Maxigra Drive

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÁXIGRADRIVE (MAXIGRADRIVE)

Composición:

Principio activo: tadalafilo;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg, o 5 mg, o 10 mg, o 20 mg de tadalafilo;

Excipientes:

Núcleo de la tableta: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona K 30, poloxámero, laurilsulfato de sodio, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película para las tabletas de 2,5 mg: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco;

Recubrimiento de película para las tabletas de 5 mg, 10 mg y 20 mg: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

2,5 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, redondas, biconvexas, con un diámetro de 4,9–5,3 mm;

5 mg: tabletas recubiertas con película, de color marrón claro, alargadas, biconvexas, con una longitud de 7,9–8,3 mm y un ancho de 3,9–4,3 mm;

10 mg: tabletas recubiertas con película, de color anaranjado claro, alargadas, biconvexas, con una línea de fractura en un lado, con una longitud de 10,9–11,4 mm y un ancho de 5,4–5,9 mm;

20 mg: tabletas recubiertas con película, de color rosa claro, alargadas, biconvexas, con una muesca en un lado, con una longitud de 14,9–15,4 mm y un ancho de 7,1–7,6 mm. Tras partir la tableta, el núcleo es de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para el tratamiento de trastornos de la erección. Código ATC G04B E08.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El tadalafilo es un inhibidor selectivo y reversible del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Cuando la estimulación sexual provoca la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por el tadalafilo produce un aumento del nivel de cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto conduce a la relajación del músculo liso y al flujo sanguíneo hacia los tejidos del pene, produciéndose así la erección. El tadalafilo no ejerce efecto alguno en el tratamiento de la disfunción eréctil en ausencia de estimulación sexual.

El efecto de inhibición de la concentración de cGMP en el cuerpo cavernoso también se observa en los músculos lisos de la próstata, la vejiga urinaria y sus vasos sanguíneos que irrigan estos órganos. La relajación vascular resultante provoca un aumento del flujo sanguíneo y puede contribuir a la reducción de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna. Estos efectos vasculares pueden verse complementados por la inhibición de la actividad de los nervios aferentes de la vejiga urinaria y la relajación del músculo liso de la próstata y la vejiga urinaria.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios in vitro mostraron que el tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima presente en los músculos lisos del cuerpo cavernoso, en los músculos lisos vasculares y viscerales, en el músculo esquelético, plaquetas, riñones, pulmones y cerebelo. El efecto del tadalafilo sobre la PDE5 es mucho más potente que sobre otras fosfodiesterasas. La acción del tadalafilo sobre la PDE5 es 10 000 veces mayor que su efecto sobre las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7, presentes en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado, leucocitos, músculo esquelético y otros órganos. El tadalafilo es aproximadamente 10 000 veces más potente frente a la PDE5 que frente a la PDE3, enzima presente en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad frente a la PDE5 en comparación con la PDE3 es importante, ya que la PDE3 es una enzima que desempeña un papel en la contracción del músculo cardíaco. Además, el tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente frente a la PDE5 que frente a la PDE6, enzima presente en la retina y responsable de la transducción de la señal visual. El tadalafilo también es 10 000 veces más potente frente a la PDE5 que frente a la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Eficacia y seguridad clínicas

En voluntarios sanos, el tadalafilo no mostró diferencias significativas respecto al placebo en los valores de presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (reducción media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), ni en la presión arterial sistólica y diastólica en posición erecta (reducción media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni en cambios significativos de la frecuencia cardíaca.

En un estudio sobre el efecto del tadalafilo en la visión, utilizando la prueba Farnsworth-Munsell 100 Hue para evaluar la percepción del color, se demostró que el tadalafilo no empeora el reconocimiento de colores (azul-verde). Los datos clínicos obtenidos confirman la baja afinidad del tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. En todos los estudios clínicos, los cambios en la percepción del color se notificaron raramente (< 0,1 %).

Se realizaron tres estudios clínicos en hombres para evaluar el posible efecto del tadalafilo sobre la espermatogénesis, con dosis de 10 mg (un estudio de 6 meses de duración) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses), administrado una vez al día. En dos de los tres estudios, se observó una disminución clínicamente no significativa en el número y concentración de espermatozoides asociada al uso de tadalafilo. Estos efectos no se relacionaron con cambios en otras características, como la movilidad de los espermatozoides, morfología o niveles séricos de la hormona foliculoestimulante.

Disfunción eréctil

Tres estudios clínicos con 1054 pacientes evaluaron el inicio del efecto del tadalafilo, demostrando una mejora estadísticamente significativa de la función eréctil, así como eficacia durante 36 horas y efecto ya a partir de los 16 minutos tras la administración en comparación con placebo (uso de tadalafilo según necesidad).

