Metformina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA (METFORMIN)

Composición:

principio activo: metformina (metformin);

cada tableta contiene clorhidrato de metformina, equivalente a 500 mg, 850 mg o 1000 mg de sustancia al 100 %;

excipientes: povidona K 29/32, estearato de magnesio;

composición de la cubierta de película para la dosificación de 500 mg, 850 mg: hipromelosa;

composición de la cubierta de película para la dosificación de 1000 mg: hipromelosa, macrogol 400, macrogol 8000.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

• tabletas de 500 mg, 850 mg: tabletas redondas, de superficie biconvexa, de color blanco o casi blanco, recubiertas con película;
• tabletas de 1000 mg: tabletas blancas, ovales, biconvexas, recubiertas con película, con una ranura en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el aparato digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10B A02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La metformina es una biguanida con efecto antidiabético. Disminuye la glucemia en ayunas y después de las comidas. No estimula la secreción de insulina ni provoca hipoglucemia.

La metformina reduce la hiperinsulinemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina ejerce su efecto antidiabético mediante varios mecanismos:

• La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado y mejora la captación y utilización periférica de glucosa, en parte mediante el aumento de la acción de la insulina.
• La metformina modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación y disminuye la absorción de la comida. Mecanismos adicionales relacionados con el intestino incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal.
• La metformina puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes permaneció estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en membranas.

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmax) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmax). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de tabletas de 500 mg o 850 mg es de aproximadamente el 50–60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es del 20–30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es incompleta y se satura.

Se considera que la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis y esquemas de dosificación recomendados, se alcanza una concentración estable en plasma en 24–48 horas, siendo inferior a 1 mcg/ml. En estudios clínicos controlados, la Cmax de metformina en plasma no superó los 5 mcg/ml, incluso con las dosis máximas.

Cuando se toma con alimentos, la absorción de metformina disminuye y se ralentiza ligeramente.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en el AUC y un aumento del Tmax en plasma de 35 minutos. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

• Distribución.* La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma, mientras que el tiempo para alcanzarla es aproximadamente el mismo. Los eritrocitos probablemente actúan como un compartimento secundario de distribución de la metformina. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

• Metabolismo.* La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

• Eliminación.* El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento en los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, se requiere un ajuste de dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. En un estudio con dosis única de clorhidrato de metformina 500 mg, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue similar al de adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en la población pediátrica, la Cmax y la exposición sistémica (AUC0–t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con pacientes adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas

Indicaciones

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se ha logrado control con dieta y ejercicio, especialmente en pacientes con sobrepeso:

• utilizar como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;
• utilizar como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Utilizar para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso como fármaco de primera línea tras la falta de eficacia de la dieta.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min);
• estados agudos cuyo curso esté asociado con riesgo de alteración de la función renal, como deshidratación, infecciones graves o shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados. Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformino antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía y dosis de administración»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, aumentando así el riesgo de acidosis láctica. Es necesario un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usan en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Metformino.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT). El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando posteriormente la concentración plasmática del metformino;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar estos fármacos junto con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino puede aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que generalmente ocurre en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Si el paciente está recibiendo metformina, se debe tener precaución al iniciar el uso de medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs). Entre otros factores de riesgo de acidosis láctica se incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente hasta coma. En caso de aparición de cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

La acidosis láctica se caracteriza por los siguientes parámetros diagnósticos de laboratorio: disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato / piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas:

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mellitus hereditaria mitocondrial y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Función renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica tras su inicio (véase la sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede usarse metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (véase la sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste radiológicos que contienen yodo. La administración intravascular de agentes de contraste que contienen yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y al aumento del riesgo de acidosis láctica. Los pacientes deben suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y reanudarlo no antes de 48 horas después del estudio, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de la estabilidad de la función renal (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de la estabilidad de la función renal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Los estudios clínicos controlados de un año de duración no han mostrado efectos de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina a largo plazo sobre el crecimiento y la maduración sexual, por lo que se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. En estudios clínicos controlados con participación de 15 niños de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo no difirieron de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta uniforme de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. La probabilidad de reducción de los niveles de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y la presencia de factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 en el paciente. Si se sospecha deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 podrían necesitar monitoreo del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras el paciente lo tolere y no existan contraindicaciones, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, pero debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión arterial inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan elevadas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) procedentes de estudios de cohorte basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y estudios clínicos, indican que no existe un riesgo aumentado de malformaciones congénitas ni de toxicidad para el feto/recién nacido debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina sobre el peso corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta al desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede considerarse como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado reacciones adversas en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de reacciones adversas para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis inicial habitual de clorhidrato de metformina es de 500 mg u 850 mg (Metformina, comprimidos recubiertos con película de 500 mg o 850 mg) 2–3 veces al día, durante o después de las comidas.

A los 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en suero sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis ayuda a reducir las reacciones adversas a nivel del tracto digestivo.

En el tratamiento con dosis altas (2000–3000 mg por día), puede sustituirse cada 2 comprimidos de Metformina de 500 mg por 1 comprimido de Metformina de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg por día, divididos en 3 tomas.

Si se cambia de otro medicamento antidiabético, debe suspenderse el tratamiento con este medicamento y comenzarse la metformina según lo indicado anteriormente.

Terapia combinada con insulina

Con el fin de lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse en terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina 2–3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada puede haber una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, durante el tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse una evaluación cuidadosa de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

Niños

Monoterapia o terapia combinada con insulina

El medicamento Metformina puede administrarse a niños a partir de los 10 años y adolescentes.

La dosis inicial habitual de clorhidrato de metformina es de 500 mg u 850 mg una vez al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de las reacciones adversas a nivel del tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg al día, dividida en 2-3 tomas.

Sobredosis

No se ha observado desarrollo de hipoglucemia tras la administración de metformina en dosis de 85 g. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia y debe tratarse en régimen de hospitalización. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas, se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determina según las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), raras (>1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000).

Dentro de cada clase de órganos o sistemas, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución del nivel o déficit de vitamina B12 (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del sistema digestivo

Muy frecuentes: trastornos digestivos, tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estas reacciones adversas suelen aparecer al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de reacciones adversas en el sistema digestivo, se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas durante o después de las comidas.

Del hígado y las vías biliares

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento con metformina.

De la piel y tejidos subcutáneos

Muy raras: reacciones cutáneas, entre las que se incluyen eritema, prurito y urticaria.

Niños

De acuerdo con datos publicados, datos poscomercialización y resultados de estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de pacientes de 10 a 16 años de edad que recibieron metformina durante un año, las reacciones adversas en niños fueron similares en tipo y gravedad a las observadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

Tabletas recubiertas con película de 500 mg: 10 tabletas en blíster, 6 blísteres por caja.

Tabletas recubiertas con película de 850 mg: 10 tabletas en blíster, 6 blísteres por caja.

Tabletas recubiertas con película de 1000 mg: 10 tabletas en blíster, 3, 5 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.