Minirin Melt

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MINIRIN MELT (MINIRIN MELT)

Composición:

Principio activo: desmopresina;

1 liofilizado oral contiene acetato de desmopresina 68 mcg o 136 mcg o 272 mcg, equivalente a desmopresina base 60 mcg o 120 mcg o 240 mcg;

Sustancias auxiliares: gelatina, manitol, ácido cítrico anhidro.

Forma farmacéutica. Liofilizado oral.

Principales propiedades físico-químicas: liofilizado oral de forma redonda, de color blanco, con marcaje en forma de una gota en un lado para 60 mcg; con marcaje en forma de dos gotas para 120 mcg; con marcaje en forma de tres gotas para 240 mcg.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados hormonales para uso sistémico, excepto hormonas sexuales e insulina. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias y sus análogos. Hormonas de la porción posterior de la hipófisis. Vasopresina y sus análogos. Desmopresina. Código ATC H01BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El medicamento contiene desmopresina, un análogo sintético de la vasopresina humana natural L-arginina. La desmopresina difiere en la estructura molecular en que el grupo amino del 1-cisteína ha sido eliminado y la L-arginina ha sido sustituida por su estereoisómero D-arginina.

Estos cambios estructurales provocan una pérdida significativa del efecto vasopresor y una prolongación del efecto antidiurético.

La CE50 (concentración efectiva media) de desmopresina que produce el efecto antidiurético es de 1,6 pg/ml. Tras la administración oral, el efecto antidiurético se observa entre 6 y 14 horas, o más, con una marcada variabilidad inter e intra-individual.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad de la desmopresina muestra una variabilidad inter e intra-individual de grado moderado a alto. La ingestión simultánea de alimentos reduce la cantidad y el grado de absorción de desmopresina en un 40 %.

La biodisponibilidad sistémica media de la desmopresina tras administración sublingual, por ejemplo del medicamento Minirin en dosis de 200, 400 o 800 µg, es del 0,25 %, con un intervalo de confianza del 95 % comprendido entre 0,21 % y 0,31 %.

La concentración máxima fue de 14, 30 y 65 pg/ml tras la administración de 200, 400 y 800 µg, respectivamente.

El período máximo de permanencia en sangre osciló entre 0,5 y 2 horas tras la administración de la dosis.

El valor medio geométrico del período de semivida es de 2,8 (CV (coeficiente de variación) = 24 %) horas.

El volumen de distribución de la desmopresina tras administración intravenosa es de 33 l (0,41 l/kg). Tabla comparativa de comprimidos de Minirin y liofilizado oral de Minirin:

Minirin (MINIRIN) comprimidos	Minirin (MINIRIN) comprimidos	Minirin (MINIRIN) linfofilizado oral	Minirin (MINIRIN) linfofilizado oral
Desmopresina acetato	Desmopresina base libre	Desmopresina base libre	Desmopresina acetato
0,1 mg	89 µg	60 µg	aproximadamente 67 µg*
0,2 mg	178 µg	120 µg	aproximadamente 135 µg*
0,4 mg	356 µg	240 µg	aproximadamente 270 µg*

*) calculado con fines comparativos.

La desmopresina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Un análisis in vitro con un modelo de cotiledón humano demostró la ausencia de transporte transplacentario de desmopresina al aplicar concentraciones terapéuticas del fármaco según las dosis recomendadas.

Los preparados in vitro de microsomas hepáticos humanos mostraron ausencia de metabolismo significativo de la desmopresina, lo que indica una baja probabilidad de metabolismo del fármaco en el hígado in vivo.

Tras la administración intravenosa, el 45 % de la desmopresina se excreta por orina en las 24 horas siguientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes insípida de origen central;

enuresis nocturna primaria en pacientes (a partir de 5 años de edad) tras descartar alteraciones orgánicas del sistema urinario:

• como parte de los principios generales de tratamiento, por ejemplo, cuando otros métodos no farmacológicos no han sido eficaces o cuando se indica como farmacoterapia;
• tratamiento de la condición causada por deficiencia nocturna de ADH (hormona antidiurética);

tratamiento sintomático de la nicturia (al menos dos episodios de micción nocturna) en adultos, en combinación con poliuria nocturna.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al desmopresina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• polidipsia congénita o psicógena (con una producción urinaria superior a 40 ml/kg/día), polidipsia en pacientes con alcoholismo;
• insuficiencia cardíaca diagnosticada o sospechada;
• estados que requieran tratamiento con diuréticos;
• hiponatremia diagnosticada;
• insuficiencia renal moderada o grave (clearance de creatinina inferior a 50 ml/min);
• síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética;
• pacientes de 65 años o más, cuando se use desmopresina para el tratamiento de la nicturia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El uso concomitante de medicamentos que puedan provocar el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, tales como antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clorpromacina y carbamazepina, indometacina, así como ciertos antidiabéticos del grupo de las sulfonilureas, especialmente clorpropamida, puede potenciar el efecto antidiurético del medicamento y aumentar el riesgo de retención hídrica/hiponatremia.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos pueden provocar retención de agua/hiponatremia.

