Milnaran®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÍLNRAN® (MILNARAN®)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de milnacipran;

1 cápsula dura contiene clorhidrato de milnacipran 25 mg o 50 mg;

Excipientes: fosfato de calcio dihidrato, carmelosa de calcio, povidona K 30, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio;

Envoltura de la cápsula: óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características fisicoquímicas principales:

cápsulas de 25 mg: cápsulas duras opacas de gelatina número 4 de color caramelo, que contienen polvo de color blanco a casi blanco;

cápsulas de 50 mg: cápsulas duras opacas de gelatina número 3 de color rojo-caramelo, que contienen polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso. Psicoanalépticos. Antidepresivos. Otros antidepresivos. Código ATC N06A X17.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La milnacipran es un inhibidor de la recaptación tanto de serotonina (5-HT) como de noradrenalina (NA). A diferencia de la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, la milnacipran no tiene afinidad por los receptores adrenérgicos ni histamínicos H1. Los estudios de unión a receptores mostraron que la milnacipran no tiene una afinidad significativa por los receptores colinérgicos (muscarínicos). Además, la milnacipran tampoco tiene afinidad por los receptores dopaminérgicos D1 y D2 ni por los receptores benzodiazepínicos u opioides. En dosis terapéuticas, las concentraciones observadas en plasma se mantienen constantemente en niveles correspondientes a una inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina del 50-90 %. Los efectos farmacológicos observados en el sistema gastrointestinal y genitourinario están relacionados con la inhibición de la recaptación de noradrenalina, que puede ejercer un efecto antagonista sobre la acetilcolina (efecto anti-colinérgico indirecto). La milnacipran no provoca cambios clínicamente significativos en la repolarización cardíaca ni en la conducción, no altera las funciones cognitivas y produce únicamente un ligero efecto sedante. Los trastornos del sueño en pacientes con depresión mejoran con el tratamiento con milnacipran. Se reduce el tiempo de latencia para conciliar el sueño, así como la frecuencia de despertares nocturnos, y aumenta el tiempo de latencia hasta la aparición del sueño paradójico. La duración total del sueño aumenta.

Farmacocinética.

Absorción

La milnacipran se absorbe bien tras la administración oral.

La biodisponibilidad es de aproximadamente el 85 %.

La ingesta de alimentos no afecta al fármaco.

La concentración máxima en plasma (C máx) se alcanza aproximadamente a las 2 horas (T máx) tras la administración oral.

Es de aproximadamente 120 ng/ml tras una dosis única de 50 mg.

Las concentraciones aumentan proporcionalmente a la dosis hasta 200 mg por toma.

Tras la administración repetida, se alcanza el estado de equilibrio en 2-3 días, con un aumento de las concentraciones de aproximadamente un 70-100 % en comparación con la administración única (Cmáx = 216 ng/ml). La variabilidad interindividual es baja.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas es baja (13 %) y no se satura.

El volumen de distribución de la milnacipran es de aproximadamente 5 l/kg, con un aclaramiento total de aproximadamente 40 l/h.

Los aclaramientos renal y no renal son equivalentes.

Metabolismo

La milnacipran se metaboliza principalmente mediante conjugación con ácido glucurónico.

Se han detectado metabolitos activos en niveles muy bajos, sin relevancia clínica.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación en plasma es de aproximadamente 8 horas.

La eliminación se produce principalmente por vía renal (90 % de la dosis administrada), mediante secreción tubular del fármaco sin cambios.

Tras dosis repetidas, la milnacipran se elimina completamente en 2-3 días tras la interrupción del tratamiento.

Datos preclínicos de seguridad.

Los órganos diana principales son el hígado, probablemente debido a un mecanismo adaptativo, y el sistema nervioso. La milnacipran no es ni mutagénica ni carcinogénica.

La milnacipran afectó la fertilidad en ratas e indujo la muerte embrionaria; no existe un margen de seguridad.

Los datos experimentales no revelan potencial teratogénico de la milnacipran.