El tadalafilo en dosis de 2 a 100 mg fue evaluado en 16 estudios clínicos con 3250 pacientes, incluyendo pacientes con disfunción eréctil de diferente gravedad (leve, moderada, grave), de diversas etiologías, de diferentes edades (de 21 a 86 años) y de distintos grupos étnicos. En la mayoría de los pacientes, la disfunción eréctil había estado presente durante al menos un año. En los estudios principales de eficacia, la tasa de mejora fue del 81 % en el grupo tratado con tadalafilo frente al 35 % en el grupo placebo. Además, se notificó mejora en pacientes con disfunción eréctil de diferentes grados de severidad durante el tratamiento con tadalafilo (la tasa de intentos exitosos fue del 86 %, 83 % y 72 % en pacientes con disfunción eréctil leve, moderada y grave, respectivamente, frente al 45 %, 42 % y 19 % en el grupo placebo). En los estudios principales de eficacia, la tasa de intentos exitosos fue del 75 % en el grupo tratado con tadalafilo frente al 32 % en el grupo placebo.

En un estudio de 12 semanas con 186 pacientes (142 recibieron tadalafilo, 44 placebo) con disfunción eréctil secundaria a lesión medular, el tadalafilo mostró una mejora significativa de la función eréctil, con una tasa media de intentos exitosos del 48 % en el grupo de tadalafilo (dosis de 10 mg o 20 mg, ajuste de dosis, uso según necesidad) frente al 17 % en el grupo placebo.

El tadalafilo en dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg una vez al día fue evaluado en tres estudios clínicos con 853 pacientes de diferentes edades (de 21 a 82 años) y grupos étnicos, con disfunción eréctil de distinta gravedad (leve, moderada, grave) y etiología. En dos estudios principales de eficacia en la población general, la tasa media de intentos exitosos fue del 57 % y 67 % con tadalafilo 5 mg, y del 50 % con tadalafilo 2,5 mg, frente al 31 % y 37 % en el grupo placebo. En estudios con pacientes con disfunción eréctil secundaria a diabetes, la tasa media de intentos exitosos fue del 41 % y 46 % con tadalafilo 5 mg y 2,5 mg, respectivamente, frente al 28 % en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes en estos estudios habían recibido previamente inhibidores de la PDE5 según necesidad. En un estudio posterior, 217 pacientes que no habían usado previamente inhibidores de la PDE5 recibieron tadalafilo 5 mg una vez al día o placebo. La tasa media de intentos exitosos fue del 68 % en el grupo de tadalafilo frente al 52 % en el grupo placebo.

Hiperplasia prostática benigna

El uso de tadalafilo fue estudiado en cuatro ensayos clínicos de 12 semanas de duración con 1500 pacientes con síntomas de hiperplasia prostática benigna. En estos estudios, el tadalafilo 5 mg mostró una mejora en la puntuación total del Índice Internacional de Síntomas del Tracto Urinario Inferior (I-PSS) en comparación con placebo (las puntuaciones de mejora en el I-PSS con tadalafilo 5 mg fueron –4,8, –5,6, –6,1 y –6,3 frente a –2,2, –3,6, –3,8 y –4,2 con placebo). La mejora en la puntuación total del I-PSS se observó ya después de la primera semana de tratamiento. En uno de los estudios, en el que también se incluyó como comparador activo el tamsulosina 0,4 mg, las puntuaciones de mejora en el I-PSS con tadalafilo 5 mg, tamsulosina y placebo fueron –6,3, –5,7 y –4,2, respectivamente.

En uno de estos estudios se evaluó tanto la mejora de la función eréctil como la reducción de los síntomas de hiperplasia prostática benigna en pacientes con ambas afecciones. La mejora en la función eréctil según el Índice Internacional de Evaluación de la Función Eréctil (IIEF) y en el I-PSS fue de 6,5 y –6,1, respectivamente, con tadalafilo 5 mg, frente a 1,8 y –3,8 en el grupo placebo. La tasa media de intentos exitosos de relaciones sexuales por paciente fue del 71,9 % en el grupo de tadalafilo 5 mg y del 48,3 % en el grupo placebo.

La sostenibilidad del efecto del tadalafilo fue evaluada en un estudio adicional abierto, que mostró que la mejora en el I-PSS observada durante 12 semanas se mantuvo adicionalmente hasta un año tras el tratamiento con tadalafilo 5 mg.

