Metaphora®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORA® (METAFORA)

Composición:

principio activo: clorhidrato de metformina;

1 tableta contiene 500 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 390 mg de metformina;

1 tableta contiene 850 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 662,9 mg de metformina;

1 tableta contiene 1000 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 780 mg de metformina;

excipientes: povidona; estearato de magnesio;

revestimiento: mezcla para recubrimiento filmógeno Opadry Clear: hipromelosa; polietilenglicol.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

tabletas de 500 mg y 850 mg: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con película de color blanco o casi blanco;

tabletas de 1000 mg: tabletas de forma alargada, con superficie biconvexa, con una línea de división en ambos lados, recubiertas con película de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulinas. Biguanidas. Código ATC A10B A02.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La metformina es una biguanida con efecto antihiper glucémico tanto sobre la hiperglucemia en ayunas como sobre la posprandial. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia.

La metformina reduce la hiperinsulinemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina ejerce su efecto antihiper glucémico mediante varios mecanismos:

• reduce la producción de glucosa en el hígado y facilita la captación y utilización periférica de glucosa, parcialmente mediante el aumento de la acción de la insulina;
• modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la captación desde la circulación y disminuye la absorción desde los alimentos. Otros mecanismos intestinales incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal;
• puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en membranas (GLUT).

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmáx) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmáx). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de tabletas de 500 mg o 850 mg es de aproximadamente el 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en heces es del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis y regímenes recomendados, se alcanza una concentración plasmática estable en 24-48 horas, siendo inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmáx) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

La administración concomitante con alimentos reduce y ralentiza ligeramente la absorción de metformina.

Tras la administración oral de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

• Distribución.* La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma, mientras que el tiempo para alcanzarla es aproximadamente el mismo. Los eritrocitos probablemente constituyen un compartimento de distribución secundario de la metformina. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Excreción. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerancia (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pediátricos

Según datos de la literatura, tras un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue similar al de adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples son limitados y provienen de un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en población pediátrica, la concentración máxima en plasma (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, esta información tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas

Indicaciones

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se logra control con dieta y ejercicio, especialmente en pacientes con sobrepeso:

• como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;

• como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados para rayos X. Se debe suspender el metformino antes o durante el procedimiento de contraste y no reiniciarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y solo tras una reevaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usan en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Se debe controlar con mayor frecuencia el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así la concentración plasmática del metformino;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por lo tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar estos fármacos junto con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiopulmonar o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con metformina y buscar atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE).

Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como la administración concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede presentarse coma. Si aparece cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de inmediato al médico.

La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos de laboratorio diagnósticos: disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato / piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas:

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, lo que podría agravar el curso de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Función renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después de su inicio (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente en caso de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste intravenosos con yodo. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. En los pacientes, el uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del estudio, y solo tras una reevaluación y confirmación de que la función renal se mantiene estable (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas después de la cirugía o hasta que se haya restablecido la alimentación oral, y solo tras una reevaluación y confirmación de que la función renal se mantiene estable.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. En estudios clínicos controlados de un año de duración no se observó efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con tratamientos más prolongados; por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. En estudios clínicos controlados con 15 niños de 10 a 12 años de edad, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo no difirieron de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo conocidos por provocar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 podrían necesitar monitoreo del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas actuales.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, pero debe tenerse precaución al administrar metformina conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre tan cercanos a lo normal como sea posible durante todo el embarazo, para reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan altas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) procedentes de estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y estudios clínicos, indican ausencia de riesgo aumentado de anomalías congénitas o toxicidad fetal/neonatal por exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina sobre la masa corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente se requiere metformina durante el embarazo o el período preconcepcional, esta puede usarse como complemento o como alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces superiores a la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria

La monoterapia con metformina no afecta la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales

La dosis habitual inicial es de 500 mg u 850 mg (Metaphora**®**, comprimidos recubiertos con película de 500 mg o 850 mg) de 2 a 3 veces al día, durante o después de las comidas.

Después de 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

En el tratamiento con dosis altas (2000-3000 mg al día), puede sustituirse cada 2 comprimidos del medicamento Metaphora**®** de 500 mg por 1 comprimido del medicamento Metaphora**®** de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, dividida en 3 tomas.

En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, debe suspenderse el tratamiento con dicho medicamento y comenzar metformina según lo indicado anteriormente.

Terapia combinada con insulina

Con el fin de lograr un mejor control de la glucemia, metformina e insulina pueden administrarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma periódica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y durante el tratamiento al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal tan frecuentemente como sea posible, por ejemplo cada 3-6 meses.

Niños

Monoterapia o terapia combinada junto con insulina

El medicamento Metafora**®** se puede administrar a niños a partir de 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg del medicamento una vez al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, administrados en 2-3 tomas.

Niños

El medicamento Metafora**®** se utiliza para el tratamiento de niños a partir de 10 años.

Sobredosificación

No se ha observado hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del fármaco. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Dentro de cada clase orgánica o sistémica, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de relevancia clínica.

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución del nivel o déficit de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del sistema digestivo

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenir los efectos adversos gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Del hígado y las vías biliares

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del metformino.

De la piel y tejidos subcutáneos

Muy raras: reacciones cutáneas que incluyen eritema, picor y urticaria.

Pacientes pediátricos

En datos publicados, datos poscomercialización y estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformino durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en tipo y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja.

10 comprimidos en blíster; 6 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

AT «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.