Losartán Krka

INSTRUCCIONES DE USO PARA ADMINISTRACIÓN MÉDICA DEL MEDICAMENTO LOSARTÁN KRKA (Losartán KRKA)

Composición:

Principio activo: losartán;

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg o 100 mg de potasio de losartán;

Excipientes: celactosa (contiene monohidrato de lactosa y celulosa en polvo), almidón de maíz, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, talco, propilenglicol, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos de 50 mg: comprimidos blancos, redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con bordes biselados y una línea de división en un lado;

Comprimidos de 100 mg: comprimidos blancos, ovalados, ligeramente biconvexos, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados simples de antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Código ATC C09CA01.

Propiedades farmacodinámicas.

Lozartán es un antagonista sintético de los receptores de angiotensina II (tipo AT1) para administración oral. La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es una hormona activa del sistema renina-angiotensina (SRA) y uno de los factores más importantes en la fisiopatología de la hipertensión arterial. La angiotensina II se une al receptor AT1, presente en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándulas suprarrenales, riñones y corazón), determinando varios efectos biológicos importantes, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células del músculo liso.

Lozartán se une selectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, lozartán y su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico (E-3174), bloquean todos los efectos fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.

Lozartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos importantes para la regulación cardiovascular. Lozartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (cinasa II), enzima responsable de la degradación de la bradiquinina. Por esta razón, no se produce un aumento de efectos adversos mediados por bradiquinina.

Durante el tratamiento con lozartán, la eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a un aumento de la actividad de renina en plasma (ARP). Este aumento de ARP provoca un incremento en la concentración plasmática de angiotensina II. A pesar de este incremento, la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración de aldosterona en plasma se mantienen, lo que indica una bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Tras la interrupción del tratamiento con lozartán, la actividad de renina en plasma y los niveles de angiotensina II regresan a los valores iniciales en un plazo de 3 días.

Tanto lozartán como su metabolito principal tienen mayor afinidad por los receptores AT1 que por los receptores AT2. El metabolito activo es 10–40 veces más activo que lozartán.

Los efectos a largo plazo de lozartán en niños con proteinuria se evaluaron durante hasta 3 años en una fase abierta de tratamiento adicional del mismo estudio, en la que participaron todos los pacientes que completaron el estudio básico de 12 semanas. En total, 268 pacientes fueron incluidos en la fase abierta de tratamiento adicional; fueron nuevamente aleatorizados en dos grupos: para recibir lozartán (n = 134) o enalapril (n = 134), y 109 pacientes fueron seguidos durante ≥ 3 años (punto final predefinido: > 100 pacientes que completaron 3 años de seguimiento durante la fase de tratamiento adicional). Los rangos de dosis de lozartán y enalapril, prescritos según criterio del investigador, fueron de 0,30–4,42 mg/kg/día y 0,02–1,13 mg/kg/día, respectivamente. Las dosis máximas diarias de 50 mg para peso corporal < 50 kg y 100 mg para peso corporal > 50 kg no se superaron en la mayoría de los pacientes durante la fase de tratamiento adicional del estudio.

Por lo tanto, los resultados del tratamiento adicional realizado para evaluar la seguridad muestran que lozartán fue bien tolerado y produjo una reducción sostenida de la proteinuria sin cambios significativos en la tasa de filtración glomerular (TFG) durante 3 años. En pacientes normotensos (n = 205), enalapril tuvo un efecto numéricamente mayor que lozartán sobre la proteinuria (-33,0 % (intervalo de confianza (IC) del 95 %: -47,2; -15,0) frente a -16,6 % (IC 95 %: -34,9; 6,6)) y sobre la TFG (9,4 (IC 95 %: 0,4; 18,4) frente a -4,0 (IC 95 %: -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²). En pacientes con hipertensión arterial (n = 49), lozartán tuvo un efecto numéricamente mayor sobre la proteinuria (-44,5 % (IC 95 %: -64,8; -12,4) frente a -39,5 % (IC 95 %: -62,5; -2,2)) y sobre la TFG (18,9 (IC 95 %: 5,2; 32,5) frente a -13,4 (IC 95 %: -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m²).