Pacientes pediátricos

Se realizó un estudio con niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), en el que no se demostraron pruebas confirmadas de eficacia. Este estudio de eficacia del tadalafilo fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con tres grupos paralelos, incluyendo 331 niños de 7 a 14 años con DMD que recibían terapia con corticosteroides. El estudio incluyó un período doble ciego de 48 semanas, durante el cual los pacientes fueron asignados a recibir tadalafilo 0,3 mg/kg, tadalafilo 0,6 mg/kg o placebo diariamente. El tadalafilo no demostró eficacia en el punto final primario de ralentización del deterioro de la velocidad de marcha, medida por el cambio en la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT). El cambio medio en la distancia en la 6MWT, calculado por el método de mínimos cuadrados, a la semana 48 fue de 51,0 m en el grupo placebo frente a 64,7 m en el grupo tadalafilo 0,3 mg/kg (p = 0,307) y 59,1 m en el grupo tadalafilo 0,6 mg/kg (p = 0,538). Tampoco se demostró eficacia confirmada en los análisis secundarios de este estudio. Los resultados generales de seguridad obtenidos en este estudio fueron en general consistentes con el perfil conocido de seguridad del tadalafilo y con los efectos adversos esperados en la población pediátrica con DMD tratada con corticosteroides.

Farmacocinética

Absorción. El tadalafilo se absorbe bien tras la administración oral. La concentración máxima media en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta del tadalafilo tras la administración oral no se ha establecido.

La velocidad y el grado de absorción del tadalafilo no dependen de la ingestión de alimentos, por lo que puede administrarse independientemente de las comidas. La hora de la dosis (mañana o noche) no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la velocidad y el grado de absorción.

Distibución. El volumen medio de distribución es de aproximadamente 63 L, lo que indica que el tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % del tadalafilo en plasma está unido a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por la disfunción renal.

Menos del 0,0005 % de la dosis administrada fue detectado en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo. El tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. El principal metabolito circulante es el metilcatecolglucurónido. Este metabolito tiene una actividad sobre la PDE5 13 000 veces menor que el tadalafilo. Por lo tanto, se espera que el metabolito no tenga actividad clínica en las concentraciones observadas.

Eliminación. El aclaramiento oral medio del tadalafilo es de 2,5 L/h, y la semivida media de eliminación es de 17,5 horas en voluntarios sanos. El tadalafilo se elimina principalmente como metabolitos inactivos, principalmente por heces (aproximadamente el 61 % de la dosis) y en menor medida por orina (casi el 36 % de la dosis).

Linealidad/no linealidad de la farmacocinética. La farmacocinética del tadalafilo en voluntarios sanos es lineal en función del tiempo y la dosis. En el rango de dosis de 2,5 a 20 mg, la exposición (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis. Se alcanza una concentración plasmática en estado estacionario tras 5 días de administración diaria.

La farmacocinética del fármaco es similar en pacientes con disfunción eréctil y en aquellos sin ella.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) presentaron valores más bajos de aclaramiento oral del tadalafilo, lo que provocó un aumento del 25 % en la AUC en comparación con voluntarios sanos de 19 a 45 años. Este efecto relacionado con la edad no es clínicamente relevante y no requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal. En estudios de farmacología clínica con dosis única de tadalafilo (5–20 mg), la AUC del tadalafilo se duplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min), así como en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis. En pacientes en hemodiálisis, la Cmax fue un 41 % mayor que en voluntarios sanos. El efecto de la hemodiálisis en la eliminación del tadalafilo es despreciable.

Pacientes con insuficiencia hepática. La AUC del tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la escala de Child-Pugh) es comparable a la exposición en voluntarios sanos con una dosis de 10 mg. Los datos sobre la seguridad del uso de tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados. No existen datos sobre el uso de tadalafilo 1 vez al día en pacientes con insuficiencia hepática. El médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos individuales al prescribir tadalafilo en dosis diaria.

Pacientes con diabetes mellitus. La AUC del tadalafilo en pacientes diabéticos fue aproximadamente un 19 % menor que en voluntarios sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere ajuste de dosis.

Características clínicas

Indicaciones

Para la dosis de 2,5 mg. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz en presencia de estimulación sexual.

Para la dosis de 5 mg. Tratamiento de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna en hombres adultos. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz para el tratamiento de la disfunción eréctil en presencia de estimulación sexual.

Para la dosis de 10 mg. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz para el tratamiento de la disfunción eréctil en presencia de estimulación sexual.

Para la dosis de 20 mg. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz para el tratamiento de la disfunción eréctil en presencia de estimulación sexual.

Tadalafilo no está indicado para su uso en mujeres.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al tadalafilo o a cualquiera de los componentes del medicamento.

En estudios clínicos, el tadalafilo ha demostrado tener la propiedad de potenciar el efecto hipotensor de los nitratos. Se considera que esto es consecuencia del efecto combinado de los nitratos y el tadalafilo sobre la vía del óxido nítrico / GMP cíclico. Por lo tanto, el tadalafilo está contraindicado en pacientes que toman nitratos orgánicos en cualquier forma farmacéutica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

El tadalafilo no debe administrarse a hombres con enfermedades cardiovasculares para los que la actividad sexual sea inadecuada. Los médicos deben considerar el riesgo cardiovascular potencial asociado con la actividad sexual en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.