La administración de milnacipran a ratas durante el último tercio del embarazo y durante el período de lactancia provoca signos de toxicidad en la madre y afecta la viabilidad, el crecimiento y el desarrollo del feto. El fármaco afecta los parámetros reproductivos en animales jóvenes (alteración de la fertilidad en hembras) a dosis que provocan un menor aumento de peso corporal.

En estudios de desarrollo pre y posnatal no se ha establecido un margen de seguridad para el impacto en humanos.

Se observa la penetración de milnacipran y/o sus metabolitos en la leche tras la administración de milnacipran a ratas lactantes.

Pacientes en grupo de riesgo

Pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática no provoca cambios significativos en la farmacocinética de la milnacipran.

Pacientes con alteración de la función renal. En caso de alteración de la función renal, la eliminación de la milnacipran se ralentiza proporcionalmente al grado de afectación renal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes mayores de 65 años. Los parámetros farmacocinéticos de la milnacipran no cambian significativamente en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse en cuenta las alteraciones fisiológicas de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de episodios depresivos mayores en adultos.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
• Asociación con inhibidores irreversibles de la MAO, inhibidores selectivos de la MAO-B, agonistas digitálicos y agonistas 5HT1D (sumatriptán, etc.);
• Lactancia;
• Hipertensión no controlada, cardiopatía isquémica grave o inestable, ya que estas enfermedades de base pueden verse agravadas por el aumento de la presión arterial o de la frecuencia cardíaca.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Síndrome serotoninérgico

Como con otros fármacos serotoninérgicos, el tratamiento con milnacipran puede provocar el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente grave, especialmente cuando se administra concomitantemente con otros medicamentos que pueden afectar al sistema serotoninérgico (por ejemplo, inhibidores irreversibles de la MAO (iproniazida, tranilcipromina), inhibidores selectivos de la MAO (linezolid, moclobemida, azul de metileno), hierba de San Juan (Hypericum perforatum), buprenorfina, meperidina, tramadol, la mayoría de los antidepresivos).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir:

• Síntomas gastrointestinales (diarrea);
• Alteraciones psiquiátricas y del comportamiento (agitación, confusión, hipomanía);
• Trastornos del movimiento (temblor, rigidez, mioclonías, hiperreflexia y ataxia);
• Alteraciones del sistema nervioso autónomo (presión arterial lábil, taquicardia, temblores, hipertermia, posiblemente coma).

Combinaciones contraindicadas

Con inhibidores irreversibles de la MAO (iproniazida, tranilcipromina)

Riesgo de desarrollo del síndrome serotoninérgico.

Debe transcurrir un intervalo de dos semanas entre la finalización del tratamiento con un inhibidor de la MAO y el inicio del tratamiento con milnacipran, y al menos una semana entre la finalización del tratamiento con milnacipran y el inicio del tratamiento con un inhibidor de la MAO.

Combinaciones no recomendadas

Con alfa- y beta-simpatomiméticos (vía intramuscular e intravenosa)

Hipertensión paroxística con posible arritmia (por inhibición de la recaptación de adrenalina o noradrenalina en la fibra nerviosa simpática).

Con inhibidores selectivos de la MAO (linezolid, moclobemida, azul de metileno)

Riesgo de desarrollo del síndrome serotoninérgico.

Si no puede evitarse esta combinación, debe observarse al paciente con extrema precaución. La combinación debe iniciarse con la dosis más baja recomendada.

Combinaciones que requieren precaución

Adrenalina (vías intrabucal y subcutánea)

Alteraciones graves del ritmo ventricular debido al aumento de la excitabilidad cardíaca.

Se debe limitar la administración, por ejemplo, a menos de 0,1 mg de adrenalina en 10 minutos o 0,3 mg por hora en adultos.

Con anticoagulantes orales y medicamentos que afectan la coagulación sanguínea

Medicamentos que afectan la función plaquetaria, como AINEs y aspirina, u otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Disfunción sexual

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden provocar síntomas de disfunción sexual (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual prolongada, en la que los síntomas persistieron a pesar de la interrupción del tratamiento con ISRS/IRSN.

