Mertensil

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MERTENIL (MERTENIL®)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

Cada tableta contiene 5 mg, 10 mg o 20 mg de rosuvastatina, equivalentes a 5,2 mg, 10,4 mg o 20,8 mg de rosuvastatina cálcica;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidróxido de magnesio, crospovidona, estearato de magnesio; recubrimiento filmogénico: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Mertenil, tabletas recubiertas con película, 5 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, de aproximadamente 5,5 mm de diámetro. En un lado de la tableta hay una inscripción grabada «C33».

Mertenil, tabletas recubiertas con película, 10 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, de aproximadamente 7 mm de diámetro. En un lado de la tableta hay una inscripción grabada «C34».

Mertenil, tabletas recubiertas con película, 20 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, de aproximadamente 9 mm de diámetro. En un lado de la tableta hay una inscripción grabada «C35».

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Rosuvastatina. Código ATC C10A A07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que determina la velocidad de reacción y convierte la hidroximetilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal sitio de acción de la rosuvastatina, siendo este el órgano diana de los fármacos que reducen los niveles de colesterol. La rosuvastatina aumenta el número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis de LDL en el hígado, reduciendo así la concentración total de partículas de LDL y de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Efecto farmacodinámico.

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol-LDL, colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta los niveles de colesterol-HDL. Asimismo, reduce los niveles de ApoB, colesterol no-HDL, colesterol-LDL, triglicéridos-LDL y aumenta el nivel de ApoA-I. La rosuvastatina disminuye la relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, colesterol total/colesterol-HDL, colesterol no-HDL/colesterol-HDL, así como la relación ApoB/ApoA-I.

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb) (cambio porcentual medio ajustado en comparación con el nivel basal)

El efecto terapéutico se manifiesta durante la primera semana tras el inicio del tratamiento; al cabo de 2 semanas de terapia, el efecto alcanza el 90 % del máximo posible. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Farmacocinética.

Absorción. La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Distribución. La rosuvastatina se distribuye significativamente hacia el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Biotransformación. La rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado (aproximadamente el 10 %).
Los estudios de metabolismo in vitro utilizando hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para las enzimas del sistema del citocromo P450. CYP2C9 es el isoformo principal implicado en el metabolismo, mientras que los isoformos CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 participan en menor grado. Los metabolitos principales son el metabolito N-desmetil y los metabolitos lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, mientras que los metabolitos lactona son farmacológicamente inactivos. Más del 90 % de la actividad farmacológica respecto a la inhibición de la HMG-CoA reductasa circulante es proporcionada por la rosuvastatina.

Eliminación. Aproximadamente el 90 % de la dosis administrada de rosuvastatina se elimina del organismo sin cambios a través del intestino (incluyendo la rosuvastatina absorbida y no absorbida), y la fracción restante se elimina sin cambios por los riñones. Aproximadamente el 5 % se excreta en la orina sin cambios. El periodo de semieliminación del plasma (T½) es de 19 horas y no aumenta con la administración de dosis más altas del medicamento. El valor medio geométrico del aclaramiento plasmático es de aproximadamente 50 l/hora (coeficiente de variación del 21,7 %). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transporte hepático de la rosuvastatina implica al transportador de membrana OATP-C. Este transportador desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad. La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis del medicamento. No se observan cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración múltiple diaria del fármaco.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo. No se ha detectado un efecto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La exposición en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar o menor que la exposición en voluntarios adultos (ver más abajo la sección «Niños»).

Raza. Estudios comparativos de farmacocinética han mostrado un aumento aproximadamente dos veces mayor en el valor medio del AUC y la Cmax en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con los valores en individuos de raza caucásica. En pacientes indios se observó un aumento de aproximadamente 1,3 veces en el valor medio del AUC y la Cmax. El análisis de los parámetros farmacocinéticos en todo el grupo de pacientes estudiado no reveló diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del medicamento entre caucásicos y pacientes de raza negra.

Alteración de la función renal. En un estudio con pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, la concentración de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en plasma no se modificó en casos de insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), se observó un aumento de 3 veces en la concentración de rosuvastatina y de 9 veces en la concentración del metabolito N-desmetil en plasma en comparación con voluntarios sanos. La concentración de rosuvastatina en plasma en pacientes sometidos a hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática. En un estudio con pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, no hubo datos que indicaran un aumento de la exposición sistémica a la rosuvastatina en personas con una puntuación de 7 puntos o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en pacientes con una puntuación de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh, se observó un aumento de al menos 2 veces en la exposición sistémica en comparación con pacientes con puntuaciones más bajas en dicha escala. No existe experiencia en el uso de rosuvastatina para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática con puntuación superior a 9 puntos en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina, depende de las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos en los genes SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. En ciertos tipos de polimorfismos, como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a la rosuvastatina (AUC) está aumentada en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se recomienda la genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con estos polimorfismos utilizar una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Niños

