controlar los síntomas y no debe exceder las 12 semanas. No se ha observado mayor eficacia con dosis superiores a 10 mg/día, y una dosis diaria de 30 mg se asocia con una frecuencia significativamente mayor de reacciones adversas, incluyendo efectos relacionados con el síndrome extrapiramidal (SEP), somnolencia, fatiga y aumento de peso corporal (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, las dosis superiores a 10 mg/día deben utilizarse únicamente en casos excepcionales y bajo estricto monitoreo clínico (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Los pacientes más jóvenes tienen un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con el uso de aripiprazol. Por ello, el medicamento Mintegra no se recomienda en pacientes menores de 13 años (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas»).
Irritabilidad asociada al autismo. La seguridad y eficacia del medicamento Mintegra en niños y adolescentes menores de 18 años aún no han sido establecidas. Los datos disponibles se describen en la sección «Farmacodinamia», pero no pueden proporcionarse recomendaciones sobre dosificación.
Tics asociados al trastorno de Tourette. La seguridad y eficacia del medicamento Mintegra en niños y adolescentes de 6 a 18 años aún no han sido establecidas. Los datos disponibles se describen en la sección «Farmacodinamia», pero no pueden proporcionarse recomendaciones sobre dosificación.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con alteraciones de la función hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos suficientes disponibles para hacer recomendaciones en pacientes con alteraciones hepáticas graves. La dosis debe ajustarse con precaución en estos pacientes. La dosis diaria máxima de 30 mg debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas graves (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Pacientes con alteraciones de la función renal. Las características farmacocinéticas de aripiprazol y de su metabolito activo, dehidroaripiprazol, son similares tanto en pacientes con enfermedad renal grave como en voluntarios sanos jóvenes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.
Pacientes de edad avanzada. La seguridad y eficacia de aripiprazol en el tratamiento de esquizofrenia o episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I en pacientes mayores de 65 años no han sido establecidas. No existen diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre voluntarios sanos de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Tampoco se han observado diferencias notables en la farmacocinética entre diferentes grupos de edad en pacientes con esquizofrenia. Debido a la mayor sensibilidad potencial de este grupo de pacientes, debe considerarse la conveniencia de utilizar dosis iniciales más bajas, siempre que no existan otros factores clínicos que lo contraindiquen (véase la sección «Precauciones de uso»).
Sexo. No existen diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre hombres y mujeres sanos. Tampoco se ha detectado influencia del sexo sobre la farmacocinética de aripiprazol en pacientes con esquizofrenia. No se requiere ajuste de dosis según el sexo del paciente (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Tabaquismo. El análisis farmacocinético poblacional no reveló un impacto clínicamente relevante del tabaquismo sobre la farmacocinética de aripiprazol. Dado el camino de metabolización de aripiprazol, no se requiere ajuste de dosis en fumadores (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Ajuste de dosis debido a interacciones. Cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe reducirse. Si se interrumpe el tratamiento con un inhibidor del CYP3A4 o del CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe aumentarse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Cuando se administra conjuntamente con inductores potentes del CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Si se interrumpe el tratamiento con un inductor del CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niños
El medicamento Mintegra está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más, y para el tratamiento de episodios maníacos moderados y graves en trastorno bipolar tipo I en adolescentes de 13 años o más durante un período de hasta 12 semanas (véase la sección «Vía de administración y dosis»). El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml).
Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis accidental o intencional con aripiprazol, con ingestión única de hasta 1260 mg, sin consecuencias fatales. Los síntomas clínicamente relevantes incluyeron letargo, aumento de la presión arterial, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea. Además, se han descrito casos de sobredosis en niños (ingestión de hasta 195 mg) sin consecuencias fatales. Entre los síntomas potencialmente peligrosos de sobredosis se incluyen somnolencia, pérdida transitoria de conciencia y trastornos extrapiramidales.
Tratamiento. En caso de sobredosis, se requiere terapia de soporte, asegurando una adecuada permeabilidad de las vías respiratorias, oxigenación, ventilación mecánica y tratamiento sintomático. Debe considerarse la posibilidad de que estén involucrados múltiples medicamentos. Debe iniciarse inmediatamente el monitoreo cardíaco con registro de ECG para detectar arritmias. Tras una sobredosis confirmada o sospechada de aripiprazol, se requiere una observación médica cuidadosa hasta la desaparición de todos los síntomas.
El carbón activado (50 g), administrado una hora después de la ingestión de aripiprazol, reduce el AUC y la Cmáx en sangre de aripiprazol en un 51 % y 41 %, respectivamente; por lo tanto, se recomienda su uso en caso de sobredosis.
Aunque no hay datos fiables sobre el uso de hemodiálisis en la sobredosis de aripiprazol, el efecto beneficioso de este método es poco probable, ya que aripiprazol no se elimina por los riñones sin modificar y se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes fueron acatisia y náuseas, cada una de ellas observada en más del 3 % de los pacientes que recibieron aripiprazol por vía oral.
Todas las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas, así como por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
La frecuencia de las reacciones adversas durante el uso poscomercialización no puede determinarse, ya que la información sobre dichas reacciones se obtiene de notificaciones espontáneas. Por lo tanto, la frecuencia de estas reacciones adversas se clasifica como «frecuencia no conocida».
Del ojo: frecuentes – visión borrosa; poco frecuentes – diplopía, fotofobia; frecuencia no conocida – crisis oculogira.
Del aparato respiratorio, tórax y mediastino: poco frecuentes – hipo; frecuencia no conocida – neumonía por aspiración, espasmo laríngeo, espasmo orofaríngeo.
Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento, dispepsia, náuseas, salivación aumentada, vómitos; frecuencia no conocida – pancreatitis, disfagia, diarrea, molestias abdominales, molestias gástricas.
Del hígado y vías bilíferas: frecuencia no conocida – insuficiencia hepática, hepatitis, ictericia.
De los riñones y del sistema urinario: frecuencia no conocida – incontinencia urinaria, retención urinaria.
Del sistema endocrino: poco frecuentes – hiperprolactinemia, disminución de los niveles sanguíneos de prolactina; frecuencia no conocida – coma hiperosmolar diabético, cetoacidosis diabética.
Del metabolismo y nutrición: frecuentes – diabetes mellitus; poco frecuentes – hiperglucemia; frecuencia no conocida – hiponatremia, anorexia.
Del sistema nervioso: frecuentes – acatisia, trastornos extrapiramidales, temblor, cefalea, sedación, somnolencia, vértigo; poco frecuentes – distonía, discinesia tardía, síndrome de piernas inquietas; frecuencia no conocida – SNC, crisis epiléptica mayor, síndrome serotoninérgico, trastornos del habla.
Del sistema psíquico: frecuentes – insomnio, ansiedad, inquietud; poco frecuentes – depresión, hipersexualidad; frecuencia no conocida – intentos de suicidio, pensamientos suicidas y suicidio, ludopatía patológica, trastornos del control de impulsos, compulsión a comer en exceso, compra compulsiva, dromomanía, agresividad, agitación, nerviosismo.
Del corazón: poco frecuentes – taquicardia; frecuencia no conocida – muerte súbita de etiología desconocida, taquicardia ventricular polimorfa tipo torsades de pointes, prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, paro cardíaco, bradicardia.
Del sistema vascular: poco frecuentes – hipotensión ortostática; frecuencia no conocida – tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda), hipertensión arterial, síncope.
De la sangre y del sistema linfático: frecuencia no conocida – leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Del sistema inmunitario: frecuencia no conocida – reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema, incluyendo edema lingual, edema facial, prurito o urticaria).
De la piel y del tejido subcutáneo: frecuencia no conocida – erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, sudoración excesiva, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuencia no conocida – rabdomiólisis, mialgia, rigidez.
Embarazo, puerperio y estado perinatal: frecuencia no conocida – síndrome de abstinencia en recién nacidos.
Del sistema reproductor: frecuencia no conocida – priapismo.
Trastornos generales: frecuentes – fatiga; frecuencia no conocida – trastornos de la termorregulación (hipotermia, pirexia), dolor en el pecho, edema periférico.
Exámenes de laboratorio: frecuencia no conocida – aumento de la concentración de glucosa en sangre, aumento del nivel de hemoglobina glucosilada, fluctuaciones de la concentración de glucosa en sangre, aumento de la creatinfosfocinasa (CPK), aumento de la alaninaminotransferasa, aumento de la aspartatoaminotransferasa, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento o disminución del peso corporal.
Otros datos
Las reacciones adversas identificadas durante el tratamiento con aripiprazol incluyen un aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Descripción de reacciones adversas específicas
Síntomas extrapiramidales (SEP)
Esquizofrenia. En un estudio controlado de 52 semanas en pacientes que recibieron aripiprazol, la frecuencia de aparición de SEP, incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, fue menor (25,7 %) en comparación con los pacientes que recibieron haloperidol (57,3 %). En un estudio controlado prolongado de 26 semanas con placebo, la frecuencia de SEP fue del 19 % entre los pacientes tratados con aripiprazol y del 13,1 % entre los que recibieron placebo. En otro estudio controlado de 26 semanas, la frecuencia de SEP fue del 14,8 % en pacientes que usaron aripiprazol y del 15,1 % en los que usaron olanzapina.
Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I. En un estudio controlado de 12 semanas, la frecuencia de SEP fue del 23,5 % en pacientes tratados con aripiprazol y del 53,3 % en pacientes que recibieron haloperidol. En otro estudio de 12 semanas, la frecuencia de aparición de SEP fue del 26,6 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 17,6 % en los que recibieron litio. En la fase prolongada de 26 semanas de un estudio controlado con placebo, la frecuencia de SEP fue del 18,2 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 15,7 % en los que recibieron placebo.