Se realizó un estudio clínico abierto para determinar la dosis óptima y evaluar la seguridad y eficacia de lozartán en niños de 6 meses a 6 años con hipertensión arterial. 101 pacientes fueron aleatorizados para recibir una de tres dosis iniciales diferentes de lozartán en régimen abierto: dosis baja de 0,1 mg/kg/día (n = 33), dosis media de 0,3 mg/kg/día (n = 34) o dosis alta de 0,7 mg/kg/día (n = 34). De ellos, 27 niños eran lactantes de 6 a 23 meses de edad. El medicamento investigado se tituló al siguiente nivel de dosis en las semanas 3, 6 y 9 para pacientes que no alcanzaron el objetivo de presión arterial y que aún no habían recibido la dosis máxima (1,4 mg/kg/día, pero no más de 100 mg/día) de lozartán.

De los 99 pacientes que recibieron el medicamento investigado, 90 (90,9 %) continuaron participando en el estudio de tratamiento adicional con visitas de seguimiento durante otros 3 meses. La duración media del tratamiento fue de 264 días.

En resumen, la reducción media de la presión arterial en comparación con los valores basales fue similar en todos los grupos de tratamiento (cambio en la presión arterial sistólica (PAS) respecto al valor basal hasta la semana 3: -7,3, -7,6 y -6,7 mm Hg, respectivamente, para los grupos de dosis baja, media y alta; reducción en la presión arterial diastólica (PAD) respecto al valor basal hasta la semana 3: -8,2, -5,1 y -6,7 mm Hg, respectivamente, para los grupos de dosis baja, media y alta), aunque no se observó una respuesta estadísticamente significativa dependiente de la dosis para PAS y PAD.

Lozartán en dosis de hasta 1,4 mg/kg fue generalmente bien tolerado por niños con hipertensión arterial de 6 meses a 6 años tras 12 semanas de tratamiento. El perfil general de seguridad fue comparable entre los grupos de tratamiento.

Estudios en pacientes con hipertensión arterial

Existen datos de que en estudios clínicos controlados, la administración de lozartán una vez al día a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada logró una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica y diastólica. Las mediciones de presión arterial a las 24 horas después de la administración del fármaco, en comparación con las mediciones a las 5–6 horas después, mostraron que la reducción de la presión arterial persiste durante 24 horas; el ritmo circadiano natural se mantuvo. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue del 70–80 % del efecto observado a las 5–6 horas después de la administración del fármaco.

La interrupción del tratamiento con lozartán en pacientes con hipertensión arterial no provocó un aumento repentino de la presión arterial (síndrome de retirada). A pesar de la reducción significativa de la presión arterial, lozartán no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardíaca.

La aplicación de lozartán es igualmente eficaz en hombres y mujeres, en pacientes jóvenes (< 65 años) y en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial.

Estudio LIFE

El estudio LIFE (Intervención de Lozartán para Puntos Finales) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, con control activo, que incluyó a 9193 pacientes con hipertensión arterial de 55 a 80 años con hipertrofia del ventrículo izquierdo según el electrocardiograma. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con lozartán 50 mg una vez al día o atenolol 50 mg una vez al día. Si no se alcanzaba el objetivo (< 140/90 mm Hg), se añadía primero hidroclorotiazida (12,5 mg) al tratamiento, y si era necesario, la dosis de lozartán o atenolol se aumentaba hasta 100 mg al día. Si era necesario, se añadían otros antihipertensivos para alcanzar el objetivo de presión arterial, excepto inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II o betabloqueadores.

La duración media del período de seguimiento fue de 4,8 años.

El parámetro principal de eficacia fue un índice combinado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, medido por la reducción de la frecuencia total de mortalidad cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial fue significativamente más baja en ambos grupos. Como resultado del tratamiento con lozartán, el riesgo disminuyó en un 13 % (p = 0,021, IC 95 %: 0,77–0,98) en comparación con los pacientes que recibieron atenolol. Por lo tanto, se alcanzó el resultado combinado principal. Este resultado se debió principalmente a la reducción en el número de accidentes cerebrovasculares. Como resultado del tratamiento con lozartán, el riesgo de accidente cerebrovascular disminuyó en un 25 % en comparación con el tratamiento con atenolol (p = 0,001, IC 95 %: 0,63–0,89). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la frecuencia de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio.

Raza

En el estudio LIFE, entre los pacientes de raza no negra que recibieron lozartán, se observó una mayor incidencia de eventos cardiovasculares (incluyendo infarto de miocardio y mortalidad), especialmente accidentes cerebrovasculares, en comparación con los pacientes de raza no negra que recibieron atenolol.