La combinación con loperamida puede aumentar el nivel plasmático de desmopresina hasta tres veces y elevar el riesgo de retención de agua/hiponatremia. Aunque no se han realizado estudios específicos, existe la posibilidad de que otros medicamentos que reduzcan el tono y la motilidad del músculo liso intestinal puedan tener un efecto similar.

La interacción de la desmopresina con sustancias que afectan el metabolismo hepático es poco probable, ya que en estudios in vitro con microsomas humanos no se ha observado ningún signo significativo de metabolismo hepático de la desmopresina. Aún no se han realizado estudios in vivo sobre posibles interacciones medicamentosas.

Una dieta estándar con un 27 % de contenido graso reduce significativamente la absorción (cantidad y duración) de desmopresina tras su administración oral. Sin embargo, no se ha observado un impacto importante sobre los parámetros farmacodinámicos (producción de orina u osmolaridad). La ingesta concomitante de alimentos al administrar dosis bajas de desmopresina puede disminuir la intensidad y duración del efecto antidiurético.

Al administrar simultáneamente con oxitocina, debe tenerse en cuenta el aumento del efecto antidiurético y la disminución de la perfusión uterina.

El clofibrato, la indometacina y la carbamazepina pueden potenciar el efecto antidiurético de la desmopresina, mientras que la glibenclamida, por el contrario, puede reducirlo.

Características de uso.

Durante el tratamiento de la enuresis nocturna primaria y de la nicturia, debe reducirse la ingesta de líquidos al menos una hora antes de la administración del medicamento y durante un mínimo de 8 horas después de su administración (hasta la mañana siguiente).

El tratamiento sin limitar la ingesta de líquidos puede provocar retención hídrica y/o hiponatremia con o sin síntomas y signos asociados (cefalea, náuseas/vómitos, aumento de peso corporal y, en casos graves, edema cerebral, que a veces se acompaña de confusión mental o incluso pérdida de conciencia). Todos los pacientes y las personas que los cuidan deben recibir instrucciones detalladas sobre la necesidad de cumplir estrictamente las restricciones en la ingesta de líquidos.

La desmopresina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada.

Antes de iniciar el tratamiento, debe descartarse una disfunción grave de la vejiga urinaria u obstrucción de su orificio de salida.

Los pacientes de edad avanzada y aquellos con niveles séricos de sodio cercanos al límite inferior del rango normal tienen un riesgo aumentado de hiponatremia. El tratamiento debe interrumpirse durante enfermedades intercurrentes agudas que cursen con desequilibrio hídrico y/o electrolítico (infecciones sistémicas, fiebre, gastroenteritis). El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de aumento de la presión intracraneal.

La retención de líquidos puede detectarse mediante el control del peso corporal del paciente, la concentración de sodio en plasma o la osmolaridad.

El aumento de peso puede estar relacionado con una sobredosis del medicamento o, más frecuentemente, con hiperhidratación.

Se deben adoptar medidas preventivas para evitar la hiponatremia, incluyendo el estricto cumplimiento de las restricciones en la ingesta de líquidos y un monitoreo más frecuente del sodio sérico, en los siguientes casos:

• Administración concomitante de medicamentos que puedan provocar el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clorpromacina y carbamazepina;
• Tratamiento concomitante con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Debe administrarse con precaución durante el embarazo. En este caso, se recomienda el monitoreo de la presión arterial.

Existen datos limitados sobre el uso de desmopresina durante el embarazo (53 mujeres embarazadas con diabetes insípida y 54 mujeres embarazadas con enfermedad de von Willebrand).

En estudios realizados en animales, no se ha observado un efecto perjudicial directo o indirecto del medicamento sobre la toxicidad reproductiva.

Minirin debe administrarse a mujeres embarazadas solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos del tratamiento.

Fertilidad

En estudios realizados en ratas, no se observaron alteraciones en la función reproductiva de machos ni hembras. No existen datos sobre el efecto de la desmopresina en la fertilidad humana.

Lactancia

Solo una pequeña cantidad de desmopresina pasa a la leche materna. Al administrar desmopresina en dosis terapéuticas, no se espera ningún efecto sobre los recién nacidos/lactantes.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, lo cual debe tenerse en cuenta en conductores y profesionales cuyo trabajo requiere un alto grado de atención.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado para administración sublingual.

Minirin Melt debe colocarse bajo la lengua, donde se disuelve sin necesidad de agua. El medicamento debe administrarse algún tiempo después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos puede reducir el efecto antidiurético y su duración cuando se emplean dosis bajas de desmopresina. Si no se alcanza el efecto clínico deseado tras 4 semanas de ajuste adecuado de la dosis, el tratamiento debe suspenderse.

Si aparecen síntomas de retención de líquidos y/o hiponatremia (cefalea, náuseas/vómitos, aumento de peso corporal, y en casos graves, aparición de convulsiones), el tratamiento debe interrumpirse hasta la desaparición completa de estos síntomas. Al reanudar el tratamiento, debe restringirse estrictamente la ingesta de líquidos.