Suicidio, pensamientos suicidas o empeoramiento de los síntomas clínicos

La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se alcance una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más, los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia hasta que mejoren los síntomas clínicos. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos suicidas o que presentan un grado significativo de intención suicida antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio; por lo tanto, estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

La supervisión cuidadosa de los pacientes, especialmente en los grupos de alto riesgo, debe acompañar la terapia medicamentosa, particularmente al inicio del tratamiento y tras cualquier cambio de dosis. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben advertirse sobre la necesidad de controlar cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas, así como cambios inusuales en el comportamiento, y deben acudir inmediatamente al médico si aparecen estos síntomas.

niños

Milnacipran no debe utilizarse para tratar a niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos, se observaron con mayor frecuencia comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta oposicionista e ira) en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo. Si, por necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento, el paciente debe vigilarse cuidadosamente en busca de aparición de síntomas suicidas. Además, no existen datos a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes respecto al crecimiento, desarrollo puberal y desarrollo cognitivo y conductual.

Síndrome serotoninérgico

Como con otros fármacos serotoninérgicos, puede ocurrir el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal durante el tratamiento con milnacipran, especialmente cuando se administra junto con otros medicamentos que pueden afectar al sistema neuromediador serotoninérgico (por ejemplo, inhibidores irreversibles de la MAO (iproniazida), inhibidores selectivos de MAO-A (linezolid, moclobemida, azul de metileno), hipérico [Hypericum perforatum], meperidina, tramadol, la mayoría de los antidepresivos) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el tratamiento concomitante con otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente indicado, se recomienda una vigilancia estrecha del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir:

• síntomas gastrointestinales (diarrea);
• alteraciones del estado psiquiátrico y del comportamiento (agitación, confusión, hipomanía);
• alteraciones de la coordinación motora (temblor, rigidez, mioclonías, hiperreflexia y ataxia);
• alteraciones del sistema nervioso autónomo (presión arterial inestable, taquicardia, sudoración, hipertermia y, posiblemente, coma).

Si se sospecha un síndrome serotoninérgico, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

No se recomienda la administración concomitante de milnacipran con simpaticomiméticos alfa y beta (vía intramuscular e intravenosa) ni con inhibidores selectivos de MAO-A (como linezolid, moclobemida y azul de metileno).

Precauciones

Los pacientes con insomnio o nerviosismo al inicio del tratamiento pueden necesitar terapia sintomática temporal.

Si un paciente desarrolla una manía manifiesta, el tratamiento con Milnaran**®** debe interrumpirse y, en la mayoría de los casos, debe administrarse un fármaco antipsicótico sedante.

Debe suspenderse el uso de milnacipran en pacientes que desarrollen ictericia u otros signos de alteración de la función hepática. No debe reiniciarse el tratamiento con milnacipran a menos que no se identifique otra causa. Aunque no se ha detectado interacción con el alcohol, se recomienda evitar su consumo, al igual que con cualquier otro fármaco psicotrópico.

El efecto sistémico de Milnaran**®** en voluntarios sanos aumentó un 20 % cuando se combinó con levomepromazina. Puede sospecharse un aumento mayor en pacientes de edad avanzada o con alteración de la función renal si se combinan los fármacos.

Milnacipran debe administrarse con precaución en los siguientes casos:

• pacientes con insuficiencia renal;

(puede ser necesario reducir la dosis debido al alargamiento del período de eliminación (ver sección «Modo de administración y dosis »));

• pacientes con antecedentes de retención urinaria, especialmente aquellos con hiperplasia prostática benigna u otras enfermedades del sistema urinario y genital. Debido al componente noradrenérgico del mecanismo de acción de milnacipran, debe monitorearse la aparición de alteraciones en la micción);
• pacientes con hipertensión o enfermedades cardíacas;

(se recomienda el monitoreo de la presión arterial y la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento, tras aumentar la dosis y periódicamente durante todo el tratamiento con milnacipran en todos los pacientes, así como en pacientes con riesgo cardiovascular conocido. En caso de hipertensión arterial persistente o aumento del ritmo cardíaco, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con milnacipran si clínicamente está justificado);

• pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de desarrollar glaucoma de ángulo cerrado;
• pacientes con epilepsia o antecedentes de epilepsia: milnacipran debe usarse con precaución y debe interrumpirse el tratamiento en cualquier paciente que presente una crisis.