Los siguientes grupos de pacientes con enfermedades cardiovasculares no fueron incluidos en estudios clínicos; por lo tanto, el uso de tadalafilo está contraindicado en ellos:

• pacientes con infarto de miocardio en los últimos 90 días;
• pacientes con angina inestable o angina que se produce durante relaciones sexuales;
• pacientes con insuficiencia cardíaca que corresponde a clase 2 o superior según la clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York en los últimos 6 meses;
• pacientes con arritmia no controlada, hipotensión arterial (˂ 90/50 mmHg) o hipertensión arterial no controlada;
• pacientes tras un accidente cerebrovascular ocurrido en los últimos 6 meses.

El tadalafilo está contraindicado en pacientes con pérdida de visión en un ojo debida a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), independientemente de si estuvo relacionada previamente con el uso de inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, con estimuladores de la guanilato ciclasa, como riociguat, está contraindicada, ya que potencialmente podría provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción

Los estudios de interacción se realizaron con las dosis de 10 mg y 20 mg; los resultados se indican a continuación. En cuanto a los estudios de interacción que utilizaron solo tadalafilo a una dosis de 10 mg, no puede descartarse una interacción clínicamente significativa con el uso de dosis más altas.

Efecto de otros medicamentos sobre el tadalafilo

Inhibidores del citocromo CYP450

El tadalafilo se metaboliza principalmente por CYP3A4. El inhibidor selectivo de CYP3A4, ketoconazol (200 mg diarios), aumenta el AUC del tadalafilo (10 mg) en 2 veces y la Cmáx en un 15 % respecto a los valores de AUC y Cmáx del tadalafilo solo. Ketoconazol (400 mg por día) aumenta el AUC del tadalafilo (20 mg) en 4 veces y la Cmáx en un 22 %. Ritonavir, un inhibidor de proteasas (200 mg dos veces al día) que inhibe CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, aumenta el AUC del tadalafilo (20 mg) en 2 veces sin cambiar la Cmáx. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, otros inhibidores de proteasas, como saquinavir, y otros inhibidores de CYP3A4, como eritromicina, claritromicina, itraconazol y zumo de pomelo, deben administrarse con precaución, ya que se espera que aumenten la concentración plasmática de tadalafilo cuando se usan conjuntamente (véase la sección «Precauciones de uso»). Como consecuencia, puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Transportadores

El efecto de transportadores, como la glucoproteína P, sobre la distribución del tadalafilo no es conocido. Por lo tanto, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa mediada por la inhibición de transportadores.

Inductores del citocromo CYP450

El inductor CYP3A4, rifampicina, reduce el AUC del tadalafilo en un 88 % en comparación con el valor de AUC tras la administración de solo tadalafilo (10 mg). Se puede suponer que esta reducción de concentración conduce a una disminución de la eficacia del tadalafilo; el grado de reducción de la eficacia es desconocido. La administración concomitante de otros inductores de CYP3A4, como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, también podría reducir la concentración plasmática de tadalafilo.

Efecto del tadalafilo sobre otros medicamentos

Nitratos. En estudios clínicos, el tadalafilo (5 mg, 10 mg, 20 mg) mostró la propiedad de potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, el uso de tadalafilo está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento con nitratos orgánicos en cualquier forma (véase la sección «Contraindicaciones»). Según los resultados de un estudio clínico con 150 pacientes que tomaron tadalafilo 20 mg al día durante 7 días y nitroglicerina 0,4 mg sublingual (con diferentes tiempos de administración), esta interacción duró más de 24 horas y no se observó después de 48 horas tras la última dosis de tadalafilo. Por lo tanto, si para un paciente al que se ha prescrito tadalafilo en cualquier dosis (2,5–20 mg) el uso de nitratos es una necesidad médica en una situación potencialmente mortal, deben transcurrir al menos 48 horas tras la última toma de tadalafilo antes de administrar nitratos. En este caso, la administración de nitratos debe realizarse bajo estricta supervisión médica con el correspondiente monitoreo de parámetros hemodinámicos.

Medicamentos antihipertensivos (incluidos los bloqueadores de canales de calcio)

Durante la administración conjunta de tadalafilo (en dosis de 5 mg una vez al día o en dosis única de 20 mg) con el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4–8 mg al día), se observó un aumento significativo del efecto hipotensor de este último. Este efecto persiste hasta 12 horas y puede manifestarse con síntomas individuales, incluido mareo. Esta combinación de medicamentos no se recomienda (véase la sección «Precauciones de uso»).

