Mentavistin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MENTAVISTIN (MENTAVISTIN)

Composición:

Principio activo: memantina;

1 tableta contiene clorhidrato de memantina 10 mg o 20 mg, equivalente a 8,31 mg o 16,62 mg de memantina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película:

para la dosis de 10 mg: lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000;
para la dosis de 20 mg: lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 10 mg: Tabletas blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con una línea de división sensible a la presión en un lado y el grabado «M9MN» y «10» en el otro lado.

Tabletas de 20 mg: Tabletas rosadas, ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, con una amplia línea de división sensible a la presión en un lado y el grabado «M9MN 20» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Psicoanalépticos. Otros medicamentos para el tratamiento de la demencia. Memantina. Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

En la manifestación de síntomas y progresión de la demencia neurodegenerativa, un papel importante lo desempeña la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo, de afinidad media y dependiente del potencial, de los receptores NMDA. La memantina modula los efectos de los niveles patológicamente elevados de glutamato, lo que puede conducir a la disfunción neuronal.

Estudios clínicos

El estudio principal de monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada y grave (según la Escala Breve de Evaluación del Estado Mental (MMSE), puntuación de 3 a 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. El efecto positivo del tratamiento con memantina se evidenció tras 6 meses de tratamiento en comparación con placebo (análisis de casos observados para la encuesta del clínico basada en cambios en la puntuación CIBIC-plus (p = 0,025); en la escala ADCS-ADLsev (p = 0,003) y en los parámetros SIB (p = 0,002)). El estudio principal de monoterapia con memantina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada gravedad (puntuación total MMSE basal entre 10 y 22) incluyó 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto estadísticamente significativo mejor que los pacientes que recibieron placebo, según los parámetros primarios de eficacia en la escala ADAS-cog (p = 0,003), en CIBIC-plus (p = 0,004) a las 24 semanas (según LOCF). En otro estudio de monoterapia en la enfermedad de Alzheimer leve y moderada se aleatorizaron en total 470 pacientes (puntuación MMSE basal entre 11 y 23). En un análisis primario prospectivamente definido, no se alcanzó significación estadística en el punto final primario de eficacia a las 24 semanas.

Un metaanálisis de pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave (puntuación MMSE total < 20) de seis estudios controlados con placebo de fase III de 6 meses (incluyendo estudios de monoterapia y estudios en pacientes que recibían dosis estables de inhibidores de la colinesterasa) mostró un efecto estadísticamente más significativo del tratamiento con memantina en las esferas cognitiva, funcional y global.

Cuando se detectó deterioro concomitante en el paciente en las tres esferas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del deterioro; en el grupo placebo, el deterioro en las tres esferas se observó dos veces más frecuentemente que en los pacientes que recibieron memantina (21 % frente a 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinética.

A absorción

La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 8 horas. No hay evidencia de influencia de la ingesta de alimentos sobre la absorción.

• Distribución *

Una dosis diaria de 20 mg produce una concentración estable de memantina en plasma entre 70 y 150 ng/ml (0,5–1 µmol) con variaciones individuales significativas. Tras la administración de dosis diarias de 5 a 30 mg, la relación entre la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo y el suero sanguíneo es de 0,52. El volumen de distribución es aproximadamente de 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

• Biotransformación *

En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia original; los metabolitos principales no poseen propiedades antagonistas de los receptores NMDA. No se ha detectado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro.

En un estudio con administración oral de memantina marcada con 14C, en promedio el 84 % de la dosis fue eliminado en 20 días, y más del 99 % de la dosis fue excretado por vía renal.

• Eliminación *

La memantina se elimina de forma monoexponencial con un período de semivida (t1/2) entre 60 y 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) es de 170 ml/min/1,73 m² y una fracción del aclaramiento renal total se logra mediante secreción tubular. La fase renal de la farmacocinética de la memantina incluye también la reabsorción tubular, posiblemente mediada por un sistema de transporte catiónico. La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse 7 a 9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización de la orina puede ocurrir como resultado de cambios profundos en la dieta, por ejemplo, al cambiar de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o debido al uso intensivo de antiácidos gástricos.