Estudio RENAAL

El estudio RENAAL (Reducción de Eventos en Diabetes Mellitus no Insulinodependiente con el Antagonista del Receptor de Angiotensina II Lozartán) fue un estudio clínico controlado con 1513 pacientes con diabetes tipo II, con enfermedad renal asociada, con o sin hipertensión arterial. 751 pacientes fueron tratados con lozartán.

El objetivo del estudio fue demostrar las ventajas de la acción nefroprotectora de lozartán más allá de la reducción de la presión arterial.

Los pacientes con proteinuria y niveles de creatinina en sangre de 1,3–3,0 mg/dl fueron aleatorizados para recibir tratamiento con lozartán 50 mg una vez al día o placebo, y si era necesario, para alcanzar el objetivo de presión arterial, se excluyeron inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II o betabloqueadores.

Durante el estudio, se propuso aumentar la dosis del fármaco hasta 100 mg al día; el 72 % de los pacientes tomaron lozartán 100 mg una vez al día durante un período prolongado. Otros antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del potasio, alfa y beta receptores, y fármacos antihipertensivos de acción central) se utilizaron como tratamiento adicional según necesidad en ambos grupos de pacientes. La duración del período de observación fue de 4,6 años (en promedio 3,4 años).

El punto final primario del estudio fue una combinación de eventos: duplicación del nivel de creatinina en suero, enfermedad renal en etapa terminal (necesidad de diálisis o trasplante de riñón) o muerte.

Como resultado del tratamiento con lozartán (327 casos), en comparación con el tratamiento con placebo (359 casos), el riesgo disminuyó en un 16,1 % (p = 0,022) en el número de pacientes en los que se alcanzó el resultado combinado principal.

Para el siguiente punto final primario individual o combinado, los resultados mostraron una reducción del riesgo en el grupo de pacientes que recibieron lozartán del 25,3 %, reducción del nivel de creatinina en suero (p = 0,006); 28,6 % de reducción en la enfermedad renal (p = 0,009); 21 % de reducción en el nivel de creatinina en suero y enfermedad renal (p = 0,010). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con lozartán en cuanto a la tasa de mortalidad.

Estudio HEAAL

El estudio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) fue un estudio clínico controlado con 3834 pacientes de 18 a 98 años con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), e intolerancia a los inhibidores de la ECA. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con lozartán 50 mg una vez al día o lozartán 150 mg con tratamiento tradicional sin inhibidores de la ECA.

La duración media del período de seguimiento fue de aproximadamente 4,7 años. El punto final primario del estudio fue una combinación de mortalidad por insuficiencia cardíaca o hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Como resultado del tratamiento con lozartán 150 mg (828 casos) en comparación con los pacientes que recibieron lozartán 50 mg (889 casos), el riesgo disminuyó en un 10,1 % (p = 0,027, IC 95 %: 0,82–0,99) en el número de pacientes en los que se alcanzó el resultado combinado principal. Este resultado se debió principalmente a la reducción en el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

Como resultado del tratamiento con lozartán 150 mg, el riesgo de insuficiencia cardíaca disminuyó en un 13,5 % (p = 0,025, IC 95 %: 0,76–0,98) en comparación con el tratamiento con lozartán 50 mg. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con lozartán en cuanto a la tasa de mortalidad.

La insuficiencia renal, hipotensión arterial e hiperkalemia se observaron con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que recibieron lozartán 150 mg que en el grupo que recibió lozartán 50 mg.

Estudios ELITE I y ELITE II

Los estudios ELITE se realizaron durante 48 semanas con 722 pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). No se observaron diferencias entre los pacientes que recibieron lozartán y los que recibieron captopril en cuanto a la relación del punto final primario de cambios a largo plazo en la función renal.

La observación en los estudios ELITE I de que el uso de lozartán reduce el riesgo de mortalidad en comparación con el uso de captopril no se confirmó en los estudios posteriores ELITE II, como se describe a continuación.

En los estudios ELITE II, el uso de lozartán 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumento de dosis a 25 mg, luego 50 mg una vez al día) se comparó con pacientes que recibieron captopril 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumento de dosis a 25 mg, luego 50 mg tres veces al día). El punto final primario de este estudio prospectivo fue la mortalidad por diversas causas.

Este estudio, con 3152 pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), se utilizó para determinar el grado de mortalidad con lozartán y captopril (el período de observación duró en promedio 1,5 años).

Existen datos de que en ambos estudios clínicos (no controlados con placebo) en pacientes con insuficiencia cardíaca, la tolerancia a lozartán fue mayor que con captopril, medida por una frecuencia significativamente más baja de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas.

