Livazo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LIVAZO (LIVAZO)

Composición:

Principio activo: pitavastatina cálcica;

1 comprimido recubierto con película contiene 1,045 mg de pitavastatina cálcica equivalente a 1 mg de pitavastatina, o

1 comprimido recubierto con película contiene 2,09 mg de pitavastatina cálcica equivalente a 2 mg de pitavastatina, o

1 comprimido recubierto con película contiene 4,18 mg de pitavastatina cálcica equivalente a 4 mg de pitavastatina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, hipromelosa, silicato de magnesio y aluminio, estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171), citrato de trietilo, dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos redondos, blancos, recubiertos con película, con las letras «КС» impresas en una cara y «1» (para Livazo 1 mg), o «2» (para Livazo 2 mg), o «4» (para Livazo 4 mg) en la otra cara.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La pitavastatina inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa, limitando la velocidad de acción de esta enzima en la biosíntesis del colesterol, e inhibe la síntesis de colesterol en el hígado. Como consecuencia, aumenta la expresión de los receptores de LDL en el hígado, favoreciendo la captación de las LDL circulantes en sangre, lo que reduce el colesterol total (CT) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en sangre. La inhibición sostenida por la pitavastatina de la síntesis hepática de colesterol disminuye la secreción de LDL en sangre, reduciendo así los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG).

Levazo reduce los niveles elevados de C-LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). El medicamento reduce la Apo-B y produce un aumento variable de Apo-A1 (ver tabla a continuación).

Relación dosis-respuesta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (cambio medio corregido en porcentaje respecto al valor inicial durante 12 semanas)

Dosis	N	CT-LIPO	LDL-C*	HDL-C	TG	Apo-B	Apo-A1
Placebo	51	-4,0	-1,3	2,5	-2,1	0,3	3,2
1 mg	52	-33,3	-22,8	9,4	-14,8	-24,1	8,5
2 mg	49	-38,2	-26,1	9,0	-17,4	-30,4	5,6
4 mg	50	-46,5	-32,5	8,3	-21,2	-36,1	4,7

*no modificado

Eficacia clínica

En estudios clínicos controlados en los que participaron un total de 1687 pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, Livazo redujo consistentemente los niveles de LDL-C, colesterol total (CT), no-HDL-C, triglicéridos (TG) y apolipoproteína B, y aumentó los niveles de HDL-C y apolipoproteína A1. Se redujeron las relaciones TG/HDL-C y apoB/apoA1. Livazo en dosis de 2 mg redujo el contenido de LDL-C en un 38-39 %, y en dosis de 4 mg, en un 44-45 %. En la mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg de Livazo se alcanzó el valor objetivo de LDL-C (según las recomendaciones de la Sociedad Europea para el Estudio de la Aterosclerosis (EAS) < 3 mmol/l).

En ensayos clínicos controlados con 942 pacientes de edad ≥ 65 años con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta (nivel medio inicial de LDL-C aproximadamente 4,2 mmol/l), que recibieron Livazo en dosis de 1 mg, 2 mg o 4 mg, el contenido de LDL-C se redujo en un 31 %, 39 % y 44,3 %, respectivamente, y aproximadamente el 90 % de los pacientes del grupo Livazo alcanzaron el valor objetivo de este parámetro según las recomendaciones de la EAS. Más del 80 % de los pacientes recibieron medicación concomitante, sin embargo, la frecuencia de reacciones adversas fue similar en todos los grupos de tratamiento, y menos del 5 % de los pacientes fueron excluidos del estudio debido a reacciones adversas. Los resultados de seguridad y eficacia fueron similares en los pacientes de diferentes subgrupos de edad (65-69, 70-74 y ≥ 75 años).

En estudios clínicos controlados con 761 pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta con dos o más factores de riesgo cardiovascular (nivel medio inicial de LDL-C aproximadamente 4,1 mmol/l), o dislipidemia mixta con diabetes tipo II (nivel medio inicial de LDL-C aproximadamente 3,6 mmol/l), aproximadamente el 80 % de los pacientes del grupo Livazo alcanzaron el valor objetivo de LDL-C según las recomendaciones de la EAS (3 o 2,5 mmol/l, según el nivel de riesgo). En los grupos de pacientes, los valores de LDL-C se redujeron en un 44 % y 41 %, respectivamente.

