Mema

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Mema (Mema)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de memantina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg o 20 mg de clorhidrato de memantina;

Sustancias auxiliares:

Núcleo: celulosa microcristalina, crospovidona (Tipo A), talco, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película:

Comprimidos de 10 mg: hipromelosa 6cP, dióxido de titanio (E 171), monohidrato de lactosa, macrogol 3350, triacetina;

Comprimidos de 20 mg: hipromelosa 6cP, dióxido de titanio (E 171), monohidrato de lactosa, macrogol 3350, triacetina, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 10 mg: comprimidos blancos, biconvexos, en forma de cápsula, recubiertos con película, con impresión «M» y «10» en un lado, separados por una línea de fractura, de tamaño 9,8 × 4,9 mm. El comprimido puede dividirse en dos dosis iguales.

Comprimidos de 20 mg: comprimidos ovales, biconvexos, de color rosa oscuro, recubiertos con película, con impresión «M 20» en un lado, de tamaño 12,6 × 7 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Psicoanalépticos. Otros medicamentos para el tratamiento de la demencia. Memantina. Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

En la aparición de síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, un papel importante lo desempeña la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).

La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad media y dependiente del potencial. La memantina modula los efectos de niveles patológicamente elevados de glutamato, lo que podría conducir a una disfunción neuronal.

Estudios clínicos

El estudio principal de monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave (puntuación en la Escala Cognitiva Breve de Evaluación del Estado Mental (MMSE) entre 3 y 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios.

Se observó un efecto positivo del tratamiento con memantina tras 6 meses de administración en comparación con el tratamiento con placebo (análisis de casos observados para la evaluación del clínico basada en cambios en la puntuación CIBIC-plus (p = 0,025), en la escala ADCS-ADLsev (p = 0,003) y en los parámetros SIB (p = 0,002)).

El estudio principal de monoterapia con memantina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de grado leve a moderado (puntuación basal MMSE entre 10 y 22) incluyó 403 pacientes. En los pacientes que recibieron memantina se observó un efecto estadísticamente significativo mejor en comparación con los pacientes que recibieron placebo, respecto a los criterios de valoración primarios en la escala ADAS-cog (p = 0,003) y en CIBIC-plus (p = 0,004) a las 24 semanas (según LOCF). En otro estudio de monoterapia en la enfermedad de Alzheimer de grado leve a moderado, se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación basal MMSE entre 11 y 23). En el análisis primario definido prospectivamente, no se alcanzó significación estadística en el punto final primario de eficacia a las 24 semanas.

Un metaanálisis de pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave (puntuación MMSE < 20) provenientes de seis estudios controlados con placebo de fase III de 6 meses de duración (incluyendo estudios de monoterapia y estudios en pacientes que recibían dosis estables de inhibidores de la acetilcolinesterasa) mostró un efecto estadísticamente más significativo del tratamiento con memantina en las esferas cognitiva, general y funcional.

Cuando se evaluó el deterioro concomitante en las tres esferas en un paciente, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del deterioro; el deterioro en las tres esferas se observó dos veces más frecuentemente en el grupo placebo que en el grupo que recibió memantina (21 % frente a 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la memantina es del 100 %. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 8 horas. No se han observado efectos del alimento sobre la absorción de la memantina.

Disposición. La administración de memantina en dosis diarias de 20 mg conduce a concentraciones plasmáticas estables del fármaco entre 70 y 150 ng/ml (0,5–1 μmol), con considerables variaciones individuales. Tras la administración de dosis diarias entre 5 y 30 mg, la relación entre la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo y en el suero sanguíneo fue de 0,52.

El volumen de distribución es aproximadamente de 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatransformación. En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia original. Los principales metabolitos en humanos son la N-3,5-dimetil-gludantana, una mezcla isomérica de 4- y 6-hidroximemantina y el 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Ninguno de los metabolitos posee propiedades antagonistas de los receptores NMDA. No se ha observado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro. En un estudio con administración oral de memantina marcada con 14C, se excretó en promedio el 84 % de la dosis durante 20 días, y más del 99 % fue eliminado por vía renal.