Durante los estudios ELITE II, se observó un aumento de la mortalidad en una pequeña subpoblación (22 % del total de pacientes con insuficiencia cardíaca) que recibieron betabloqueadores al inicio.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se sabe que dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (Estudio Internacional Actual sobre Alcanzar Puntos Finales con Tratamiento Prolongado con Telmisartán como Monoterapia y Terapia Combinada con Ramipril)) y VA NEPHRON-D (Estudio de Tratamiento de Nefropatía Diabética, realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.)) evaluaron el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado con pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares previas o diabetes tipo II con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado con pacientes con diabetes tipo II y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron un beneficio significativo en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también pueden aplicarse a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

Se sabe que el estudio ALTITUDE (Estudio de Aliskiren en Diabetes Tipo II con Puntos Finales Cardiovasculares y Renales) fue un estudio diseñado para evaluar las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo II y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La frecuencia de mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular en el grupo de aliskiren fue mayor que en el grupo placebo, y los eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) se observaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral, lozartán se absorbe bien y sufre metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo de ácido carboxílico y metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de las tabletas de lozartán es aproximadamente del 33 %. La concentración máxima media de lozartán y su metabolito activo se alcanza a las 1 hora y 3–4 horas, respectivamente.

Distribución

Más del 99 % de lozartán y su metabolito activo se une a las proteínas del plasma sanguíneo, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de lozartán es de 34 L.

Biotransformación

Aproximadamente el 14 % de lozartán, tras administración intravenosa o oral, se transforma en un metabolito activo. Tras la administración intravenosa y oral de lozartán potásico marcado con 14C, la radiactividad en el plasma circulante generalmente está asociada con lozartán y su metabolito. La transformación mínima de lozartán a su metabolito activo se observó en aproximadamente el 1 % de los casos.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos.

Eliminación

El aclaramiento plasmático de lozartán y su metabolito activo es de 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de lozartán y su metabolito activo es de aproximadamente 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando lozartán se administra por vía oral, aproximadamente el 4 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. Las propiedades farmacocinéticas de lozartán y su metabolito activo son lineales con dosis orales de lozartán potásico hasta 200 mg.

Después de la administración oral, la concentración en plasma de lozartán y su metabolito activo disminuye de forma poliexponencial con un período final de semivida de aproximadamente 2 horas y 6–9 horas, respectivamente. Con una dosis de 100 mg una vez al día, lozartán y su metabolito activo no se acumulan significativamente en el plasma.

Lozartán y sus metabolitos se excretan tanto por vía biliar como urinaria. Después de la administración oral/intravenosa de lozartán marcado con 14C, aproximadamente el 35 %/43 % del fármaco marcado radioactivamente se detectó en la orina y el 58 %/50 % en las heces.

Grupos de pacientes especiales

La concentración de lozartán y su metabolito activo en plasma de pacientes ancianos con hipertensión arterial no difiere significativamente de la de pacientes jóvenes con hipertensión arterial.

La concentración de lozartán en plasma fue dos veces mayor en mujeres con hipertensión arterial que en hombres, mientras que la concentración del metabolito activo en plasma no difirió significativamente entre hombres y mujeres.

En pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve a moderada, la concentración de lozartán y su metabolito activo en plasma fue 5 y 1,7 veces mayor, respectivamente, que en hombres jóvenes voluntarios (ver secciones «Instrucciones especiales» y «Vía de administración y dosis»).

La concentración de lozartán en plasma en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/min no difiere de la de personas con función renal normal. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de lozartán en pacientes con función renal normal fue aproximadamente dos veces mayor que en pacientes en hemodiálisis.

La concentración plasmática del metabolito activo no cambia en pacientes con alteraciones de la función renal ni en pacientes en hemodiálisis.

Lozartán y su metabolito activo no pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Farmacocinética en niños

La farmacocinética de lozartán se estudió en 50 niños con hipertensión arterial de 1 mes a 16 años tras la administración oral una vez al día en dosis de 0,54 mg/kg a 0,77 mg/kg (dosis medias).

Los resultados mostraron que el metabolito activo de lozartán se forma en pacientes de todos los grupos de edad. Los parámetros farmacocinéticos de lozartán tras la administración oral en recién nacidos y niños en edad preescolar y escolar fueron similares.