• Linealidad *

Según datos de estudios en voluntarios, la farmacocinética de la memantina es lineal en el rango de dosis de 10–40 mg.

• Relación farmacodinámica/farmacocinética *

Con una dosis de memantina de 20 mg por día, su concentración en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de ki (constante de inhibición) de la memantina, que es de 0,5 µmol en el área de la corteza frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionados. Lo mismo podría ser válido para el ketamina y la dextrometorfano. En un informe publicado también se mencionó el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

El mecanismo de acción sugiere que puede haber un aumento de los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los agentes anticolinérgicos cuando se administran conjuntamente con antagonistas del NMDA como la memantina. Asimismo, podría producirse una disminución de los efectos de los barbitúricos y los neurolépticos. La administración conjunta de memantina con relajantes musculares como el dantroleno o el baclofeno podría modificar sus efectos, lo que podría requerir ajuste de la dosis.

Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de su concentración en plasma.

Cuando se administra conjuntamente memantina con hidroclorotiazida (HCT) o cualquier combinación que contenga HCT, puede producirse una disminución del nivel sérico de HCT.

Se han notificado casos aislados de aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que recibían warfarina y que comenzaron tratamiento con memantina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o del INR en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos no se observaron efectos significativos de interacción entre la memantina y la gliburida/metformina, donepezilo o galantamina. In vitro, la memantina no es un inhibidor de las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina monooxigenasa, epóxido hidrolasa ni de la sulfotransferasa.

Características de uso.

Debe tenerse precaución al prescribir este medicamento a pacientes epilépticos, a pacientes con antecedentes de convulsiones, así como a pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia. Se debe evitar la administración concomitante con otros antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como la amantadina, el ketamina o la dextrometorfano. Estas sustancias afectan al mismo sistema de receptores que el memantina, por lo que los efectos adversos (principalmente relacionados con el sistema nervioso central) podrían ser más frecuentes o más intensos.

Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario pueden requerir una supervisión cuidadosa del paciente. Dichos factores incluyen cambios profundos en la dieta, como el cambio de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o el uso intensivo de antiácidos gástricos. Además, el pH urinario puede aumentar en estados de acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones urinarias graves causadas por Proteus bacteria.

Durante la mayoría de los estudios clínicos, se excluyeron a los pacientes que habían sufrido recientemente un infarto de miocardio, así como a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (grados III-IV según la clasificación de la New York Heart Association) y con hipertensión arterial no controlada. Debido a esto, los datos disponibles son limitados, por lo que se requiere una supervisión cuidadosa en pacientes con estas enfermedades.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas raras de intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre el efecto del memantina durante el embarazo. Estudios experimentales en animales indican que puede producirse un retraso en el crecimiento intrauterino a niveles de exposición iguales o ligeramente superiores a los utilizados en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El medicamento Mentavistin no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos en que exista una necesidad clara y justificada.

No se sabe si el memantina se excreta en la leche materna, aunque es posible dada la lipofilia de la sustancia. Las mujeres que toman memantina deben abstenerse de la lactancia.

Fertilidad.

En estudios preclínicos no se observó ningún efecto negativo del memantina sobre la fertilidad en hombres ni mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enfermedad de Alzheimer, desde formas moderadas hasta severas, generalmente provoca una disminución de la capacidad para conducir automóviles y alteraciones en la habilidad para operar maquinaria. Además, el memantina puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por ello, los pacientes ambulatorios deben extremar la precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. La terapia solo debe iniciarse si existe un cuidador que controle la toma del medicamento por parte del paciente. El diagnóstico se establece de acuerdo con las recomendaciones vigentes. La tolerabilidad y la dosificación de la memantina deben evaluarse regularmente, preferiblemente durante los primeros 3 meses tras el inicio del tratamiento. Posteriormente, se debe realizar periódicamente una evaluación repetida del beneficio clínico del uso de memantina y de la tolerabilidad del tratamiento por parte del paciente, de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerabilidad de la memantina por parte del paciente sea buena. La decisión de interrumpir el tratamiento con memantina se debe considerar en caso de ausencia de efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento con el medicamento. Las tabletas deben tomarse una vez al día, cada día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Titración de la dosis