Diabetes insípida

La dosis debe ajustarse individualmente. La dosis diaria habitual oscila entre 120 y 720 mcg. La dosis inicial recomendada para niños y adultos es de 60 mcg, 3 veces al día, por vía sublingual. Posteriormente, la dosis puede ajustarse según la respuesta al tratamiento. Para la mayoría de los pacientes, la dosis de mantenimiento óptima es de 60-120 mcg, 3 veces al día.

En caso de aparición de síntomas de retención de líquidos/hiponatremia, el tratamiento debe suspenderse y debe realizarse un ajuste adecuado de la dosis.

Enuresis nocturna primaria

La dosis inicial recomendada es de 120 mcg por noche, por vía sublingual. Si no se observa efecto, la dosis puede aumentarse hasta 240 mcg. Es necesario limitar la ingesta de líquidos. La duración del tratamiento es de 3 meses. Si es necesario continuar el tratamiento, debe hacerse una pausa de al menos 1 semana sin tomar el medicamento.

Nicturia con poliuria nocturna

En pacientes con nicturia, para el diagnóstico de poliuria nocturna, deben registrarse el volumen y la frecuencia de micción durante dos días antes del inicio del tratamiento. La poliuria nocturna se define como la emisión de orina nocturna que excede la capacidad de la vejiga o que supera ⅓ del diuresis diaria. La dosis inicial recomendada es de 60 mcg por noche, por vía sublingual. Si no hay respuesta tras la primera semana, la dosis puede aumentarse a 120 mcg y posteriormente a 240 mcg, aumentando la dosis no más de una vez por semana. Es necesario restringir la ingesta de líquidos durante la noche.

El peso corporal del paciente debe controlarse durante varios días al inicio del tratamiento y tras cualquier aumento de la dosis.

Si tras 1 semana de tratamiento con un ajuste adecuado de la dosis no se observa un efecto clínico satisfactorio, no se recomienda continuar con el medicamento.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes de edad avanzada. Si se decide iniciar la terapia con desmopresina, en estos pacientes se debe determinar el nivel sérico de sodio antes del inicio del tratamiento, a los tres días posteriores al inicio del tratamiento o al aumento de la dosis, y en cualquier momento según indicación médica.

Niños
Indicado en niños a partir de 5 años para el tratamiento de la enuresis nocturna primaria.

Sobredosificación

La sobredosificación del medicamento provoca una prolongación de la duración del efecto, con un mayor riesgo de retención de líquidos/hiponatremia.

Los síntomas de sobredosificación pueden presentarse en las siguientes situaciones:

• ingestión de una dosis muy elevada;
• ingesta excesiva de líquidos simultáneamente o poco después de la administración de desmopresina.

Síntomas de sobredosificación: aumento de peso (debido a la retención de agua), cefalea, náuseas, y en casos graves, intoxicación por agua con convulsiones, que a veces se asocia con obnubilación o incluso pérdida de conciencia.

En particular, la sobredosificación puede ocurrir en lactantes debido a un ajuste inadecuado de la dosis del medicamento.

El tratamiento de la hiponatremia es individual. Las recomendaciones generales incluyen la suspensión de desmopresina, la restricción de la ingesta de líquidos y el tratamiento sintomático según sea necesario.

En caso de sobredosificación, dependiendo de la gravedad del estado del paciente, será necesario reducir la dosis del medicamento y aumentar el intervalo entre las dosis. Si se sospecha edema cerebral, el paciente debe hospitalizarse inmediatamente en una unidad de cuidados intensivos. Las convulsiones también requieren medidas terapéuticas intensivas. No existe antídoto específico para la desmopresina. Si se requiere diuresis, puede administrarse un salurético, por ejemplo furosemida, bajo control de los niveles séricos de electrolitos.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves asociadas con el uso de desmopresina son la hiponatremia, que puede provocar cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, aumento de peso, mareo, confusión mental, malestar general, deterioro de la memoria, vértigo, pérdida de conciencia, y en casos graves, convulsiones, edema cerebral, que a veces se asocia con alteración o incluso pérdida de conciencia, y coma. Esto se aplica especialmente a niños pequeños menores de 1 año y a personas de edad avanzada, dependiendo de su estado general de salud.

En la mayoría de los adultos que recibieron tratamiento por nicturia y desarrollaron hiponatremia, la disminución de sodio en suero se observó tras tres días de tratamiento. En adultos, el riesgo de hiponatremia aumenta con la dosis de desmopresina y es más pronunciado en mujeres.

En adultos, la reacción adversa más frecuente durante el tratamiento fue cefalea (12 %). Otras reacciones adversas comunes fueron hiponatremia (6 %), mareo (3 %), hipertensión arterial (2 %) y trastornos gastrointestinales (náuseas (4 %), vómitos (1 %), dolor abdominal (3 %), diarrea (2 %) y estreñimiento (1 %)). Menos frecuentes fueron los efectos sobre el sueño/estado de conciencia, como insomnio (0,96 %), somnolencia (0,4 %) o astenia (0,06 %). No se observaron reacciones anafilácticas en estudios clínicos, aunque existen notificaciones espontáneas.