Eliminación. La memantina se elimina de forma monoexponencial, con un período de semivida (t1/2) entre 60 y 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) es de hasta 170 ml/min/1,73 m², siendo la secreción tubular responsable de una parte del aclaramiento renal total. La fase renal de la farmacocinética de la memantina incluye también la reabsorción tubular, probablemente mediada por un sistema de transporte de proteínas para cationes. La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse hasta 7–9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización urinaria puede ocurrir como consecuencia de cambios radicales en la dieta, por ejemplo, al pasar de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o por el uso intensivo de antiácidos gástricos.

Linealidad. Según datos de estudios en voluntarios, la farmacocinética de la memantina es lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacodinámica/farmacocinética. Con una dosis de memantina de 20 mg al día, su nivel en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de ki (constante de inhibición) de la memantina, que es de 0,5 μmol en la región de la corteza frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de intensidad moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El mecanismo de acción sugiere que el efecto de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los agentes anticolinérgicos puede potenciarse cuando se administran simultáneamente con antagonistas del NMDA, como la memantina. Puede producirse una disminución del efecto de los barbitúricos y de los fármacos neurolépticos. La administración conjunta de memantina con espasmolíticos, dantroleno o baclofeno puede modificar sus efectos, y también puede surgir la necesidad de ajustar la dosis.

Debe evitarse la administración simultánea de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionadas. Lo anterior podría aplicarse también a la ketamina y al dextrometorfano. Se ha publicado un informe sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de sus niveles plasmáticos.

Cuando se administra memantina conjuntamente con hidroclorotiazida (HCTZ) o cualquier combinación que contenga HCTZ, puede producirse una reducción de los niveles séricos de HCTZ.

De acuerdo con datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos aislados de aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que recibían memantina y que también estaban tomando warfarina. Aunque no se ha establecido una relación causal, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso del tiempo de protrombina o de la INR en pacientes que toman simultáneamente anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos de dosis única realizados en voluntarios sanos jóvenes, no se observaron interacciones medicamentosas significativas entre la memantina y la gliburida/metformina o el donepezilo.

En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos jóvenes, no se detectó un efecto significativo de la memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

La memantina no inhibe in vitro las enzimas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monooxigenasa dependiente de flavina, la epóxido hidrolasa ni la sulfatación.

Características de uso.

Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o pacientes con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante con otros antagonistas NMDA como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias actúan sobre el mismo grupo de receptores que el memantina, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente a nivel del sistema nervioso central) podrían presentarse con mayor frecuencia o ser más intensas. Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario podrían requerir una vigilancia cuidadosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios radicales en la dieta, como la transición de una dieta rica en productos cárnicos a una dieta vegetariana, o el uso intensivo de antiácidos gástricos. El pH urinario también puede aumentar en casos de acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones urinarias graves provocadas por bacterias del género Proteus.

La mayoría de los estudios clínicos excluyeron a pacientes con infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (grados III-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York) o hipertensión arterial no controlada. Por esta razón, los datos disponibles son limitados y dichos pacientes requieren una vigilancia estrecha.

El medicamento Mema contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos sobre el efecto del memantina durante el embarazo son limitados o inexistentes. Los estudios experimentales en animales indican la posibilidad de retraso del crecimiento intrauterino tras exposición a concentraciones iguales o ligeramente superiores a las utilizadas en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El memantina no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos donde exista una necesidad clara y bien justificada.

Lactancia. No se sabe si el memantina se excreta en la leche materna, pero considerando la lipofilia de la sustancia, es posible que ocurra. Las mujeres que toman memantina deben abstenerse de la lactancia.

Fertilidad. No se ha observado un efecto negativo del memantina sobre la fertilidad en hombres ni mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave generalmente conlleva una disminución de la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Además, el memantina tiene un efecto leve o moderado sobre esta capacidad, por lo tanto, los pacientes ambulatorios deben ser advertidos sobre la necesidad de extremar las precauciones.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento solo debe iniciarse si existe un cuidador que supervise regularmente la toma del medicamento por parte del paciente. El diagnóstico se establecerá de acuerdo con las directrices vigentes. La tolerabilidad y la dosificación de memantina deben revisarse regularmente, preferiblemente tras tres meses desde el inicio del tratamiento. Por tanto, los beneficios clínicos de la memantina y la tolerancia del paciente al tratamiento deben evaluarse periódicamente según las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras se observe un efecto terapéutico positivo y el paciente tolere bien el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina debe considerarse en caso de ausencia de efecto terapéutico o si el paciente no tolera bien el tratamiento.