La exposición al medicamento en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años es similar o menor que la exposición en pacientes adultos. La exposición a la rosuvastatina fue predecible en función de la dosis y la duración del tratamiento durante un período superior a 2 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando el cumplimiento de la dieta y el uso de otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, reducción de peso) son insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dicha terapia no es suficientemente eficaz.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinamia»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

• Pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición»;
• pacientes con enfermedad hepática en fase activa, incluida la de etiología desconocida, con aumento persistente de la actividad de las transaminasas hepáticas, así como con niveles séricos de cualquier transaminasa superiores a 3 veces el límite superior normal (LSN);
• pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);
• pacientes con miopatía;
• pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• pacientes que toman ciclosporina simultáneamente;
• durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

La administración del medicamento en dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores que favorecen el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

• alteraciones moderadas de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• estados que puedan provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• tratamiento concomitante con fibratos (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluido el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 1).

Ciclosporina

Durante el tratamiento concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 1). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina, en función del aumento esperado de exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 1).

Acido gemfibrozil y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y ácido gemfibrozil provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, aunque podría existir una interacción farmacodinámica. El ácido gemfibrozil, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (> o = 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba a pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 1). Sin embargo, no puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio y magnesio reduce la concentración plasmática de rosuvastatina en aproximadamente un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC(0-t) de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción podría deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debida al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Ticagrelor

El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, en algunos casos la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado disminución de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Interacciones con medicamentos que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 1)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina con otros medicamentos que puedan aumentar la exposición a rosuvastatina, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Al prescribir el medicamento Mertenil junto con otros medicamentos, debe consultarse la información de uso médico de estos últimos. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con ácido gemfibrozil, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento Mertenil por encima de 20 mg.

Tabla 1. Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos.

*Los datos presentados como cambio en veces representan una simple razón entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el % de diferencia respecto a los valores con rosuvastatina administrada por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔ y la disminución con ↓.

**Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 1 se presenta la razón más significativa.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento con rosuvastatina o el aumento progresivo de su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede provocar un aumento de la Relación Normalizada Internacional (RNI). Tras la interrupción de la rosuvastatina o la reducción de la dosis, la RNI puede disminuir. En tales casos, es recomendable controlar adecuadamente la RNI.

Anticonceptivos orales / terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse la posibilidad de interacción. Sin embargo, se sabe que esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si es necesario el tratamiento con ácido fusídico sistémico, el tratamiento con rosuvastatina debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Reacciones cutáneas adversas graves

Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves con el uso de rosuvastatina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o conducir a un resultado letal (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben ser cuidadosamente monitoreados durante la administración del medicamento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Mertenil y considerar una terapia alternativa.

Si un paciente desarrolla una reacción grave como el SSJ o el síndrome DRESS asociado al uso de Mertenil, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a usarse en el futuro.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron Mertenil en dosis altas, especialmente 40 mg, se han observado casos de proteinuria (detectada mediante tira reactiva), principalmente de origen tubular, y en la mayoría de los casos, temporal o intermitente. La proteinuria no indicó enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). Eventos adversos renales graves durante el período poscomercialización se han notificado con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe realizar evaluación regular de la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones en el músculo esquelético, como mialgias, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman cualquier dosis de Mertenil, especialmente dosis superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina durante el período poscomercialización ha sido mayor con la dosis de 40 mg.

Efectos neuromusculares

Se han notificado casos aislados en los que las estatinas inducen de novo o empeoran una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe suspender el uso de Mertenil. Se han notificado recurrencias tras la reutilización del mismo u otro estatino.

Medición de la creatina quinasa

El nivel de creatina quinasa (CK) no debe medirse tras esfuerzos físicos intensos o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN), se debe repetir el análisis entre 5 y 7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor inicial de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento

Mertenil, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre estos factores se incluyen:

• disfunción renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles del medicamento en plasma (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo frente al beneficio potencial del tratamiento; también se recomienda el monitoreo del paciente. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN).

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre dolor muscular de origen desconocido, debilidad muscular o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben medir los niveles de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad en la vida diaria (incluso si el nivel de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede considerarse reiniciar Mertenil o un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa, pero en dosis mínimas y bajo supervisión médica. No se requiere control rutinario de CK en pacientes sin los síntomas mencionados. Se han notificado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatina quinasa en suero, incluso tras la suspensión del estatino.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azoles, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se usa concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa; por lo tanto, no se recomienda combinar rosuvastatina con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe evaluarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La administración concomitante de rosuvastatina 40 mg con fibratos está contraindicada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Mertenil no debe usarse junto con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos letales) en pacientes que recibieron tratamiento combinado con ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si experimentan síntomas de debilidad muscular, dolor o sensibilidad dolorosa al tacto.