En niños, la reacción adversa más frecuente durante el tratamiento fue cefalea (1 %). Menos frecuentes fueron trastornos psíquicos (tendencia a afectos (0,1 %), agresividad (0,1 %), ansiedad (0,05 %), cambios de humor (0,05 %), pesadillas (0,05 %), que disminuyeron tras la interrupción del tratamiento) y trastornos gastrointestinales (dolor abdominal (0,65 %), náuseas (0,35 %), vómitos (0,2 %) y diarrea (0,15 %)). No se observaron reacciones anafilácticas en estudios clínicos, aunque existen notificaciones espontáneas.

Adultos

Los datos se basan en la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos con desmopresina administrada por vía oral en adultos con nicturia (N=1557), combinados con resultados de la experiencia postcomercialización en adultos para todas las indicaciones (incluyendo diabetes insípida de origen central). La frecuencia de reacciones notificadas únicamente durante el período postcomercialización se indica como «frecuencia desconocida».

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (> 10 %), frecuentes (1-10 %), poco frecuentes (0,1-1 %), raras (0,1-0,01 %), frecuencia desconocida.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas;

Del metabolismo y nutrición: frecuentes – hiponatremia*; frecuencia desconocida – deshidratación**, hipernatremia**;

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – insomnio; raras – confusión mental*;

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea*; frecuentes – mareo*; poco frecuentes – somnolencia, parestesias; frecuencia desconocida – convulsiones*, astenia**, coma*;

Del órgano de la visión: poco frecuentes – alteraciones visuales;

Del oído y trastornos vestibulares: poco frecuentes – vértigo*;

Del corazón: poco frecuentes – palpitaciones;

Alteraciones vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – hipotensión ortostática;

Del aparato respiratorio: poco frecuentes – disnea;

Del tubo digestivo: frecuentes – náuseas*, dolor abdominal*, diarrea, estreñimiento, vómitos*; poco frecuentes – dispepsia, (TVM1) flatulencia, distensión abdominal;

De la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – sudoración, prurito, erupción cutánea, urticaria; raras – dermatitis alérgica;

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: poco frecuentes – calambres musculares, mialgia;

De los riñones y del aparato urinario: frecuentes – (TVM1) síntomas del vejiga y síntomas uretrales;

Alteraciones generales: frecuentes – (TVM1) edemas, fatiga; poco frecuentes – malestar*, dolor torácico, estado similar a gripe;

Estudios: poco frecuentes – aumento de peso*, aumento de enzimas hepáticas, hipopotasemia.

*La hiponatremia puede provocar cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, aumento de peso, mareo, confusión mental, malestar general, deterioro de la memoria, vértigo, pérdida de conciencia, y en casos graves, convulsiones y coma.

** Solo en diabetes insípida de origen central.

1 Término de alto nivel.

Niños

Los datos se basan en la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos con desmopresina administrada por vía oral en niños con enuresis nocturna primaria (N=1923). La frecuencia de reacciones notificadas únicamente durante el período postcomercialización se indica como «frecuencia desconocida».

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (> 10 %), frecuentes (1-10 %), poco frecuentes (0,1-1 %), raras (0,1-0,01 %), frecuencia desconocida.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas;

Del metabolismo y nutrición: frecuencia desconocida – hiponatremia*;

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – labilidad del estado de ánimo**, agresividad***; raras – (TVM1) síntomas de ansiedad, pesadillas*, cambios de humor****; frecuencia desconocida – comportamiento anómalo, trastornos emocionales, depresión, alucinaciones, insomnio;

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea*; raras – somnolencia; frecuencia desconocida – alteraciones de la atención, hiperactividad psicomotriz, convulsiones*;

Alteraciones vasculares: raras – hipertensión arterial;

Del aparato respiratorio: frecuencia desconocida – epistaxis;

Del tubo digestivo: poco frecuentes – dolor abdominal*, náuseas*, vómitos*, diarrea;

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuencia desconocida – dermatitis alérgica, erupción cutánea, sudoración, urticaria;

De los riñones y del aparato urinario: poco frecuentes – (TVM1) síntomas del vejiga y síntomas uretrales;

Alteraciones generales: poco frecuentes – edemas periféricos, fatiga; raras – hiperexcitabilidad.

* La hiponatremia puede provocar cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, aumento de peso, mareo, confusión mental, malestar general, deterioro de la memoria, vértigo, pérdida de conciencia, y en casos graves, convulsiones y coma.

** Observado con igual frecuencia en niños de diferentes grupos de edad (<18 años) durante el período postcomercialización.

*** Observado exclusivamente en niños (<18 años) durante el período postcomercialización.

**** Observado principalmente en niños (<12 años) durante el período postcomercialización.

1 Término de alto nivel.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar seco, en el embalaje original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 liofilizados por blíster; 1, 3 ó 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, Reino Unido / Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, UK.

Ferring International Center SA, Suiza / Ferring International Center SA, Switzerland.