Los parámetros farmacocinéticos del metabolito mostraron más diferencias según el grupo de edad. En niños preescolares y adolescentes, estas diferencias fueron estadísticamente significativas. La exposición en recién nacidos y niños menores de 2 años fue relativamente alta.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos, así como en niños a partir de 6 años de edad.
• Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes adultos con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo II con proteinuria ≥ 0,5 g por día, como parte de la terapia antihipertensiva.
• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (en pacientes a partir de 60 años de edad), cuando el uso de inhibidores de la ECA no es posible debido a intolerancia, especialmente por tos, o está contraindicado. No se debe cambiar a los pacientes con insuficiencia cardíaca estabilizada con un inhibidor de la ECA al tratamiento con losartán. En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo del paciente debe ser ≤ 40 % y el estado debe ser clínicamente estable.
• Reducción del riesgo de ictus en adultos con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo documentada mediante ECG (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al losartán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo o planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Periodo de lactancia. Trastornos hepáticos graves.

La administración concomitante del medicamento Losartán KRKA con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Edad pediátrica inferior a 6 años.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Otros medicamentos antihipertensivos pueden potenciar el efecto hipotensor del losartán. Entre los medicamentos que pueden causar hipotensión arterial se incluyen antidepresivos tricíclicos, agentes antipsicóticos, baclofeno y amifostina. La administración concomitante de estos medicamentos con agentes antihipertensivos incrementa el riesgo de hipotensión arterial. El losartán se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 (CYP) 2C9, formando un metabolito activo de ácido carboxílico. En estudios se ha demostrado que el fluconazol (inhibidor de CYP2C9) reduce la exposición al metabolito activo en aproximadamente un 50 %. Se ha demostrado que la administración concomitante de losartán y rifampicina (inductor de enzimas metabólicos) provoca una reducción del 40 % en la concentración del metabolito activo en plasma. El significado clínico de este efecto es desconocido. No se han observado diferencias en la exposición al administrar conjuntamente losartán y fluvastatina (inhibidor débil de CYP2C9).

Del mismo modo que con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, la administración concomitante de medicamentos que retienen potasio en el organismo (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio: espironolactona, triamtereno, amilorida) o que pueden elevar los niveles séricos de potasio (como heparina, medicamentos que contienen trimetoprim) o suplementos que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio, puede provocar un aumento en la concentración sérica de potasio. No se recomienda la administración concomitante de tales medicamentos.

Se han notificado casos de aumento reversible de la concentración sérica de litio y aparición de efectos tóxicos con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. También se han notificado muy raramente tales efectos con los antagonistas de los receptores de angiotensina II. El tratamiento combinado con litio y losartán debe realizarse con precaución. Si se considera necesario el uso de esta combinación, se recomienda controlar periódicamente los niveles séricos de litio durante el tratamiento combinado.

La administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), ácido acetilsalicílico en dosis con efecto antiinflamatorio, AINE no selectivos) puede reducir el efecto antihipertensivo. La administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II o diuréticos con AINE incrementa el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo el posible desarrollo de insuficiencia renal aguda, así como el aumento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteración previa de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe asegurar una hidratación adecuada del paciente y puede ser conveniente realizar un seguimiento de la función renal tras el inicio del tratamiento combinado, así como periódicamente durante el mismo.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

El zumo de pomelo contiene componentes que inhiben las enzimas CYP450 y pueden reducir la concentración del metabolito activo del losartán, lo que podría disminuir su efecto terapéutico. Durante la toma de comprimidos que contienen losartán, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo.

Características de aplicación.

Hipersensibilidad

Debe controlarse especialmente el estado de los pacientes con antecedentes de angioedema (edema de cara, labios, garganta y/o lengua) (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipotensión arterial y desequilibrio hidroelectrolítico

Puede presentarse hipotensión arterial sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis o tras un aumento de la dosis, en pacientes con volumen intravascular reducido o déficit de sodio provocado por el uso de diuréticos potentes, restricción dietética de sal, diarrea o vómitos. Estos estados deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con losartán o debe reducirse la dosis inicial del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). Estas recomendaciones también se aplican a niños de 6 a 18 años de edad.

Desequilibrio electrolítico

El desequilibrio electrolítico es frecuente en pacientes con alteraciones de la función renal (con o sin diabetes mellitus), lo cual debe tenerse en cuenta. En un estudio realizado con pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía, la frecuencia de aparición de hiperpotasemia fue mayor con el tratamiento con losartán en comparación con el grupo placebo (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, se debe realizar un control frecuente de la concentración de potasio en plasma y de los niveles de aclaramiento de creatinina, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca y aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min.