Acatisia
En estudios controlados con placebo, la frecuencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue del 12,1 % con aripiprazol y del 3,2 % con placebo. En pacientes con esquizofrenia, la frecuencia de acatisia fue del 6,2 % con aripiprazol y del 3,0 % con placebo.
Distonía
Efecto de clase: en pacientes susceptibles, pueden aparecer síntomas de distonía durante los primeros días de tratamiento, caracterizados por contracciones musculares anormales y prolongadas. Los síntomas de distonía incluyen espasmo muscular del cuello, que a veces progresa a tensión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden presentarse con dosis bajas, son más frecuentes y severos con dosis más altas de antipsicóticos de primera generación. El riesgo aumentado de distonía aguda se observa más en hombres y pacientes más jóvenes.
Prolactina
En ensayos clínicos realizados con indicaciones aprobadas y durante el período poscomercialización, se han observado tanto aumentos como disminuciones en los niveles séricos de prolactina en comparación con los niveles basales.
Parámetros de laboratorio
La comparación de parámetros de laboratorio (incluyendo perfil lipídico) entre pacientes que recibieron aripiprazol y placebo no reveló diferencias potencialmente clínicamente significativas. El aumento de los niveles de CPK fue en su mayoría transitorio y asintomático, observado en el 3,5 % de los pacientes que tomaron aripiprazol, frente al 2,0 % en el grupo placebo.
Pacientes pediátricos
Esquizofrenia en adolescentes a partir de los 15 años
En un estudio clínico controlado con placebo de corta duración, que incluyó a 302 adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia, la frecuencia y tipo de reacciones adversas fueron similares a los de los adultos, excepto por las siguientes reacciones, que se observaron con mayor frecuencia en adolescentes que en adultos que recibieron aripiprazol (más frecuentes que con placebo): somnolencia/sedación y trastornos extrapiramidales (muy frecuentes), así como sequedad bucal, aumento del apetito e hipotensión ortostática (frecuentes).
El perfil de seguridad del medicamento, determinado en un estudio abierto de 26 semanas, fue similar al perfil de seguridad identificado en el estudio controlado con placebo de corta duración.
El perfil de seguridad determinado en un estudio clínico prolongado doble ciego controlado con placebo también fue análogo, excepto por las siguientes reacciones adversas, que se observaron con frecuencia y más a menudo en niños y adolescentes en comparación con el grupo que recibió placebo: pérdida de peso, aumento de insulina en sangre, arritmia y leucopenia.
En el grupo combinado de adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años expuestos al medicamento durante hasta 2 años, la frecuencia de disminución de los niveles de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 29,5 % y 48,3 %, respectivamente.
En adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años que recibieron entre 5 y 30 mg de aripiprazol durante un período de hasta 72 meses, la frecuencia de disminución de los niveles de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 25,6 % y 45,0 %, respectivamente.
En dos estudios clínicos con adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia y trastorno bipolar que recibieron aripiprazol, la frecuencia de disminución de los niveles de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 37,0 % y 59,4 %, respectivamente.
Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I en adolescentes a partir de los 13 años
La frecuencia y tipo de reacciones adversas en adolescentes con trastorno bipolar tipo I fueron similares a los de los adultos, excepto por las siguientes reacciones: muy frecuentes (≥ 1/10) – somnolencia (23,0 %), trastornos extrapiramidales (18,4 %), acatisia (16,0 %) y fatiga (11,8 %); frecuentes (≥ 1/100, <1/10) – dolor en la parte superior del abdomen, palpitaciones, aumento de peso, aumento del apetito, fasciculaciones musculares y discinesia.
Las reacciones adversas que podrían ser dependientes de la dosis: trastornos extrapiramidales (frecuencia con aripiprazol 10 mg – 9,1 %, 30 mg – 28,8 %, con placebo – 1,7 %); acatisia (frecuencia con aripiprazol 10 mg – 12,1 %, 30 mg – 20,3 %, con placebo – 1,7 %).
El cambio medio en el peso corporal en adolescentes con trastorno bipolar tipo I en las semanas 12 y 30 del tratamiento con aripiprazol fue de 2,4 kg y 5,8 kg, respectivamente, frente a 0,2 kg y 2,3 kg en el grupo placebo.
En la población pediátrica, la somnolencia y la fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar que con esquizofrenia.
En pacientes pediátricos de 10 a 17 años expuestos al medicamento durante hasta 30 semanas, la frecuencia de disminución de los niveles de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 28,0 % y 53,3 %, respectivamente.
Inclinación patológica al juego y otros trastornos del control de impulsos
Los pacientes que toman aripiprazol pueden experimentar inclinación patológica al juego, aumento del deseo sexual (hipersexualidad), impulso a comprar compulsivamente y compulsión a comer en exceso.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase
10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Titular del registro
S.A. «Firma farmacéutica «Darnitsa».
Domicilio del titular y dirección del lugar de actividad
Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispol'ska, 13.
Fabricante
Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad
P.O. Box 3012 Larisa Industrial Area, Larisa, 41004, Grecia.