En estudios de interacción con un número limitado de voluntarios sanos, no se informó sobre los efectos mencionados anteriormente con la administración conjunta de alfuzosina o tamsulosina. Debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con cualquier bloqueador α-adrenérgico, especialmente en personas de edad avanzada. El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima y aumentar progresivamente la dosis.

En estudios de farmacodinámica clínica se evaluó el potencial del tadalafilo para potenciar los efectos hipotensores de los medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron las clases principales de medicamentos: bloqueadores de canales de calcio (amlodipino), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril), bloqueadores β-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida) y bloqueadores de los receptores de angiotensina II (diferentes tipos y dosis, solos o en combinación con diuréticos tiazídicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos y/o bloqueadores α-adrenérgicos). El tadalafilo (a una dosis de 10 mg, excepto en los estudios de interacción con bloqueadores de receptores de angiotensina II y amlodipino, donde se estudió el efecto de la dosis de 20 mg) no mostró interacción significativa con las clases de medicamentos mencionadas anteriormente. En otro estudio de farmacología clínica se investigó la administración concomitante de tadalafilo (20 mg) con varios medicamentos hipotensores (hasta cuatro). En pacientes que tomaban múltiples medicamentos antihipertensivos, los cambios en la presión arterial dependieron del nivel de control de la presión arterial. Así, en pacientes con hipertensión arterial bien controlada, la reducción de la presión arterial fue leve y comparable a la observada en voluntarios sanos. En pacientes con hipertensión arterial no controlada, la reducción de la presión arterial fue mayor, aunque en la mayoría de los pacientes esta reducción no estuvo acompañada de síntomas hipotensores. En pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos antihipertensivos, la administración de tadalafilo a una dosis de 20 mg puede provocar una reducción de la presión arterial, que (excepto en el caso de la administración concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos) generalmente es leve y clínicamente no significativa. El análisis de datos de estudios clínicos de fase III no mostró diferencias en las reacciones adversas entre pacientes que recibieron tratamiento con tadalafilo con medicamentos antihipertensivos concomitantes y aquellos tratados solo con tadalafilo. A pesar de ello, se deben proporcionar recomendaciones adecuadas sobre la posible reducción de la presión arterial a pacientes tratados con medicamentos hipotensores y tadalafilo.

Riociguat

En estudios preclínicos se observó un efecto hipotensor aditivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. En estudios clínicos se demostró que riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. No hubo evidencia de un efecto clínico beneficioso favorable de esta combinación en la población estudiada. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la 5-α-reductasa

En un estudio clínico que comparó la administración conjunta de tadalafilo 5 mg y finasterida 5 mg con placebo y finasterida 5 mg para aliviar los síntomas de hiperplasia prostática benigna, no se detectaron nuevas reacciones adversas. Sin embargo, dado que no se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar los efectos de tadalafilo e inhibidores de la 5-α-reductasa, debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la 5-α-reductasa.

Sustratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina)

En un estudio de farmacología clínica, la administración de tadalafilo (10 mg) con teofilina (inhibidor no selectivo de fosfodiesterasa) no mostró interacción farmacocinética. El único efecto farmacodinámico fue un ligero aumento de la frecuencia cardíaca. Debe considerarse la posibilidad de este efecto con la administración conjunta de tadalafilo y teofilina, aunque sea leve y sin relevancia clínica.

Ethinilestradiol y terbutalina

El tadalafilo aumenta la biodisponibilidad de formas orales que contienen etinilestradiol. Se puede esperar un aumento similar de la biodisponibilidad con la administración conjunta con terbutalina (oral), aunque las consecuencias clínicas de esta combinación son desconocidas.

Alcohol

El alcohol (concentración máxima media del 0,08 %) no influyó sobre la administración conjunta de tadalafilo (10 o 20 mg). Tampoco se observaron cambios en la concentración de tadalafilo durante las siguientes 3 horas tras la administración simultánea de alcohol con tadalafilo. El alcohol se administró de forma que se alcanzara el nivel máximo de absorción de alcohol (en ayunas tras una noche de ayuno y sin alimentos durante 2 horas tras la ingesta de alcohol). La administración de tadalafilo (20 mg) no provocó una reducción estadísticamente significativa de los valores medios de presión arterial en presencia de alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol al 40 % (vodka) en un hombre de 80 kg), aunque en algunos pacientes se observó mareo postural e hipotensión ortostática. La administración de tadalafilo con dosis más bajas de alcohol (0,6 g/kg) no provocó hipotensión arterial, y el mareo se observó con la misma frecuencia que con alcohol solo. El efecto del alcohol sobre las funciones cognitivas no se potenció con la administración conjunta de tadalafilo (10 mg).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

No se espera que el tadalafilo cause una inhibición o inducción clínicamente significativa del aclaramiento de medicamentos metabolizados por isoformas CYP450. En estudios clínicos se ha demostrado que el tadalafilo no inhibe ni induce las isoformas CYP450, incluyendo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Sustratos de CYP2C9 (por ejemplo, R-varfarina)

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el AUC de S-varfarina o R-varfarina (sustratos de CYP2C9), ni influyó sobre el tiempo de protrombina inducido por varfarina.

