Memamed®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEMAMED® (MEMAMED)

Composición:

Principio activo: memantina;

1 tableta contiene clorhidrato de memantina 10 mg o 20 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

tabletas de 10 mg: tabletas recubiertas con película, alargadas, biconvexas, de color amarillo, con línea de fractura en ambos lados, con diámetro del núcleo de 5,6x11,1 mm;

tabletas de 20 mg: tabletas recubiertas con película, redondas, biconvexas, de color amarillo, con diámetro del núcleo de 10,3 mm.

La tableta puede dividirse en dos partes iguales.

Grupo farmacoterapéutico.

Psicoanalépticos. Otros medicamentos para el tratamiento de la demencia. Memantina.

Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

En la aparición de síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, un papel importante lo desempeña la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo, de afinidad media y dependiente del potencial, de los receptores NMDA. La memantina modula los efectos de niveles patológicamente elevados de glutamato, lo que puede conducir a una disfunción neuronal.

Estudios clínicos. El estudio principal de monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadios moderado y grave (puntuación en la Escala Breve de Evaluación del Estado Mental (MMSE) entre 3 y 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios. Se observó un efecto positivo del tratamiento con memantina tras 6 meses de tratamiento en comparación con placebo (análisis de casos observados en la evaluación clínica basada en cambios en los parámetros CIBIC-plus (p = 0,025), en la escala ADCS-ADLsev (p = 0,003) y en los parámetros SIB (p = 0,002)).

El estudio principal de monoterapia con memantina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación basal en MMSE entre 10 y 22) incluyó 403 pacientes. Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto estadísticamente significativo mejor que los pacientes que recibieron placebo, en los parámetros primarios de eficacia según la escala ADAS-cog (p = 0,003), CIBIC-plus (p = 0,004) a las 24 semanas (según LOCF). En otro estudio de monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación basal en MMSE entre 11 y 23). En un análisis primario prospectivamente definido, no se alcanzó significación estadística en el punto final primario de eficacia a las 24 semanas.

Un metaanálisis de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en MMSE < 20) de seis estudios controlados con placebo de fase III de 6 meses (incluyendo estudios de monoterapia y estudios en pacientes que recibían dosis estables de inhibidores de la colinesterasa) mostró un efecto estadísticamente más significativo del tratamiento con memantina en las esferas cognitiva, general y funcional.

Cuando se identificó deterioro concomitante en las tres esferas en los pacientes, los resultados demostraron un efecto estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del deterioro; el deterioro en las tres esferas se observó dos veces más frecuentemente en el grupo placebo que en los pacientes tratados con memantina (21 % frente a 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %; el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 8 horas. No se han observado efectos del alimento sobre la absorción.

Distribución. Una dosis diaria de 20 mg produce una concentración estable de memantina en plasma entre 70 y 150 ng/ml (0,5-1 µmol), con variaciones individuales significativas. Tras la administración de dosis diarias de 5 a 30 mg, la relación entre la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo y el suero sanguíneo es de 0,52. El volumen de distribución es aproximadamente de 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas del plasma sanguíneo.

Biocatálisis. En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia activa; los metabolitos principales no poseen propiedades antagonistas NMDA. No se ha detectado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro. En un estudio con administración oral de memantina marcada con 14C, se eliminó en promedio el 84 % de la dosis durante 20 días, y más del 99 % de la dosis se excretó por vía renal.

Eliminación. La memantina se elimina de forma monoexponencial con una semivida (t1/2) entre 60 y 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) es de 170 ml/min/1,73 m², y una fracción del aclaramiento renal total se logra mediante la secreción tubular. La fase renal de la farmacocinética de la memantina incluye también la reabsorción tubular, que posiblemente esté mediada por un sistema de transporte de cationes.

La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse 7 a 9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización de la orina puede ocurrir como resultado de cambios profundos en la dieta, por ejemplo, al cambiar de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o por el consumo intensivo de antiácidos gástricos.

Linealidad. Según datos de estudios en voluntarios, la farmacocinética de la memantina es lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacodinámica/farmacocinética. Con una dosis de memantina de 20 mg por día, su concentración en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de ki (constante de inhibición) de la memantina, que es de 0,5 µmol en la región de la corteza frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionados. Lo mismo podría aplicarse a la ketamina y la dextrometorfano. En un informe publicado también se mencionó el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

El mecanismo de acción sugiere un posible potenciación de los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los agentes anticolinérgicos cuando se administran conjuntamente antagonistas del NMDA como la memantina. Asimismo, podría producirse una disminución del efecto de los barbitúricos y los neurolépticos. La administración conjunta de memantina con agentes espasmolíticos como la dantroleno o el baclofeno puede modificar sus efectos, lo que podría requerir un ajuste de la dosis.

Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de sus niveles plasmáticos.

Cuando se administra memantina conjuntamente con hidroclorotiazida (HCT) o cualquier combinación que contenga HCT, puede producirse una reducción de los niveles séricos de HCT.

Se han notificado casos aislados de aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que recibían warfarina junto con memantina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o del INR en pacientes que toman anticoagulantes orales de forma concomitante.

En estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos no se observaron efectos significativos de interacción entre la memantina y la glipizida/metformina, donepezilo o galantamina.

In vitro, la memantina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, ni de la monooxigenasa flavínica, la epóxido hidrolasa o la sulfotransferasa.

Características de uso.

Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes con epilepsia, a pacientes con antecedentes de convulsiones, así como a pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias afectan al mismo sistema de receptores que el memantina, por lo que los efectos adversos (principalmente relacionados con el sistema nervioso central) podrían ser más frecuentes o más intensos.

Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario podrían requerir una vigilancia estrecha del paciente. Dichos factores incluyen cambios importantes en la dieta, por ejemplo, el cambio de una dieta rica en productos cárnicos a una dieta vegetariana, o el uso intensivo de antiácidos gástricos. Además, el pH urinario puede aumentar en estados de acidosis tubular renal o en infecciones urinarias graves provocadas por Proteus bacteria.

Durante la mayoría de los estudios clínicos, se excluyó a los pacientes que habían sufrido recientemente un infarto de miocardio, a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (grados III-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York) y a pacientes con hipertensión arterial no controlada. Debido a esto, existen únicamente datos limitados disponibles, por lo que es necesaria una vigilancia cuidadosa en pacientes con estas enfermedades.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente es libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre el efecto del memantina durante el embarazo. Los estudios experimentales en animales indican la posibilidad de un retraso en el crecimiento intrauterino a niveles de exposición al memantina idénticos o ligeramente superiores a los utilizados en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No debe administrarse memantina durante el embarazo, salvo en casos donde exista una necesidad clara y justificada.

No se sabe si el memantina se excreta en la leche materna, aunque es posible dada la lipofilia de la sustancia. Las mujeres que toman memantina deben abstenerse de la lactancia.

Fertilidad.
No se ha observado ningún efecto negativo del memantina sobre la fertilidad de hombres y mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enfermedad de Alzheimer, desde formas moderadas hasta severas, generalmente provoca una disminución de la capacidad para conducir automóviles y alteraciones en la habilidad para operar maquinaria. Además, el memantina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, por lo que los pacientes ambulatorios deben extremar la precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión médica. La terapia debe comenzarse únicamente si existe un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. El medicamento debe tomarse una vez al día, cada día, a la misma hora. Las tabletas pueden administrarse junto con alimentos o independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos.
La dosis máxima diaria es de 20 mg. Con el fin de reducir el riesgo de aparición de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento debe establecerse mediante un aumento gradual de la dosis de 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas, de la siguiente manera:

1ª semana (días 1-7): tomar ½ tableta (5 mg al día) durante una semana;

2ª semana (días 8-14): tomar 1 tableta (10 mg al día) durante una semana;

3ª semana (días 15-21): tomar 1½ tabletas (15 mg al día) durante una semana;

a partir de la 4ª semana: tomar 20 mg al día (2 tabletas de 10 mg o 1 tableta de 20 mg) cada día.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg al día.

La duración del tratamiento la determina individualmente el médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Debe evaluarse periódicamente la tolerabilidad y la dosis de memantina, preferiblemente a los 3 meses desde el inicio del tratamiento. Posteriormente, el efecto clínico de la memantina y la respuesta del paciente al tratamiento deben evaluarse regularmente de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerabilidad de la memantina por parte del paciente sea buena. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con memantina si desaparecen los signos de efecto terapéutico o empeora la tolerabilidad del tratamiento por parte del paciente.

Pacientes de edad avanzada.
Sobre la base de los resultados de estudios clínicos, la dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg al día, como se indica anteriormente.