La dosis diaria máxima es de 20 mg. Con el fin de reducir el riesgo de aparición de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento debe establecerse mediante un aumento gradual de la dosis en 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas, de la siguiente manera:

1ª semana (días 1-7):
tomar 5 mg al día durante la semana;

2ª semana (días 8-14):
tomar 10 mg al día durante la semana;

3ª semana (días 15-21):
tomar 15 mg al día durante la semana.

A partir de la 4ª semana:
tomar 20 mg al día durante la semana.

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg al día, como se indicó anteriormente.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones leves de la función renal (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min) no se requiere ajuste de la dosis del medicamento. En pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) se debe administrar una dosis diaria de 10 mg. Si esta dosis es bien tolerada por el paciente durante al menos 7 días de tratamiento, puede aumentarse hasta 20 mg al día siguiendo el esquema estándar de ajuste de dosis. En pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min) se debe prescribir una dosis diaria de 10 mg.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) no se requiere ajuste de dosis. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteraciones graves de la función hepática; por lo tanto, no se recomienda administrar memantina a estos pacientes.

Niños.

El medicamento no se utiliza en niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Los datos sobre sobredosis son limitados.

Síntomas.

Sobredosis relativamente elevadas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asociaron con síntomas de fatiga intensa, debilidad y/o diarrea, o transcurrieron sin síntomas. Tras sobredosis de hasta 140 mg o con dosis no especificada, se observaron síntomas de alteración del sistema nervioso central (confusión, letargo, somnolencia, mareo, excitación, agresividad, alucinaciones, alteraciones de la marcha) y/o trastornos gastrointestinales (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosis, un paciente sobrevivió tras la ingestión oral de una dosis total de 2000 mg de memantina, presentando alteraciones del sistema nervioso central (coma durante 10 días, seguido de diplopía y excitación). Se le administró tratamiento sintomático y plasmaféresis. El paciente recuperó completamente sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis masiva (400 mg de memantina por vía oral), el paciente también sobrevivió y se recuperó. Presentó alteraciones del sistema nervioso central, como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, predisposición a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia.

Tratamiento.

El tratamiento es sintomático, no existe antídoto específico. Se deben aplicar procedimientos clínicos estándar para eliminar la sustancia activa del organismo, por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado, métodos para acidificar la orina y diuresis forzada. En caso de estimulación excesiva del sistema nervioso central, las medidas terapéuticas sintomáticas deben aplicarse con precaución.

Reacciones adversas.

Datos generales sobre el perfil de seguridad

Durante los estudios clínicos con memantina en pacientes con demencia leve a moderada (1784 pacientes recibieron memantina y 1595 recibieron placebo), la frecuencia general de reacciones adversas no fue diferente a la observada con placebo, y las reacciones adversas generalmente fueron de intensidad leve o moderada.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que recibieron memantina en comparación con el grupo de placebo fueron mareo (6,3 % frente a 5,6 %, respectivamente), cefalea (5,2 % frente a 3,9 %), estreñimiento (4,6 % frente a 2,6 %), somnolencia (3,4 % frente a 2,2 %) e hipertensión (4,1 % frente a 2,8 %).

Las reacciones adversas que se observaron durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización, que se indican a continuación en la tabla, se clasifican según su frecuencia como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

1. Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

2. Casos aislados notificados durante el uso médico.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, ideas suicidas y suicidio. Estos casos se han notificado durante el uso médico de memantina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No se requieren condiciones especiales de conservación para este medicamento. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sínton Hispania, S.L. / Synthon Hispania, S.L.

Dirección del fabricante y domicilio social.

C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España /
C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain.