Metformina Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Metformin-Teva (Metformin-Teva)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Sustancias auxiliares:

Núcleo: povidona K30, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: hipromelosa (2910/5), dióxido de titanio (E 171), macrogol (400).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades fisicoquímicas principales:

Comprimidos recubiertos con película de 500 mg: comprimidos ovales blancos o casi blancos recubiertos con película, con impresión «93» en un lado e «8» en el otro;

Comprimidos recubiertos con película de 850 mg: comprimidos ovales blancos o casi blancos recubiertos con película, con impresión «93» en un lado e «49» en el otro;

Comprimidos recubiertos con película de 1000 mg: comprimidos ovales blancos o casi blancos recubiertos con película, con una ranura en ambos lados, impresión «9» a la izquierda y «3» a la derecha de la ranura en un lado, «72» a la izquierda y «14» a la derecha de la ranura en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el aparato digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. La metformina es un biguanido con efecto antihiper glucémico. Disminuye los niveles de glucosa en plasma en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no produce efecto hipoglucemiante mediado por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al influir sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con el uso de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

En el transcurso de estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmáx) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmáx). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de comprimidos de 500 mg o 800 mg es de aproximadamente 50-60% en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces representa entre el 20 y el 30%. Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de la metformina es no lineal. Con las dosis recomendadas y siguiendo los regímenes de dosificación, se alcanza una concentración estable en plasma en 24-48 horas, siendo inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmáx) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

La ingestión simultánea de alimentos reduce y ligeramente retrasa la absorción de metformina.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40% en la Cmáx en plasma, una disminución del 25% en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semieliminación aumenta, lo que conlleva un incremento en los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con aquellos con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. Tras un estudio de dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue análogo al de adultos sanos. Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio. Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración máxima en plasma (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se logra control con dieta y ejercicio, especialmente en pacientes con sobrepeso:

• como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de los 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] <30 ml/min);
• estados agudos con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados. Se debe suspender el tratamiento con metformino antes o durante la realización del estudio con contraste y no reanudarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, aumentando así el riesgo de acidosis láctica. Es necesario un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usan en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica o local, simpaticomiméticos). Se requiere un control más frecuente de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de metformino.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración en plasma;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por ello, se recomienda extremar la precaución al administrar estos fármacos junto con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de aplicación.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que suele presentarse en caso de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con metformina y acudir a atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o los cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente, puede presentarse coma. Si aparece cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente la metformina y acudir de forma urgente al médico.

La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos de laboratorio diagnósticos: disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Función renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica tras su inicio (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante cualquier estado que altere la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste radiológicos que contienen yodo. La administración intravascular de medios de contraste radiológicos que contienen yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento diagnóstico y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas bajo anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento con metformina no debe reiniciarse antes de 48 horas tras la cirugía o hasta que se haya restablecido la alimentación oral, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. En estudios clínicos controlados de un año de duración no se observó que la metformina afectara el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina en el crecimiento y la maduración sexual con tratamientos más prolongados; por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Según los resultados de estudios clínicos controlados con participación de 15 niños de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar un control periódico de los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de disminución de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que predisponen a la deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), debe realizarse monitoreo del nivel sérico de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, puede ser necesario realizar monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y debe administrarse tratamiento adecuado para corregir la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia; sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden ser tan altas como las de la madre.

Una gran cantidad de datos de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) procedentes de estudios de cohorte basados en registros, así como de metaanálisis y estudios clínicos publicados, indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas ni toxicidad fetal/neonatal debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina en el peso corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente es necesario, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg (medicamento Metformina-Teva, comprimidos recubiertos con película de 500 mg o 850 mg) 2-3 veces al día durante o después de las comidas. Al cabo de 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal.

Durante el tratamiento con dosis altas (2000-3000 mg al día), puede sustituirse cada 2 comprimidos de Metformina-Teva 500 mg por 1 comprimido de Metformina-Teva 1000 mg. La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, divididos en 3 tomas. En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, debe interrumpirse el tratamiento con dicho medicamento y comenzar con metformina según lo indicado anteriormente.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de los niveles de glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse en forma de terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina 2-3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse basándose en la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y durante el tratamiento al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal tan frecuentemente como sea posible, por ejemplo cada 3-6 meses.

Niños.

Monoterapia o terapia combinada con insulina

La metformina se utiliza en niños a partir de 10 años de edad y adolescentes. La dosis habitual inicial es de 500 mg u 850 mg de metformina una vez al día, durante o después de las comidas. A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de la concentración de glucosa en suero sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos sobre el sistema digestivo. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, en 2-3 tomas.

Sobredosis.

Al administrar el medicamento en una dosis de 85 g, no se observó hipoglucemia. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas suelen desaparecer espontáneamente. Para prevenir la aparición de estos efectos adversos se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y <1/100), raras (> 1/10000 y <1/1000) y muy raras (<1/10000). Dentro de cada sistema orgánico, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Por el metabolismo: frecuentes – disminución/déficit de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»); muy raras – acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Por el sistema nervioso: frecuentes – alteraciones del gusto.

Por el sistema digestivo: muy frecuentes – trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir su aparición se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Por el sistema hepatobiliar: muy raras – alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen tras la interrupción de la metformina.

Por la piel y tejidos subcutáneos: muy raras – reacciones cutáneas que incluyen eritema, prurito y urticaria.

Niños. En datos publicados, poscomerciales y estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformina durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 15 comprimidos por blíster; 2, 4, 6 o 8 blísteres por caja de cartón; 100 comprimidos por frasco.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Teva Czech Industries s.r.o.

AT Pharmaceutical Plant Teva.

Domicilio de los fabricantes y direcciones de sus lugares de actividad.

Calle Ostrowska 305/29, Komárov, 747 70 Opava, República Checa.

Distrito 1; H-4042 Debrecen, calle Pallagi 13, Hungría.