Alteraciones de la función renal.
En pacientes con alteraciones renales leves (depuración de creatinina 50-80 ml/min), no es necesario reducir la dosis del medicamento. En pacientes con alteraciones renales moderadas (depuración de creatinina 30-49 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg. La dosis puede aumentarse hasta 20 mg al día siguiendo el esquema habitual si no se observan reacciones adversas al menos 7 días después del inicio del tratamiento. En pacientes con alteraciones renales graves (depuración de creatinina 5-29 ml/min), la dosis diaria debe reducirse a 10 mg.

Alteraciones de la función hepática.
En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos sobre la utilización de memantina en pacientes con alteraciones hepáticas graves. No se recomienda el uso de memantina en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Niños.
No se debe utilizar el medicamento en niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La experiencia es limitada.

Síntomas.
Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asociaron con síntomas de mayor fatiga, debilidad y/o diarrea, o transcurrieron sin síntomas. Tras sobredosis de hasta 140 mg o con dosis no especificada, se han observado síntomas de alteración del sistema nervioso central (confusión, letargo, somnolencia, mareo, excitación, agresividad, alucinaciones, alteraciones de la marcha) y/o trastornos gastrointestinales (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosis, un paciente que ingirió por vía oral una dosis total de 2000 mg de memantina sobrevivió y presentó alteraciones del sistema nervioso central (coma durante 10 días, seguido de diplopía y excitación). Al paciente se le administró tratamiento sintomático y plasmaféresis. El paciente se recuperó completamente sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis significativa (400 mg de memantina por vía oral), el paciente también sobrevivió y se recuperó. Presentó alteraciones del sistema nervioso central, como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, predisposición a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia.

Tratamiento.
Tratamiento sintomático; no existe antídoto específico. Deben emplearse procedimientos clínicos habituales para eliminar la sustancia activa del organismo, por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado, métodos para acidificar la orina y diuresis forzada. En caso de estimulación excesiva del sistema nervioso central, las medidas terapéuticas sintomáticas deben emplearse con precaución.

Reacciones adversas.

Datos generales sobre el perfil de seguridad. Durante los estudios clínicos realizados con pacientes con demencia leve a moderada (1784 pacientes recibieron memantina y 1595 recibieron placebo), la frecuencia general de reacciones adversas no difirió de la observada con placebo, y los eventos adversos generalmente fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes observadas con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que recibieron memantina en comparación con el grupo que recibió placebo fueron mareo (6,3 % frente a 5,6 %, respectivamente), cefalea (5,2 % frente a 3,9 %), estreñimiento (4,6 % frente a 2,6 %), somnolencia (3,4 % frente a 2,2 %) e hipertensión (4,1 % frente a 2,8 %).

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación en la tabla, observadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización, se clasifican según su frecuencia como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Sistema, órgano, clase	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones	no frecuente	enfermedades fúngicas
Del sistema inmunitario	frecuente	hipersensibilidad
Del estado psíquico	frecuente no frecuente no frecuente frecuencia desconocida	somnolencia; confusión; alucinaciones1; reacciones psicóticas2
Del sistema nervioso	frecuente frecuente no frecuente muy raras	mareo; alteración del equilibrio; alteración de la marcha; crisis convulsivas
Del corazón	no frecuente	insuficiencia cardíaca
De los vasos sanguíneos	frecuente no frecuente	hipertensión arterial; trombosis venosa/tromboembolismo
Del sistema respiratorio	frecuente	disnea
Del tubo digestivo	frecuente no frecuente frecuencia desconocida	estreñimiento; vómitos; pancreatitis2
Del hígado y de las vías bilíferas	frecuente frecuencia desconocida	elevación de las pruebas de función hepática; hepatitis
Alteraciones generales	frecuente no frecuente	cefalea; fatiga incrementada

1. Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con la enfermedad de Alzheimer en forma grave.

2. Notificaciones aisladas durante la utilización clínica.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, ideas suicidas y suicidio. Tales casos se han descrito durante la utilización clínica de memantina.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.
4 años.

Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.
10 comprimidos por blíster, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Medochemie Ltd (Fábrica Central) / Medochemie LTD (Central Factory).
2. Medochemie Limited / Medochemie Limited.

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.

1. Calle Constantinoupoleos 1-10, Limasol, 3011, Chipre / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Zona Industrial Agios Athanassios, Michaíl Irakleous 2, Agios Athanassios, Limasol, 4101, Chipre / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.