Ácido acetilsalicílico

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico.

Medicamentos antidiabéticos

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción entre tadalafilo y medicamentos antidiabéticos.

Características de uso

Antes de iniciar el tratamiento con Maxigra Drive

Antes de utilizar el medicamento, el médico debe recopilar un historial médico y realizar un examen físico del paciente, determinar las posibles causas subyacentes de la disfunción eréctil y de la hiperplasia benigna de próstata, y prescribir el tratamiento adecuado.

Antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben evaluar el estado del sistema cardiovascular de sus pacientes, ya que existe un cierto grado de riesgo cardiovascular asociado con la actividad sexual. El tadalafilo produce un efecto vasodilatador que puede provocar una disminución leve y transitoria de la presión arterial (ver sección «Propiedades farmacológicas») y potenciar el efecto hipotensor de los nitratos (ver sección «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar la terapia con tadalafilo para los síntomas de hiperplasia benigna de próstata, se debe examinar al paciente para descartar una posible carcinoma de próstata y evaluar cuidadosamente el estado del sistema cardiovascular (ver sección «Contraindicaciones»).

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir la identificación de la causa subyacente potencial y su tratamiento adecuado tras un examen médico apropiado. No se conoce si el tadalafilo es eficaz en pacientes que han sido sometidos a cirugía pélvica o a prostatectomía radical sin preservación de los nervios.

Sistema cardiovascular

Durante el período poscomercialización y/o en estudios clínicos se han notificado eventos graves en el sistema cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca, angina inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, dolor en el pecho, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los pacientes que presentaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial. Sin embargo, actualmente no es posible determinar con precisión si estos eventos están relacionados con los factores de riesgo, con el uso de tadalafilo, con la actividad sexual del paciente o con una combinación de estos u otros factores.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con antihipertensivos, el tadalafilo puede potenciar la disminución de la presión arterial. Si se inicia la terapia diaria con tadalafilo, se debe considerar la necesidad clínica de ajustar la dosis del tratamiento antihipertensivo.

Debe administrarse tadalafilo con precaución a pacientes que toman bloqueadores α1, ya que en algunos pacientes la administración concomitante de estos medicamentos puede provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se recomienda la combinación de tadalafilo con doxazosina.

Órganos de la vista

Se han notificado casos de deterioro de la visión, incluyendo coriorretinopatía serosa central (CRSC) y neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), durante el uso de tadalafilo y otros inhibidores de la FDE5. En la mayoría de los casos, los síntomas de CRSC desaparecieron espontáneamente tras la interrupción del tadalafilo. El análisis de datos de estudios observacionales mostró un aumento del riesgo de desarrollar NOIAN aguda en hombres con disfunción eréctil tras el uso de tadalafilo u otros inhibidores de la FDE5. Dado que este riesgo puede aumentar en todos los pacientes que usan tadalafilo, el médico debe advertir al paciente sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el uso de tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida repentina de la visión, alteración de la agudeza visual y/o distorsión visual (ver sección «Contraindicaciones»).

Deterioro o pérdida repentina de la audición

Se han notificado casos de pérdida repentina de la audición tras el uso de tadalafilo. Independientemente de la presencia de otros factores de riesgo (como edad avanzada, diabetes, hipertensión arterial o antecedentes de pérdida auditiva), los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de interrumpir el uso de tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida repentina o deterioro de la audición.

Insuficiencia renal y hepática

El uso diario del medicamento Maxigra Drive no se recomienda en pacientes con alteraciones renales graves debido al aumento de la exposición al tadalafilo, la experiencia clínica limitada y la baja capacidad de eliminación del fármaco mediante diálisis.

Los datos clínicos sobre la administración diaria de tadalafilo en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) son limitados.

El uso diario del medicamento, tanto para el tratamiento de la disfunción eréctil como de la hiperplasia benigna de próstata, no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática. Antes de prescribir tadalafilo, el médico debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio/riesgo individual del tratamiento.

Priapismo y deformidad anatómica del pene

Si el paciente experimenta una erección que dura 4 horas o más, debe buscar atención médica inmediatamente. Si no se trata rápidamente el priapismo, puede provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la función eréctil.