Ferring GmbH, Alemania / Ferring GmbH, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, Reino Unido / Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, UK.

Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Suiza / Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Switzerland.

Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.

INSTRUCCIÓN

para la utilización médica del medicamento

MINIRIN MELT

(MINIRIN MELT)

Composición:

Principio activo: desmopresina;

1 liofilizado oral contiene acetato de desmopresina 68 mcg o 136 mcg o 272 mcg, equivalente a desmopresina base 60 mcg o 120 mcg o 240 mcg;

Excipientes: gelatina, manitol, ácido cítrico anhidro.

Forma farmacéutica. Liofilizado oral.

Propiedades físico-químicas principales: liofilizado oral de forma redonda, de color blanco, con marca en forma de gota en un lado para la dosis de 60 mcg; con marca de dos gotas para 120 mcg; con marca de tres gotas para 240 mcg.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados hormonales para uso sistémico, excepto hormonas sexuales e insulina. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias y análogos. Hormonas de la hipófisis posterior. Vasopresina y sus análogos. Desmopresina. Código ATC H01BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El medicamento contiene desmopresina, un análogo sintético de la vasopresina humana natural L-arginina. La desmopresina difiere en su estructura molecular: el grupo amino del 1-cisteína ha sido eliminado y la L-arginina ha sido sustituida por su estereoisómero D-arginina.

Estos cambios estructurales provocan una pérdida significativa de la acción vasoactiva y una prolongación del efecto antidiurético.

La CE50 (concentración efectiva media) de desmopresina que produce el efecto antidiurético es de 1,6 pg/ml. Tras la administración oral, el efecto antidiurético se observa entre 6 y 14 horas o más, con una variabilidad inter e intra-individual considerable.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad de la desmopresina muestra una variabilidad inter e intra-individual de grado medio a alto. La ingestión concomitante de alimentos reduce la cantidad y el volumen de absorción de desmopresina en un 40 %.

La biodisponibilidad sistémica media de desmopresina tras la administración sublingual, por ejemplo, del medicamento Minirin en dosis de 200, 400 o 800 mcg, es del 0,25 %, con un intervalo de confianza del 95 % entre 0,21 % y 0,31 %.

La concentración máxima fue de 14, 30 y 65 pg/ml tras la administración de 200, 400 y 800 mcg, respectivamente.

El período máximo de permanencia en sangre fue de 0,5 a 2 horas tras la administración de la dosis.

El valor medio geométrico del período de semivida es de 2,8 (CV (coeficiente de variación) = 24 %) horas.

El volumen de distribución de la desmopresina tras administración intravenosa es de 33 L (0,41 L/kg).

Tabla comparativa de tabletas Minirin y liofilizado oral Minirin:

Minirin (MINIRIN) comprimidos	Minirin (MINIRIN) comprimidos	Minirin (MINIRIN) liofilizado oral	Minirin (MINIRIN) liofilizado oral
Acetato de desmopresina	Desmopresina base libre	Desmopresina base libre	Acetato de desmopresina
0,1 mg	89 µg	60 µg	aproximadamente 67 µg*
0,2 mg	178 µg	120 µg	aproximadamente 135 µg*
0,4 mg	356 µg	240 µg	aproximadamente 270 µg*

*) Calculado con fines comparativos.

La desmopresina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Un análisis in vitro en un modelo de cotiledón humano mostró la ausencia de transporte transplacentario de desmopresina al aplicar concentraciones terapéuticas del fármaco según las dosis recomendadas.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron la ausencia de un metabolismo significativo de la desmopresina, lo que sugiere una baja probabilidad de metabolismo del fármaco en el hígado in vivo.

Tras la administración intravenosa, el 45 % de la desmopresina se elimina por orina en las siguientes 24 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes insípida de origen central;

enuresis nocturna primaria en pacientes (a partir de los 5 años) tras descartar alteraciones orgánicas del sistema urinario:

• uso según principios generales de tratamiento, por ejemplo, cuando otros métodos no farmacológicos no han sido eficaces o cuando se indica tratamiento farmacológico;
• tratamiento de la condición causada por deficiencia nocturna de la hormona antidiurética (ADH);

tratamiento sintomático de la nicturia (al menos dos episodios de micción nocturna) en adultos combinada con poliuria nocturna.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la desmopresina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• polidipsia congénita o psicógena (con volumen de orina superior a 40 ml/kg/día), polidipsia en pacientes con alcoholismo;
• insuficiencia cardíaca diagnosticada o sospechada;
• estados que requieran tratamiento con diuréticos;
• hiponatremia diagnosticada;
• insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min);
• síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética;
• pacientes de 65 años o más cuando se utiliza desmopresina para el tratamiento de la nicturia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración de fármacos que pueden provocar el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, tales como antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clorpromacina, carbamazepina, indometacina, y ciertos antidiabéticos del grupo de las sulfonilureas, especialmente clorpropamida, puede potenciar el efecto antidiurético del medicamento y aumentar el riesgo de retención de líquidos e hiponatremia.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides pueden provocar retención de líquidos/hiponatremia.