Se han notificado casos de hiponatremia en pacientes que recibieron inhibidores de la recaptación de serotonina, posiblemente debido al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. Se recomienda precaución en pacientes de edad avanzada, pacientes que toman diuréticos u otros tratamientos que puedan causar hiponatremia, pacientes con cirrosis hepática o trastornos nutricionales.

Se han notificado casos de hemorragia, a veces graves, con el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina. Los ISRS/IRSN pueden aumentar el riesgo de hemorragia posparto (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente anticoagulantes orales, fármacos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, AINEs y aspirina) u otros fármacos que puedan aumentar el riesgo de hemorragia. También se requiere precaución en pacientes con antecedentes de trastornos de la coagulación.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de milnacipran para tratar episodios depresivos mayores en adultos a dosis superiores a 100 mg/día. En pacientes que no presenten beneficio clínico con 100 mg/día, el tratamiento debe interrumpirse.

Interrupción del tratamiento.

El riesgo de aparición de síntomas de abstinencia con el uso de ISRS e IRSN puede depender de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento, así como la velocidad de reducción de la dosis. Por lo general, los síntomas de abstinencia pueden ser leves a moderados; sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves. Generalmente aparecen en los primeros días tras la interrupción del tratamiento, aunque muy raramente se han notificado estos síntomas en pacientes que accidentalmente omitieron una dosis.

Por lo general, estos síntomas son autolimitados y desaparecen en dos semanas, aunque en algunas personas pueden persistir durante mucho tiempo (de 2 a 3 meses). Por lo tanto, se recomienda reducir gradualmente la dosis de milnacipran al interrumpir el tratamiento, en lugar de suspenderla bruscamente tras un uso prolongado (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de milnacipran en mujeres embarazadas.

Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Hay informes de un riesgo aumentado para el recién nacido tras el tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina durante el embarazo, que puede estar relacionado con un síndrome de abstinencia o toxicidad serotoninérgica: taquipnea, dificultad para alimentarse, temblor, hipertonía o hipotonía, trastornos del sueño, hiperexcitabilidad o, más raramente, llanto prolongado. Todos estos signos aparecen en los primeros días de vida, generalmente son transitorios y no graves.

Por lo tanto, como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de milnacipran durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

Dado que pequeñas cantidades de milnacipran pasan a la leche materna, la lactancia está contraindicada.

Fertilidad

Milnacipran afectó la fertilidad en ratas e indujo la muerte embrionaria, no existiendo un margen de seguridad (ver sección «Propiedades farmacológicas»). No existen datos sobre el efecto de milnacipran en la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En estudios con voluntarios sanos no se notificaron cambios en las funciones cognitivas o psicomotoras. Sin embargo, durante el uso del fármaco puede producirse una disminución de las capacidades mentales y físicas necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas que requieran concentración y reacción rápida.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral.

Adultos

La dosis diaria recomendada es de 100 mg, dividida en dos tomas de 50 mg, 1 cápsula por la mañana y 1 cápsula por la noche, preferiblemente durante las comidas.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis si la función renal es normal.

Pacientes con insuficiencia renal

Se requiere ajuste de la dosis. Se recomienda reducir la dosis hasta 50 mg o 25 mg, según el grado de alteración de la función renal. En este caso, se recomienda utilizar las cápsulas de Milnaran**®** de 25 mg.