Debe administrarse tadalafilo con precaución en pacientes con deformidad anatómica del pene (como curvatura peneana, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con condiciones que puedan predisponer al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4

Debe administrarse tadalafilo con precaución en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, eritromicina), ya que su uso concomitante con tadalafilo provoca un aumento del AUC del tadalafilo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con otros medicamentos para la disfunción eréctil

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de tadalafilo en combinación con otros inhibidores de la FDE5 u otros medicamentos para la disfunción eréctil; por lo tanto, se debe informar a los pacientes de que no deben tomar tadalafilo en combinación con estos productos.

Lactosa

El medicamento contiene monohidrato de lactosa. El medicamento Maxigra Drive no debe administrarse a pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Sodio

1 comprimido de este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

El medicamento Maxigra Drive no está indicado para uso en mujeres.

Embarazo. Los datos sobre el uso de tadalafilo en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de tadalafilo durante el embarazo.

Lactancia. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales indican que el tadalafilo se excreta en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el lactante. El medicamento Maxigra Drive no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad. En perros se observaron efectos que podrían indicar una disminución de la fertilidad. En dos estudios clínicos se determinó que este efecto no se espera en humanos, aunque en algunos hombres se observó una disminución de la concentración espermática (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En estudios clínicos se ha establecido que no se espera alteración de la fertilidad en humanos, aunque en algunos hombres se observó una disminución de la concentración espermática.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El efecto del tadalafilo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Aunque la frecuencia de informes de mareo durante estudios clínicos con placebo y con tadalafilo fue similar, los pacientes deben saber cómo les afecta el medicamento Maxigra Drive antes de conducir o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral. Se deben tomar las tabletas del medicamento con el contenido recomendado del principio activo.

Disfunción eréctil en hombres adultos

La dosis recomendada es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes en los que el tadalafilo en dosis de 10 mg no produce un efecto adecuado, puede administrarse una dosis de 20 mg.

El medicamento puede tomarse 30 minutos antes de la actividad sexual.

La frecuencia máxima recomendada de administración es de 1 vez al día.

El tadalafilo en dosis de 10 mg y 20 mg está indicado para su uso antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda para administración diaria.

Si se prevé un uso frecuente del tadalafilo (al menos dos veces por semana), un régimen de administración diaria con dosis más bajas de tadalafilo puede ser más adecuado, según elección del paciente y decisión del médico. Para estos pacientes, la dosis recomendada es de 5 mg/día aproximadamente a la misma hora. La dosis puede reducirse hasta 2,5 mg/día según la tolerancia individual. La conveniencia de un uso diario prolongado debe evaluarse periódicamente.

Hiperplasia benigna de próstata en hombres adultos

Para administración diaria, la dosis recomendada es de 5 mg/día aproximadamente a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos. Para el tratamiento de hombres adultos con disfunción eréctil y síntomas de hiperplasia benigna de próstata, la dosis recomendada para administración diaria es de 5 mg/día aproximadamente a la misma hora. En pacientes con intolerancia al tadalafilo en dosis de 5 mg/día para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, se debe considerar la aplicación de una terapia alternativa, dado que la eficacia del tadalafilo en dosis de 2,5 mg/día para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata no ha sido evaluada.

Poblaciones de pacientes especiales

Hombres de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Hombres con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis máxima recomendada es de 10 mg (administración de tadalafilo según necesidad). No se recomienda la administración diaria de tadalafilo en dosis de 2,5 mg o 5 mg para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y hiperplasia benigna de próstata o disfunción eréctil (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Hombres con insuficiencia hepática

Para el tratamiento de la disfunción eréctil, la dosis recomendada de tadalafilo es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos (administración de tadalafilo según necesidad). Los datos clínicos sobre la seguridad del uso de tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) son limitados; en caso de prescripción, el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios/riesgos individuales. No existen datos sobre el uso de tadalafilo en dosis superiores a 10 mg en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha evaluado la administración diaria de tadalafilo, ni para el tratamiento de pacientes con hiperplasia benigna de próstata ni con disfunción eréctil, en pacientes con daño hepático, por lo que el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios/riesgos individuales de dicho tratamiento (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Hombres con diabetes mellitus. No se requiere ajuste de dosis.

Precauciones especiales para la eliminación

El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con las normativas vigentes.

Niños

No existen datos sobre el uso de tadalafilo en niños para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Sobredosis

Síntomas. Tras la administración única de tadalafilo en dosis de hasta 500 mg en voluntarios sanos, y tras la administración múltiple de tadalafilo en pacientes hasta 100 mg/día, los efectos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas del medicamento.