La administración concomitante con loperamida puede triplicar la concentración plasmática de desmopresina y aumentar el riesgo de retención de líquidos/hiponatremia. Aunque no se han realizado estudios al respecto, existe la posibilidad de que otros medicamentos que reduzcan el tono y la motilidad del músculo liso intestinal puedan tener un efecto similar.

La interacción de la desmopresina con sustancias que afectan al metabolismo hepático es improbable, ya que los estudios in vitro con microsomas humanos no han mostrado signos significativos de metabolismo hepático de la desmopresina. Aún no se han realizado estudios in vivo sobre posibles interacciones medicamentosas.

Una dieta estándar con un 27 % de contenido graso reduce significativamente la absorción (cantidad y duración) de desmopresina tras la administración oral. Sin embargo, no se ha observado un impacto significativo sobre los parámetros farmacodinámicos (producción de orina u osmolaridad).

La ingesta simultánea de alimentos durante la administración de dosis bajas de desmopresina puede reducir la intensidad y duración del efecto antidiurético.

Al administrar conjuntamente con oxitocina, debe considerarse el aumento del efecto antidiurético y la disminución de la perfusión uterina.

Clofibrato, indometacina y carbamazepina pueden potenciar el efecto antidiurético de la desmopresina, mientras que glibenclamida puede reducirlo.

Precauciones especiales de uso.

Durante el tratamiento de la enuresis nocturna primaria y la nicturia, debe reducirse la ingesta de líquidos al menos 1 hora antes y durante al menos 8 horas después de la administración del medicamento (hasta la mañana siguiente).

El tratamiento sin restricción en la ingesta de líquidos puede provocar retención de líquidos y/o hiponatremia, con o sin síntomas y signos asociados (cefalea, náuseas/vómitos, aumento de peso corporal, y en casos graves, edema cerebral, que a veces puede ir acompañado de confusión o incluso pérdida de conciencia). Todos los pacientes y sus cuidadores deben recibir instrucciones detalladas sobre la necesidad de limitar la ingesta de líquidos.

Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada.

Antes de iniciar el tratamiento, debe descartarse una disfunción grave de la vejiga urinaria u obstrucción de su salida.

Los pacientes de edad avanzada y aquellos con niveles séricos de sodio cercanos al límite inferior de la normalidad tienen un mayor riesgo de hiponatremia. El tratamiento debe suspenderse durante enfermedades agudas concurrentes que impliquen desequilibrio hídrico y/o electrolítico (infecciones sistémicas, fiebre, gastroenteritis). El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de aumento de la presión intracraneal.

La retención de líquidos puede detectarse mediante el control del peso corporal, la concentración de sodio en plasma o la osmolaridad.

El aumento de peso puede deberse a sobredosificación del medicamento o, más frecuentemente, a hiperhidratación.

Las medidas preventivas frente a la hiponatremia, incluyendo el estricto cumplimiento de las restricciones en la ingesta de líquidos y un control más frecuente del sodio sérico, deben aplicarse en los siguientes casos:

• administración concomitante de medicamentos que puedan provocar el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, como antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clorpromacina y carbamazepina;
• tratamiento concomitante con medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Debe administrarse con precaución durante el embarazo. Se recomienda el control de la presión arterial.

Existen datos limitados sobre el uso de desmopresina durante el embarazo (53 embarazos en mujeres con diabetes insípida y 54 embarazos en mujeres con enfermedad de von Willebrand).

Los estudios en animales no han mostrado efectos tóxicos directos o indirectos del fármaco en relación con la toxicidad reproductiva.

Minirin debe administrarse a mujeres embarazadas solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos del tratamiento.

Fertilidad

En estudios con ratas no se observaron alteraciones en la función reproductiva de machos ni hembras. No existen datos sobre el efecto de la desmopresina en la fertilidad humana.

Lactancia

Solo una pequeña cantidad de desmopresina pasa a la leche materna. Al administrar desmopresina en dosis terapéuticas, no se espera ningún efecto sobre el recién nacido/hijo.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El medicamento no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; esto debe tenerse en cuenta por conductores y profesionales cuyo trabajo requiere especial vigilancia.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración sublingual.

Minirin Melt debe colocarse bajo la lengua, donde se disuelve sin necesidad de agua. El medicamento debe administrarse tras un intervalo desde la ingesta de alimentos, ya que estos pueden reducir el efecto antidiurético y su duración al administrar dosis bajas de desmopresina. Si no se alcanza el efecto clínico adecuado tras 4 semanas de ajuste de dosis, el tratamiento debe interrumpirse.

Ante la aparición de síntomas de retención de líquidos y/o hiponatremia (cefalea, náuseas/vómitos, aumento de peso, en casos graves, aparición de convulsiones), el tratamiento debe suspenderse hasta la completa desaparición de estos síntomas. Al reanudar el tratamiento, debe restringirse estrictamente la ingesta de líquidos.