No se recomienda la administración concomitante de losartán con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos que contengan potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio, como los medicamentos que contienen trimetoprima (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que recibieron antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo losartán (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal en un paciente, debe interrumpirse la administración del medicamento y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Alteraciones de la función hepática

Dado que los datos farmacocinéticos indican un aumento significativo de la concentración plasmática de losartán en pacientes con cirrosis hepática, debe considerarse la reducción de la dosis en pacientes con antecedentes de alteraciones de la función hepática. No existe experiencia terapéutica con el uso de losartán en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, por lo que no debe administrarse a estos pacientes (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

No se recomienda el uso de losartán en niños con alteraciones de la función hepática (ver sección «Características de aplicación»).

Alteraciones de la función renal

Se han notificado alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal, asociadas con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (especialmente en pacientes cuya función renal depende del SRAA, es decir, pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con alteraciones preexistentes de la función renal).

Los medicamentos que afectan al SRAA pueden provocar un aumento de los niveles de urea y creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único. Estos cambios en la función renal pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento. Losartán debe usarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único.

Uso en niños con alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso de losartán en niños con TFG < 30 ml/min/1,73 m², ya que no existen datos adecuados sobre su uso en esta población (ver sección «Posología y forma de administración»).

Durante el tratamiento con losartán debe controlarse regularmente la función renal, ya que puede empeorar. Esto es especialmente importante cuando losartán se administra en presencia de otras condiciones patológicas (fiebre, deshidratación) que puedan afectar la función renal.

La administración concomitante de losartán e inhibidores de la ECA empeora la función renal, por lo que esta combinación no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trasplante renal

No existen datos sobre la seguridad del uso del medicamento en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.

Hiperaldosteronismo primario

En pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no se observa efecto con el uso de medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, losartán no se recomienda en este grupo de pacientes.

Enfermedades de las arterias coronarias y enfermedades cerebrovasculares

Como con otros medicamentos antihipertensivos, la reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedades isquémicas de las arterias coronarias o enfermedades cerebrovasculares puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Insuficiencia cardíaca

Como con otros medicamentos que afectan al SRAA, en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin alteraciones de la función renal, existe riesgo de hipotensión arterial grave y alteraciones de la función renal (a menudo agudas).

No existe suficiente experiencia terapéutica con el uso de losartán en pacientes con insuficiencia cardíaca y alteraciones renales graves concomitantes, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)) o en pacientes con insuficiencia cardíaca y arritmia cardíaca sintomática y potencialmente mortal. Por lo tanto, losartán debe usarse con precaución en estos pacientes. También debe tenerse precaución al administrar concomitantemente losartán con β-bloqueadores (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con otros vasodilatadores, el medicamento debe administrarse con especial precaución en pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral y miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Otras advertencias

Losartán y otros antagonistas de la angiotensina son menos eficaces para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en otros pacientes, posiblemente debido a la baja actividad de la renina en pacientes de raza negra con hipertensión arterial.

El medicamento Losartán KRKA contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con formas raras de intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Bloqueo dual del SRAA

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén no se recomienda (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se considera absolutamente necesario un tratamiento con bloqueo dual, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No debe administrarse simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La administración de antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) está contraindicada durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el efecto teratogénico de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes, pero no puede descartarse un aumento del riesgo. Dado que no existen datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo del uso de ARA-II, tales riesgos podrían existir. A las pacientes que planeen quedar embarazadas debe administrárseles una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con ARA-II debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que el uso de ARA-II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca efectos fetotóxicos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y manifestaciones de toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Si se han utilizado ARA-II durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el estado de los huesos del cráneo.

El estado de los recién nacidos cuyas madres han recibido ARA-II debe controlarse frecuentemente por posible hipotensión arterial.

Período de lactancia

El uso de losartán durante la lactancia está contraindicado. Se recomienda un tratamiento alternativo con medicamentos cuyo perfil de seguridad esté mejor estudiado.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareo y somnolencia, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis del medicamento.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas de losartán deben tomarse con un vaso de agua. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas de Losartán KRKA 50 mg y 100 mg no están destinadas a ser divididas. Si se requiere una dosis inferior, se debe utilizar losartán en otra forma farmacéutica.