Tratamiento. En caso de sobredosis, si es necesario, se debe aplicar una terapia sintomática estándar. La hemodiálisis tuvo un efecto insignificante sobre la eliminación del tadalafilo.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad del medicamento

Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia durante el tratamiento de la disfunción eréctil o de la hiperplasia benigna de próstata fueron cefalea, dispepsia, dolor de espalda y mialgia, cuya frecuencia aumentaba con el incremento de la dosis de tadalafilo. Las reacciones adversas fueron de corta duración y generalmente de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos de cefalea con la administración diaria de tadalafilo se presentaron durante los primeros 10–30 días tras el inicio del tratamiento.

Datos tabulados de reacciones adversas

La siguiente tabla contiene datos sobre reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y estudios clínicos controlados con placebo (que incluyeron en total 8022 pacientes que recibieron tadalafilo y 4422 pacientes que recibieron placebo), con uso de tadalafilo según necesidad y uso diario para el tratamiento de la disfunción eréctil, así como uso diario para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raros (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raros (< 1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Muy frecuente (≥ 1/10)	Frecuente (≥ 1/100 hasta >1/10)	No frecuente (≥ 1/1000 hasta 1/100)	Raro (≥ 1/10000 hasta 1/1000)	Frecuencia desconocida (la frecuencia no puede establecerse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema inmunitario
		Reacciones de hipersensibilidad	Angioedema2
Trastornos del sistema nervioso
	Cefalea	Vertigo	Alteración de la circulación cerebral1 (incluyendo fenómenos hemorrágicos), pérdida de conciencia, accidente isquémico transitorio1, migraña2, convulsiones2, amnesia transitoria
Trastornos oculares
		Visión borrosa, sensación de dolor en los ojos	Defectos del campo visual, edema de párpados, hiperemia conjuntival, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION)2, oclusión de la vena de la retina2	Coriorretinopatía serosa central (CRSC)
Trastornos del oído y del laberinto
		Acúfenos	Pérdida súbita de la audición
Trastornos del sistema cardiaco1
		Taquicardia, palpitaciones	Infarto de miocardio, angina inestable2, arritmia ventricular2
Trastornos vasculares
	Alientos	Hipotensión arterial3, hipertensión arterial
Trastornos del sistema respiratorio
	Obstrucción nasal	Disnea, epistaxis
Trastornos gastrointestinales
	Dispepsia	Dolor abdominal, vómitos, náuseas, reflujo gastroesofágico
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos
		Erupción cutánea	Urticaria, síndrome de Stevens-Johnson2, dermatitis exfoliativa2, hiperhidrosis (sudoración excesiva)
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
	Dolor de espalda, mialgia, dolor en extremidades
Trastornos renales y urinarios
		Hematuria
Trastornos del sistema reproductivo
		Erección prolongada	Priapismo, hemorragia del pene, hematospermia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
		Dolor en el pecho1, edema periférico, fatiga incrementada	Edema facial2, muerte súbita cardíaca1,2

1La mayoría de los pacientes en los que se observaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovasculares en su historial (véase la sección «Precauciones de uso»).

2Reacciones adversas notificadas en estudios poscomercialización que no se observaron durante los ensayos clínicos controlados con placebo.

3Con mayor frecuencia notificada cuando el tadalafilo se utilizó junto con medicamentos antihipertensivos.

Reacciones adversas aisladas. Se notificó una frecuencia ligeramente mayor de anomalías en el ECG, principalmente bradicardia sinusal, en pacientes que recibieron tadalafilo una vez al día, en comparación con los pacientes que tomaron placebo. La mayoría de estas anomalías en el ECG no estuvieron asociadas con manifestaciones clínicas de reacciones adversas.

Grupos de pacientes especiales. Los datos sobre el uso de tadalafilo en pacientes mayores de 65 años durante los estudios clínicos, tanto para el tratamiento de la disfunción eréctil como para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, son limitados. En estudios clínicos con tadalafilo según necesidad (dosis de 20 mg) para el tratamiento de la disfunción eréctil, la diarrea se presentó con mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años. En estudios clínicos con tadalafilo en dosis de 5 mg una vez al día para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, las sensaciones de mareo y diarrea se observaron con mayor frecuencia en pacientes mayores de 75 años.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

Para las dosis de 2,5 mg y 5 mg: 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Para las dosis de 10 mg: 1 ó 2 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Para las dosis de 20 mg: 1 ó 2 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja de cartón;
4 comprimidos por blíster; 1, 2 ó 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante

Fábrica farmacéutica «POLPHARMA» S.A.
Pharmaceutical Works “POLPHARMA” S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Centro de producción en Nowa Deba, calle Metalowca 2, 39-460 Nowa Deba, Polonia /
Production Department in Nowa Deba, 2 Metalowca Str., 39-460 Nowa Deba, Poland.