Mildraleks-Zdorovya

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MILDRALEX-ZDOROVYE (MILDRALEX-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: meldonium;

1 cápsula contiene 250 mg o 500 mg de dihidrato de meldonio;

Excipientes: almidón de patata, estearato de calcio, dióxido de silicio coloidal anhidro; la cubierta de la cápsula contiene dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas gelatinosas duras de color blanco.

El contenido de las cápsulas es una mezcla que contiene gránulos y polvo blanco con un ligero olor. Se permite la presencia de aglomerados. Sobre la cápsula se puede aplicar la marca comercial de la empresa – ZT.

Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina

La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, reduce la biosíntesis de carnitina, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, así como se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), con lo cual mejoran las propiedades reológicas de la sangre y disminuye la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia de la mildronato se basa fundamentalmente en el aumento de la tolerancia a la carga celular (por el cambio en la cantidad de ácidos grasos).

Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se transforma en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevamente nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que resulta en un aumento de la concentración del éter de GBB.

La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. Así, la mildronato, tanto por sí misma, al sustituir al «mediador», como al favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular. Se ha demostrado que la mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el tamaño del infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo). El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El medicamento ejerce un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica. Se ha observado la capacidad de la mildronato para aumentar la tolerancia a la carga física, así como al volumen de trabajo realizado por pacientes con insuficiencia cardíaca.

Se ha estudiado la eficacia de la mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I‒III de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, el 59‒78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio y aumenta la tolerancia a la carga física, mejora la calidad de vida de los pacientes sin causar efectos adversos graves. Sin embargo, se ha señalado que la mildronato puede provocar una ligera hipotensión. Otros posibles efectos adversos de la mildronato son reacciones alérgicas cutáneas, cefalea y sensación de malestar en la epigastria.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe administrarse en combinación con otros medicamentos tradicionales para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC. Se ha demostrado la acción antíhipóxica de la mildronato y su efecto favorable sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las zonas isquémicas, aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El medicamento posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpaticoadrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas. Se ha demostrado que la mildronato es un medicamento eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restaura su reactividad.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además, elimina los trastornos psicológicos.

La mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminuye los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría en la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción. Tras una dosis oral única, la Cmáx es de 2,23‒2,43 μg/ml, y tras dosis repetidas, de 2,77 μg/ml. La Tmáx es de 1‒3 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral es del 78 %. La comida retrasa ligeramente la absorción.

Distribución. La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. El volumen de distribución es de 88,07±8,56 l, y la unión a proteínas plasmáticas es del 78 %. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.

Biotransformación. Se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación. La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración oral de una dosis única, el período de semieliminación temprano de la mildronato es de aproximadamente 3,5‒4 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el período de semieliminación difiere. Estos resultados indican la posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que incrementa la depuración renal de carnitina. No existe un efecto directo de la mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. Tras la administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se ha observado coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. Tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se ha observado acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de altas dosis (400‒800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada en los siguientes casos:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable por esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I‒IIІ), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos cerebrales agudos y crónicos;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El mildronato puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). También puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoren la microcirculación.
El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que reciben mildronato y lisinopril para reducir los síntomas, se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejoría de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y mental).

En pacientes con anemia por deficiencia de hierro, la administración conjunta de preparados de hierro y mildronato mejora el perfil de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y actúa indirectamente sobre las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. El uso de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. A su vez, la administración previa al tratamiento con mildronato del alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina provocada por el uso de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones hepáticas y/o renales de grado leve o moderado en la historia clínica al utilizar el medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal).

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Debido al posible desarrollo de un efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen estudios suficientes en animales para evaluar el impacto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia.

Los datos disponibles procedentes de estudios en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por consiguiente, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el impacto sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Tomar por vía oral durante o después de las comidas. Tragar la cápsula con agua. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda tomar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos.

Enfermedades del corazón y del sistema circulatorio, trastornos de la circulación cerebral.

La dosis es de 500–1000 mg al día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis máxima diaria es de 1000 mg.

En caso de disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y durante el período de recuperación.

No se debe superar la dosis diaria de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Dado que el medicamento se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, debe controlarse la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se han clasificado por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100, <1/10), raras (≥1/1000, <1/100), muy raras (<1/10000).

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos anteriores no controlados.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Cápsulas de 250 mg № 10×4 en blísteres en caja o de 500 mg № 10×6 en blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sociedad con responsabilidad limitada «Empresa farmacéutica «Zdorovia».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.