Hipertensión arterial

La dosis inicial y de mantenimiento habitual para la mayoría de los pacientes es de 50 mg del medicamento una vez al día (1 tableta de Losartán KRKA 50 mg). El efecto antihipertensivo máximo se alcanza entre la tercera y sexta semana desde el inicio del tratamiento. En algunos pacientes puede ser beneficioso aumentar la dosis del medicamento hasta 100 mg una vez al día (por la mañana).

El medicamento Losartán KRKA puede utilizarse en combinación con otros antihipertensivos, especialmente diuréticos (por ejemplo, con hidroclorotiazida).

Pacientes con hipertensión, diabetes tipo II y proteinuria ≥ 0,5 g/día

Se recomienda una dosis inicial de 50 mg (1 tableta de Losartán KRKA) una vez al día. La dosis puede aumentarse hasta 100 mg una vez al día, según los valores de presión arterial un mes después del inicio del tratamiento. El medicamento Losartán KRKA puede utilizarse junto con otros antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos, bloqueadores de los canales del calcio, bloqueadores de los receptores α o β y medicamentos de acción central), así como con insulina y otros medicamentos hipoglucemiantes (por ejemplo, sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, se recomienda una dosis inicial de losartán de 12,5 mg una vez al día. Habitualmente, la dosis se titula con intervalos semanales (es decir: 12,5 mg/día, 25 mg/día, 50 mg/día) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento habitual de 50 mg (1 tableta de Losartán KRKA) una vez al día, según la tolerancia individual.

Administrar losartán en la dosis adecuada.

Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo confirmada por ECG

La dosis inicial recomendada es de 50 mg del medicamento Losartán KRKA una vez al día. Dependiendo de los cambios en los niveles de presión arterial antes del tratamiento, puede añadirse hidroclorotiazida en dosis bajas y/o aumentarse la dosis del medicamento Losartán KRKA hasta 100 mg una vez al día.

Uso en pacientes con volumen circulante reducido

En pacientes con volumen circulante reducido (por ejemplo, debido al tratamiento con dosis altas de diuréticos), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg de losartán una vez al día (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso en pacientes con alteraciones de la función renal y pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis

No se requiere ajuste de la dosis inicial cuando se administra el medicamento Losartán KRKA a pacientes con alteraciones de la función renal o a pacientes sometidos a hemodiálisis.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con antecedentes de alteraciones de la función hepática, debe considerarse la conveniencia de utilizar una dosis menor. No existe experiencia en el tratamiento de pacientes con alteraciones hepáticas graves; por lo tanto, el losartán está contraindicado en estos pacientes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en niños de 6 meses a 6 años de edad. Los datos disponibles se describen en las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética», pero no pueden darse recomendaciones de dosificación para este grupo de pacientes.

Población pediátrica (niños de 6 a 18 años)

Para niños que pueden tragar tabletas y cuyo peso corporal esté entre más de 20 kg y menos de 50 kg, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día. En casos excepcionales, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 50 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse según la respuesta sobre la presión arterial.

Para pacientes con un peso corporal superior a 50 kg, la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día. En casos excepcionales, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 100 mg una vez al día. No se ha estudiado el uso de dosis superiores a 1,4 mg/kg (o más de 100 mg) por día en niños.

El losartán no se recomienda para niños menores de 6 años debido a la insuficiencia de datos sobre su uso en este grupo de pacientes.

El medicamento no se recomienda para niños con TFG < 30 ml/min/1,73 m², ya que no existen datos adecuados sobre su uso (véase la sección «Precauciones de uso»).

El losartán tampoco se recomienda para niños con alteraciones de la función hepática (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso en pacientes de edad avanzada

Generalmente, no se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada, aunque puede considerarse iniciar el tratamiento con losartán a una dosis inicial de 25 mg en pacientes de 75 años o más.

Niños.

El losartán no se recomienda para niños menores de 6 años debido a la limitada disponibilidad de datos en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas

Existen datos limitados sobre la sobredosis con losartán. Dependiendo del grado de intoxicación, pueden presentarse síntomas como hipotensión arterial, taquicardia o bradicardia.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del tiempo transcurrido desde la ingestión del medicamento, así como de la naturaleza y gravedad de los síntomas. La prioridad es la estabilización de la función cardiovascular. Tras una sobredosis oral, está indicado el uso de carbón activado en dosis adecuada. Se recomiendan medidas como la inducción del vómito y el lavado gástrico. Posteriormente, deben vigilarse los parámetros vitales principales y corregirse según sea necesario. El losartán y sus metabolitos activos no se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, hipertensión arterial con hipertrofia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca crónica, así como en pacientes con hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal, el efecto adverso más frecuente observado con el uso de losartán fue vértigo.