Las tabletas deben tomarse una vez al día, cada día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos

Titulación de la dosis. La dosis diaria máxima es de 20 mg. Para reducir el riesgo de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento se alcanza mediante una titulación ascendente de 5 mg por semana durante las primeras tres semanas, como se indica a continuación:

1ª semana (días 1–7): tomar ½ tableta (5 mg) al día durante 7 días;

2ª semana (días 8–14): tomar 1 tableta (10 mg) al día durante 7 días;

3ª semana (días 15–21): tomar 1½ tabletas (15 mg) al día durante 7 días.

A partir de la 4ª semana en adelante: tomar 20 mg al día – 2 tabletas de 10 mg o 1 tableta de 20 mg.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada. Según los estudios clínicos, la dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg al día (2 tabletas de 10 mg o 1 tableta de 20 mg una vez al día), como se describe anteriormente.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min), no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si esta dosis es bien tolerada por el paciente durante al menos 7 días de tratamiento, puede aumentarse hasta 20 mg al día siguiendo el esquema estándar de ajuste de dosis. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 5–29 ml/min), se debe administrar una dosis diaria de 10 mg.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de dosis. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteración hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el uso de memantina en esta población de pacientes.

Niños.

El medicamento no debe administrarse a niños menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Los datos sobre sobredosis procedentes de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización son limitados.

Síntomas. La sobredosis con dosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días) se ha asociado con síntomas como fatiga, debilidad y/o diarrea, o ha tenido un curso asintomático. Tras la ingestión de dosis de hasta 140 mg o dosis desconocidas, se han observado trastornos del sistema nervioso central (confusión mental, letargo, somnolencia, vértigo, excitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o del tubo digestivo (vómitos y diarrea).

En el caso más grave de sobredosis conocido, tras la ingestión oral de una dosis total de 2000 mg de memantina, el paciente presentó trastornos del sistema nervioso central (coma durante 10 días, seguido de diplopía y excitación). Tras un tratamiento sintomático y plasmaféresis, el paciente se recuperó completamente sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave (400 mg de memantina por vía oral), el paciente también sobrevivió y se recuperó. Presentó trastornos del sistema nervioso central como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, predisposición a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia.

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático. No existe antídoto específico. Si fuera necesario, se deben aplicar procedimientos clínicos estándar para eliminar la sustancia activa del organismo, incluyendo lavado gástrico, administración de carbón activado (para interrumpir una posible recirculación enterohepática), acidificación de la orina y diuresis forzada.

En caso de síntomas y signos de excesiva estimulación general del sistema nervioso central, el tratamiento sintomático debe aplicarse con precaución.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos con memantina, la frecuencia general de reacciones adversas no difería de la observada con placebo, y los eventos adversos fueron generalmente de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes con mayor incidencia en el grupo tratado con memantina en comparación con placebo incluyeron mareo, cefalea, estreñimiento, somnolencia e hipertensión arterial.

Las reacciones adversas que se indican a continuación, observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización, se clasifican según su frecuencia como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones fúngicas.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes – hipersensibilidad al medicamento.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – somnolencia; poco frecuentes – confusión, alucinaciones1; frecuencia desconocida – reacciones psicóticas2.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – mareo, alteración del equilibrio; poco frecuentes – alteración de la marcha; muy raras – convulsiones.

Trastornos cardiacos: poco frecuentes – insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – trombosis venosa/tromboembolismo.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – disnea.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – estreñimiento; poco frecuentes – vómitos; frecuencia desconocida – pancreatitis2.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares: frecuentes – elevación de las pruebas de función hepática; frecuencia desconocida – hepatitis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – fatiga.

1 Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado severo.

2 Casos aislados notificados durante el período poscomercialización.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, ideas suicidas y suicidio. Se han notificado tales casos en pacientes durante el período poscomercialización con el uso de memantina.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 10 mg: 14 tabletas por blíster; 2 ó 4 blísteres por caja de cartón.

Tabletas de 20 mg: 14 tabletas por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Actavis LTD.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

BLB015, BLB 016 Bulebel Industrial Building, ciudad de Zejtun ZTN 3000, Malta.