Diabetes insípida

La dosis debe ajustarse individualmente. La dosis diaria habitual oscila entre 120 y 720 mcg. La dosis inicial recomendada para niños y adultos es de 60 mcg tres veces al día, vía sublingual. Posteriormente, la dosis puede ajustarse según la respuesta al tratamiento. Para la mayoría de los pacientes, la dosis de mantenimiento óptima es de 60-120 mcg tres veces al día.

Si aparecen síntomas de retención de líquidos/hiponatremia, el tratamiento debe suspenderse y debe realizarse un ajuste adecuado de la dosis.

Enuresis nocturna primaria

La dosis inicial recomendada es de 120 mcg por la noche, vía sublingual. Si no hay respuesta, la dosis puede aumentarse hasta 240 mcg. Es necesario limitar la ingesta de líquidos. La duración del tratamiento es de 3 meses. Si es necesario continuar el tratamiento, debe hacerse una pausa de al menos 1 semana sin tomar el medicamento.

Nicturia con poliuria nocturna

En pacientes con nicturia, para diagnosticar poliuria nocturna, deben registrarse el volumen y frecuencia de micción durante dos días antes del inicio del tratamiento. La poliuria nocturna se define como la eliminación de orina nocturna que excede la capacidad de la vejiga urinaria o que supera 1/3 del diuresis diurno. La dosis inicial recomendada es de 60 mcg por la noche, vía sublingual. Si no hay respuesta tras la primera semana, la dosis puede aumentarse hasta 120 mcg y posteriormente hasta 240 mcg, aumentando la dosis con una frecuencia no superior a una vez por semana. Es necesario limitar la ingesta de líquidos durante la noche.

El peso corporal del paciente debe controlarse durante varios días al inicio del tratamiento y tras cada aumento de dosis.

Si tras 1 semana de tratamiento con ajuste adecuado de dosis no se observa un efecto clínico satisfactorio, no se recomienda continuar con el medicamento.

Pacientes de edad avanzada.

No se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes de edad avanzada. Si se decide iniciar el tratamiento con desmopresina, en estos pacientes debe determinarse el nivel sérico de sodio antes del inicio del tratamiento, a los 3 días posteriores al inicio o aumento de dosis, y en cualquier momento según criterio médico.

Niños. Puede administrarse a niños a partir de los 5 años para el tratamiento de la enuresis nocturna primaria.

Sobredosificación.

La sobredosificación del medicamento provoca un aumento en la duración de su acción, con mayor riesgo de retención de líquidos/hiponatremia.

Los síntomas de sobredosificación pueden presentarse en las siguientes situaciones:

• ingestión de una dosis muy alta;
• ingesta excesiva de líquidos simultáneamente o poco después de la administración de desmopresina.

Síntomas de sobredosificación: aumento de peso (por retención de agua), cefalea, náuseas y, en casos graves, intoxicación por agua con convulsiones, que a veces pueden ir acompañadas de confusión o incluso pérdida de conciencia.

En particular, la sobredosificación puede ocurrir en lactantes debido a un ajuste inadecuado de la dosis.

El tratamiento de la hiponatremia es individual. Las recomendaciones generales incluyen suspender el tratamiento con desmopresina, restringir la ingesta de líquidos y tratamiento sintomático si es necesario.

En caso de sobredosificación, en función de la gravedad del estado del paciente, debe reducirse la dosis y aumentarse el intervalo entre las dosis. Si se sospecha edema cerebral, el paciente debe hospitalizarse inmediatamente en una unidad de cuidados intensivos. Las convulsiones requieren medidas terapéuticas intensivas. No existe un antídoto específico para la desmopresina. Si es necesario inducir diuresis, puede administrarse un salurético como furosemida, bajo control de los electrolitos séricos.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves asociadas con el uso de desmopresina son la hiponatremia, que puede provocar cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, aumento de peso, mareo, confusión, malestar general, deterioro de la memoria, vértigo, síncope, y en casos graves, convulsiones, edema cerebral (que a veces puede ir acompañado de confusión o pérdida de conciencia) y coma. Esto es especialmente relevante en niños menores de 1 año y personas mayores, dependiendo de su estado de salud general.

En la mayoría de los adultos que recibieron tratamiento por nicturia y desarrollaron hiponatremia, la disminución de sodio en suero se observó tras tres días de tratamiento. En adultos, el riesgo de hiponatremia aumenta con la dosis de desmopresina y es más pronunciado en mujeres.

En adultos la reacción adversa más frecuente durante el tratamiento fue cefalea (12 %). Otras reacciones comunes fueron hiponatremia (6 %), mareo (3 %), hipertensión arterial (2 %) y trastornos gastrointestinales (náuseas (4 %), vómitos (1 %), dolor abdominal (3 %), diarrea (2 %) y estreñimiento (1 %)). Menos frecuentes fueron alteraciones del sueño/estado de conciencia, como insomnio (0,96 %), somnolencia (0,4 %) o astenia (0,06 %). No se observaron reacciones anafilácticas en estudios clínicos, aunque existen notificaciones espontáneas.