A continuación se indican las reacciones adversas clasificadas por órganos y frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Frecuencia de aparición de reacciones adversas establecida durante estudios clínicos controlados con placebo y la experiencia poscomercialización.

Reacción adversa		Frecuencia de reacciones adversas según indicaciones		Otras
	Pacientes con hipertensión arterial	Pacientes con hipertensión con hipertrofia del ventrículo izquierdo	Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica	Pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tipo II con enfermedad renal	Experiencia poscomercialización
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático
anemia			con frecuencia		frecuencia desconocida
trombocitopenia					frecuencia desconocida
Del sistema inmunitario
reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, angioedema* y vasculitis**					raramente
De la esfera psíquica
depresión					frecuencia desconocida
Del sistema nervioso
mareo	con frecuencia	con frecuencia	con frecuencia	con frecuencia
somnolencia	no con frecuencia
dolor de cabeza	no con frecuencia		no con frecuencia
trastorno del sueño	no con frecuencia
parestesia			raramente
migraña					frecuencia desconocida
discalcia					frecuencia desconocida
De los órganos del oído y del laberinto
vértigo	con frecuencia	con frecuencia
zumbido en los oídos					frecuencia desconocida
Del corazón
sensación de palpitaciones	no con frecuencia
angina de pecho	no con frecuencia
síncope			raramente
fibrilación auricular			raramente
accidente cerebrovascular			raramente
De los vasos sanguíneos
hipotensión (ortostática) (incluyendo efecto ortostático dependiente de la dosis)║	no con frecuencia		con frecuencia	con frecuencia
Del sistema respiratorio, de los órganos del tórax y del mediastino
disnea			no con frecuencia
tos			no con frecuencia		frecuencia desconocida
Del tracto gastrointestinal
dolor abdominal	no con frecuencia
estreñimiento	no con frecuencia
diarrea			no con frecuencia		frecuencia desconocida
náuseas			no con frecuencia
vómitos			no con frecuencia
angioedema intestinal					raramente
Del hígado y de las vías biliares
pancreatitis					frecuencia desconocida
hepatitis					raramente
alteración de la función hepática					frecuencia desconocida
De la piel y del tejido subcutáneo
urticaria			no con frecuencia		frecuencia desconocida
picazón			no con frecuencia		frecuencia desconocida
erupción cutánea	no con frecuencia		no con frecuencia		frecuencia desconocida
fotosensibilidad					frecuencia desconocida
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
mialgia					frecuencia desconocida
artralgia					frecuencia desconocida
rabdomiólisis					frecuencia desconocida
De los riñones y de las vías urinarias
alteración de la función renal			con frecuencia
insuficiencia renal			con frecuencia
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias
disfunción eréctil/impotencia					frecuencia desconocida
Alteraciones generales
astenia	no con frecuencia	con frecuencia	no con frecuencia	con frecuencia
debilidad	no con frecuencia	con frecuencia	no con frecuencia	con frecuencia
edema	no con frecuencia
malestar					frecuencia desconocida
Indicadores de laboratorio
hiperkalemia	con frecuencia		no con frecuencia†	con frecuencia‡
aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT)§	raramente
aumento de urea en sangre, creatinina y potasio en suero			con frecuencia
hiponatremia					frecuencia desconocida
hipoglucemia				con frecuencia

*Incluyendo edema de laringe, de la hendidura glótica, cara, labios, faringe y/o lengua (que provoca obstrucción de las vías respiratorias); en algunos de estos pacientes se han notificado casos de antecedentes de angioedema asociado al uso de otros medicamentos, incluidos inhibidores de la ECA.

**Incluyendo la enfermedad de Schönlein-Henoch.

║Particularmente en pacientes con volumen sanguíneo circulante reducido, como pacientes con insuficiencia cardíaca grave o aquellos que reciben altas dosis de diuréticos.

† Frecuente en pacientes que recibieron una dosis de 150 mg en lugar de 50 mg.

‡Durante estudios clínicos, en el 9,9 % de los pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo II que recibieron losartán se desarrolló hiperkalemia > 5,5 mmol/l, y en el 3,4 % de los pacientes que recibieron placebo.

§Generalmente desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 ó 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Con receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.