Se recomienda el siguiente ajuste de dosis:

Clearance de creatinina (CrCl) (ml/min)	Dosificación/24 horas
CrCl ≥ 60	50 mg × 2
60 > CrCl ≥ 30	25 mg × 2
30 > CrCl ≥ 10	25 mg

Duración del tratamiento

El tratamiento con antidepresivos es sintomático.

Como con cualquier otro antidepresivo, la eficacia de la milnaciprina se alcanza solo tras 1-3 semanas. Para un episodio único, el tratamiento debe continuar durante varios meses (normalmente alrededor de 6 meses) para prevenir una recaída. El tratamiento con Milnaran**®** debe interrumpirse gradualmente.

Medicamentos psicotrópicos concomitantes

La administración simultánea de un tratamiento sedante o ansiolítico puede ser útil al inicio del tratamiento para prevenir la aparición o el empeoramiento de síntomas de ansiedad. Sin embargo, los ansiolíticos no siempre protegen al paciente de los intentos de suicidio.

Niños

No se recomienda el uso de milnaciprina en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección «Instrucciones de uso especiales»).

Durante estudios clínicos, se observó con mayor frecuencia conducta suicida (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta opositiva e ira) en niños y adolescentes que recibían antidepresivos en comparación con aquellos que recibían placebo. Si, debido a la necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento, el paciente debe ser observado cuidadosamente en busca de aparición de síntomas suicidas. Además, faltan datos a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes respecto al crecimiento, desarrollo puberal, desarrollo cognitivo y conductual.

Sobredosificación

Se han observado casos de sobredosificación con milnaciprina.

Con el uso de dosis altas, el efecto emético puede limitar considerablemente el riesgo de sobredosificación.

Con dosis de 200 mg, los síntomas habitualmente observados (> 10 %) son: náuseas, sudoración excesiva y estreñimiento.

Con dosis entre 800 mg y 1 g en monoterapia, los principales síntomas observados son: vómitos, alteraciones respiratorias (episodios de apnea) y taquicardia.

Tras una dosis elevada (1,9-2,8 g) en combinación con otros medicamentos (especialmente benzodiazepinas), pueden aparecer síntomas adicionales como somnolencia, hipercapnia y alteración de la conciencia.

Tratamiento de la sobredosificación

No existe un antídoto específico para la milnaciprina.

El tratamiento es sintomático; se recomienda el lavado gástrico y la administración de carbón activado lo antes posible tras la ingestión.

Debe mantenerse vigilancia médica durante al menos 24 horas.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con milnacipran para la depresión ocurren principalmente durante la primera o las dos primeras semanas de tratamiento y posteriormente regresan a medida que mejora el estado depresivo.

En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas cuya evaluación de causalidad no fue «excluida», observadas en 13 estudios clínicos, incluyendo 5 ensayos clínicos controlados con placebo (que incluyen un total de 3059 pacientes — 2557 con milnacipran y 502 con placebo) en pacientes con depresión.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en pacientes con depresión que recibieron milnacipran en estudios clínicos fueron: náuseas y dolor de cabeza.

Las reacciones adversas se han clasificado por sistemas de órganos y se indican según la siguiente gradación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (casos aislados, la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla de reacciones adversas:

Muy frecuentes (≥1/10)	Frecuentes (de ≥1/100 a <1/10)	Infrecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100)	Raros (de ≥1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
				Equimosis (1) (3) Hemorragias cutáneas o de las mucosas (1) (3)
Trastornos del sistema inmunitario
		Hipersensibilidad	Shock anafiláctico
Trastornos del sistema endocrino
			Alteración en la secreción de la hormona antidiurética (ADH)
Trastornos de la nutrición y del metabolismo
		Hiperlipidemia Pérdida de peso		Hiponatremia (1) (3)
Trastornos psiquiátricos
	Agitación, ansiedad, depresión, trastorno de la conducta alimentaria, alteración del sueño, conducta suicida	Ataques de pánico, confusión, delirios, alucinaciones, manía, disminución de la libido, pesadillas, pensamientos suicidas	Derealización, pensamiento patológico, trastorno psicótico	Agresividad
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Migraña, temblores, sensación de mareo, disestesia, somnolencia	Alteración de la memoria, acatisia, alteración del equilibrio, alteración del gusto, pérdida de conciencia	Accidente cerebrovascular agudo, discinesia, parkinsonismo, convulsiones	Síndrome serotoninérgico (1)(*) Convulsiones (1)(2)
Trastornos oculares
		Sensación de ojos secos, midriasis, alteración de la acomodación, visión borrosa, alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto
		Sensación de zumbidos en los oídos, vértigo
Trastornos cardíacos
	Taquicardia Palpitaciones	Alteración del ritmo cardíaco, bloqueo de rama del haz de His, extrasístoles, infarto de miocardio	Angina de pecho	Cardiomiopatía de Takotsubo
Trastornos vasculares
	Sensación de sofocos, hipertensión arterial	Enfermedad de Raynaud, hipotensión arterial, hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
		Tos, disnea, sequedad de la mucosa nasal, trastornos faríngeos
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, vómitos, sequedad de boca	Colitis, gastritis, alteración de la motilidad gastrointestinal, sensación de malestar abdominal, distensión abdominal, úlcera péptica gástrica y duodenal, hemorroides, estomatitis
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
		Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas	Hepatitis, alteraciones hepatocelulares	Hepatitis citolítica (1)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
	Prurito, erupción cutánea, sudoración excesiva	Urticaria, dermatitis, dermatosis	Reacciones de fotosensibilidad	Síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
	Dolor musculoesquelético	Rigidez muscular, mialgia
Trastornos renales y urinarios
	Dificultad para orinar, micción frecuente	Cromaturia, incontinencia urinaria, retención urinaria
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
	Alteración de la eyaculación, disfunción eréctil, dolor testicular	Amenorrea, hipermenorrea, alteración menstrual, hemorragia uterina, alteración de la función de la próstata		Hemorragia posparto (**)
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
	Agotamiento	Fiebre, dolor en el pecho, escalofríos, empeoramiento del estado general, debilidad generalizada

(1) frecuencia prevista de efectos adversos notificados en el marco del seguimiento poscomercialización; no se observaron en ensayos clínicos controlados con placebo.

(2) especialmente observado en pacientes con antecedentes de epilepsia.

(3) véase la sección «Precauciones de uso».

(*) Síndrome serotoninérgico, especialmente si se combina milnacipran con otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), caracterizado por al menos tres síntomas, incluyendo alteraciones del estado mental y del comportamiento (agitación, confusión, ansiedad, excitación, delirio e inquietud), alteraciones en la coordinación motora (temblor, rigidez, mioclonías, hiperreflexia y ataxia), hipotensión o hipertensión y síntomas autonómicos como sudoración, fiebre, temblores y diarrea.

(**) Este evento fue registrado para la clase terapéutica de ISRS/ISRSN (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de conducta suicida y pensamientos suicidas durante el tratamiento con Milnaran**®** o al comienzo de la interrupción del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de retirada

Se han notificado varios casos de posibles síndromes de retirada tras la interrupción del tratamiento con Milnaran**®**. Por lo general, los síntomas en ISRS e ISRSN son leves a moderados y autolimitados; sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados. Por ello, se recomienda reducir gradualmente la dosis cuando el tratamiento con milnacipran ya no sea necesario (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Reacciones adicionales notificadas durante la experiencia poscomercialización en relación con la indicación de depresión (frecuencia desconocida).

Otras reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización en pacientes con depresión estuvieron relacionadas con la enfermedad depresiva:

• supresión del bloqueo psicomotor con riesgo suicida;
• cambios de ánimo con episodios de manía;
• reactivación de delirios en pacientes psicóticos;
• manifestaciones de ansiedad tipo crisis (en antidepresivos psicoestimulantes).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 8 cápsulas por blíster; 7 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Rivopharm SA.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Centro Insema, 6928 Manno, Suiza.