En niños la reacción adversa más frecuente durante el tratamiento fue cefalea (1 %). Con menor frecuencia se observaron trastornos psíquicos (tendencia a afectos (0,1 %), agresividad (0,1 %), ansiedad (0,05 %), cambios de humor (0,05 %), pesadillas (0,05 %), que disminuyeron tras finalizar el tratamiento) y trastornos gastrointestinales (dolor abdominal (0,65 %), náuseas (0,35 %), vómitos (0,2 %), diarrea (0,15 %)). No se observaron reacciones anafilácticas en estudios clínicos, aunque existen notificaciones espontáneas.

Adultos

Los datos se basan en la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos de administración oral de desmopresina en adultos con nicturia (N=1557), combinados con resultados de la experiencia poscomercialización en adultos para todas las indicaciones (incluyendo diabetes insípida de origen central). La frecuencia de reacciones notificadas exclusivamente en el periodo poscomercialización se indica como «frecuencia desconocida».

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (> 10 %), frecuentes (1-10 %), poco frecuentes (0,1-1 %), raras (0,1-0,01 %), frecuencia desconocida.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas;

Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuentes – hiponatremia*; frecuencia desconocida – deshidratación**, hipernatremia**;

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – insomnio; raras – confusión*;

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea*; frecuentes – mareo*; poco frecuentes – somnolencia, parestesias; frecuencia desconocida – convulsiones*, astenia**, coma*;

Órganos de la vista: poco frecuentes – alteraciones visuales;

Órganos del oído y trastornos vestibulares: poco frecuentes – vértigo*;

Del corazón: poco frecuentes – palpitaciones;

Alteraciones vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – hipotensión ortostática;

Del sistema respiratorio: poco frecuentes – disnea;

Del tubo digestivo: frecuentes – náuseas*, dolor abdominal*, diarrea, estreñimiento, vómitos*; poco frecuentes – dispepsia, (TVU1) meteorismo, distensión abdominal;

Piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – sudoración, prurito, erupción cutánea, urticaria; raras – dermatitis alérgica;

Sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos: poco frecuentes – calambres musculares, mialgia;

Riñón y sistema urinario: frecuentes – (TVU1) síntomas urinarios y síntomas uretrales;

Trastornos generales: frecuentes – (TVU1) edemas, fatiga; poco frecuentes – malestar*, dolor torácico, estado similar a la gripe;

Pruebas: poco frecuentes – aumento de peso*, aumento de enzimas hepáticas, hipocalemia.

*La hiponatremia puede provocar cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, aumento de peso, mareo, confusión, malestar general, deterioro de la memoria, vértigo, síncope, y en casos graves, convulsiones y coma.

** Solo en diabetes insípida.

1Término de alto nivel.

Niños

Los datos se basan en la frecuencia de reacciones adversas observadas en estudios clínicos de administración oral de desmopresina en niños con enuresis nocturna primaria (N=1923). La frecuencia de reacciones notificadas exclusivamente en el periodo poscomercialización se indica como «frecuencia desconocida».

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (> 10 %), frecuentes (1-10 %), poco frecuentes (0,1-1 %), raras (0,1-0,01 %), frecuencia desconocida.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas;

Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuencia desconocida – hiponatremia*;

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – labilidad del estado de ánimo**, agresividad***; raras – (TVU1) síntomas de ansiedad, pesadillas*, cambios de humor****; frecuencia desconocida – comportamiento anormal, alteraciones emocionales, depresión, alucinaciones, insomnio;

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea*; raras – somnolencia; frecuencia desconocida – alteración de la atención, hiperactividad psicomotriz, convulsiones*;

Alteraciones vasculares: raras – hipertensión arterial;

Del sistema respiratorio: frecuencia desconocida – epistaxis;

Del tubo digestivo: poco frecuentes – dolor abdominal*, náuseas*, vómitos*, diarrea;

Piel y tejidos subcutáneos: frecuencia desconocida – dermatitis alérgica, erupción cutánea, sudoración, urticaria;

Riñón y sistema urinario: poco frecuentes – (TVU1) síntomas urinarios y síntomas uretrales;

Trastornos generales: poco frecuentes – edemas periféricos, fatiga; raras – hiperexcitabilidad.

*La hiponatremia puede provocar cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, aumento de peso, mareo, confusión, malestar general, deterioro de la memoria, vértigo, síncope, y en casos graves, convulsiones y coma.

** Observado con igual frecuencia en niños de todos los grupos de edad (<18 años) durante el periodo poscomercialización.

*** Observado exclusivamente en niños (<18 años) durante el periodo poscomercialización.

**** Observado principalmente en niños (<12 años) durante el periodo poscomercialización.

1Término de alto nivel.

Duración del medicamento. 4 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar seco, en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 liofilizados por blíster; 1, 3 o 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, Reino Unido / Catalent U.K. Swindon Zydis Limited, UK.

Ferring International Center SA, Suiza / Ferring International Center SA, Switzerland.

Ferring GmbH, Alemania / Ferring GmbH, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, Reino Unido / Frankland Road, Blagrove Swindon Wiltshire SN5 8RU, UK.

Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Suiza / Chemin de la Vergognausaz 50, 1162, St-Prex, Switzerland.

Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.