El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo, para infecciones graves, la necesidad de administrar simultáneamente Mertenil y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta supervisión médica.

Mertenil no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión arterial, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, o convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Mertenil debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de tratamiento. Mertenil debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas) durante el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Mertenil.

Raza

Los estudios de farmacocinética indican un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que la tomaron simultáneamente con diferentes inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de concentraciones de rosuvastatina en plasma al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intolerancia a la lactosa

El medicamento Mertenil contiene monohidrato de lactosa. No debe administrarse a pacientes con deficiencia congénita rara de galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas, especialmente con terapia prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas entre 5,6-6,0 mmol/L, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.

Niños

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y desarrollo de caracteres sexuales secundarios según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevación de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables.

Embarazo.

Dado que el colesterol y otros productos de su biosíntesis son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de inhibir la HMG-CoA reductasa supera cualquier beneficio posible del uso del medicamento durante el embarazo. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente.

Lactancia.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre su excreción en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que Mertenil afecte esta capacidad. Al conducir o manipular maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que debe seguir durante todo el período de tratamiento.

Vía de administración

Mertenil se administra por vía oral, en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis

La dosis del medicamento debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías aceptadas actualmente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg, por vía oral, una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que han estado en tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe considerar el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo de complicaciones cardiovasculares y el riesgo potencial de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel cada 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas son más frecuentes con la dosis de 40 mg que con dosis más bajas (ver sección «Reacciones adversas»), la titulación final hasta la dosis máxima de 40 mg debe reservarse únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya logrado el resultado deseado con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión especializada regular (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda la supervisión especializada al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio sobre la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, el medicamento se administró a una dosis de 20 mg por día (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste de dosis en función de la edad.

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada.

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con alteración renal moderada. El uso de Mertenil está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con alteración renal grave (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática clasificada con 7 o menos puntos en la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (ver sección «Farmacocinética»). En estos pacientes se debe evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con una puntuación de 9 puntos o más en la escala de Child-Pugh. Mertenil está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (ver sección «Contraindicaciones»).

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada del medicamento (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada para pacientes de origen asiático es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de rosuvastatina a pacientes con presencia conocida de estos tipos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando rosuvastatina se administra simultáneamente con ciertos medicamentos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al recetar Mertenil junto con otros medicamentos, se debe consultar la información en sus prospectos. Siempre que sea posible, se debe considerar un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En situaciones donde no se pueda evitar la administración concomitante de estos medicamentos con rosuvastatina, se deben evaluar cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento combinado y ajustar minuciosamente la dosis de rosuvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños.

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner <II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• En niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis recomendada es de 5 a 10 mg por vía oral, una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en este grupo de pacientes.
• En niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis recomendada es de 5 a 20 mg por vía oral, una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de dosis superiores a 20 mg en este grupo de pacientes.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar la terapia con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

En niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, la dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe hacerse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar la terapia con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deben seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Mertenil en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y terapia de soporte. Se debe controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se presentan con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina interrumpieron el estudio debido a reacciones adversas.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

En la tabla siguiente se presenta el perfil de reacciones adversas a la rosuvastatina según datos de estudios clínicos y la amplia experiencia de uso poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por clases sistemáticas de órganos y sistemas (SOC).

Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), ocasionales (de ≥1/10000 a <1/1000), raras (<1/10 000) y de frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 2. Reacciones adversas según datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización

1La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica).

Como en el caso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis.

Efecto sobre los riñones

En pacientes que tomaron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (determinado mediante tira reactiva). Se registraron cambios en el contenido de proteína en la orina, desde cero o trazas hasta «++» o más, en <1 % de los pacientes que tomaron el medicamento en dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % de los pacientes con la dosis de rosuvastatina de 40 mg. Se observó un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en orina desde cero o trazas hasta «+» con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente al continuar el tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha identificado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes que tomaron rosuvastatina, aunque los datos de estudios clínicos indican una baja frecuencia de su aparición.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Se han observado alteraciones en la musculatura esquelética, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda, durante el uso de cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CK están elevados (más de 5 veces por encima del límite superior normal (LSN)), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como en el caso del uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el uso de ciertas estatinas se han observado los siguientes eventos adversos:

• trastornos de la función sexual;
• casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de informes sobre rabdomiólisis y alteraciones graves en los riñones y el hígado (principalmente aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas) fue mayor con la administración del medicamento en dosis de 40 mg.

niños

En un estudio de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento del nivel de creatina quinasa >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Gedeon Richter Plc., Hungría.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

H-1103, Budapest, calle Demréi, 19-21, Hungría.