En estudios a largo plazo que duraron aproximadamente 60 semanas, en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, se observó una reducción constante y estable del LDL-C que favoreció el logro del valor objetivo según la EAS, y el nivel de HDL-C continuó aumentando. En un estudio con 1346 pacientes, tras 12 semanas de tratamiento con estatinas con resultados: reducción del nivel de LDL-C en un 42,3 %, logro del valor objetivo según la EAS en un 69 %, aumento del nivel de HDL-C en un 5,6 %; tras el tratamiento adicional con pitavastatina 4 mg durante 52 semanas, el nivel de LDL-C se redujo en un 42,9 %, el valor objetivo según la EAS se alcanzó en un 74 %, y el nivel de HDL-C aumentó en un 14,3 %.

Además del estudio de seguimiento de dos años (LIVES-01), 6582 pacientes con hipercolesterolemia que recibieron tratamiento con pitavastatina (1, 2 o 4 mg) continuaron el tratamiento durante otros 3 años (un total de 5 años de tratamiento). Durante este estudio de 5 años, el valor reducido de LDL-C (-30,5 %) se mantuvo desde el tercer mes y durante todo el estudio, el valor de HDL-C aumentó desde un 1,7 % a los 3 meses hasta un 5,7 % durante 5 años, y en pacientes con valores iniciales más bajos de HDL-C (< 40 mg/dl), este parámetro aumentó más, específicamente el nivel en suero aumentó en un 11,9 % a los 3 meses y hasta un 28,9 % a los 5 años.

Aterosclerosis

En el estudio JAPAN-ACS, se comparó el efecto de 8-12 meses de tratamiento con pitavastatina (4 mg) o atorvastatina (20 mg) sobre el volumen de la placa aterosclerótica coronaria en 251 pacientes que habían sufrido angioplastia coronaria percutánea por síndrome coronario agudo, mediante ultrasonido intravascular. Este estudio demostró una reducción del volumen de la placa de aproximadamente un 17 % para ambos regímenes. Se demostró la eficacia tanto de la pitavastatina como de la atorvastatina. En ambos casos, la regresión de la placa se asoció con remodelación vascular negativa (de 113,0 a 105,4 mm³). En este estudio no se observó ninguna correlación significativa entre la reducción de LDL-C y la regresión de la placa, a diferencia de los resultados obtenidos en estudios controlados con placebo.

Los efectos positivos sobre la mortalidad y la morbilidad aún no se han evaluado.

Diabetes mellitus

En un estudio prospectivo controlado abierto con 1269 pacientes japoneses con tolerancia alterada a la glucosa, seleccionados por mejora en la calidad de vida gracias al tratamiento con Livazo (1 mg o 2 mg al día) y un grupo control sin tratamiento con Livazo; durante 2,8 años, el 45,7 % de los pacientes del grupo control desarrollaron diabetes mellitus en comparación con el 39,9 % del grupo Livazo.

Un metaanálisis de 4815 pacientes no diabéticos incluidos en estudios aleatorizados, controlados, doble ciego, con una duración mínima de 12 semanas mostró que el medicamento Livazo no influye en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (la diabetes mellitus se desarrolló en el 0,98 % del grupo control y en el 0,50 % del grupo Livazo). El 6,5 % de los pacientes del grupo control recibieron placebo, otros pacientes recibieron estatinas, incluyendo atorvastatina, pravastatina y simvastatina.

Pacientes pediátricos

En un estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo NK-104-4.01EU, que incluyó a 106 pacientes pediátricos y adolescentes de edad ≥ 6 años y < 17 años (48 pacientes del sexo masculino y 58 del femenino), con alto riesgo de desarrollar hiperlipidemia (niveles plasmáticos de C-LDL ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) o C-LDL ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) con factores de riesgo adicionales), que recibieron pitavastatina en dosis de 1 mg, 2 mg, 4 mg o placebo diariamente durante 12 semanas. A la mayoría de los pacientes se les diagnosticó previamente hipercolesterolemia familiar heterocigota, aproximadamente el 41 % de los pacientes tenían entre 6 y 10 años y aproximadamente el 20 %, 9 %, 12 % y 9 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V según la escala de Tanner, respectivamente. El nivel medio de C-LDL se redujo en un 23,5 %, 30,1 % y 39,3 % tras la administración de pitavastatina en dosis de 1, 2 y 4 mg, respectivamente, en comparación con un 1,0 % en el grupo placebo.

En un estudio complementario abierto de 52 semanas y un estudio de seguridad NK-104-4.02EU (número total de pacientes: 113, incluyendo 87 pacientes del estudio controlado con placebo de 12 semanas, de los cuales 55 eran del sexo masculino y 58 del femenino), que incluyó a niños y adolescentes de edad ≥ 6 años y < 17 años con alto riesgo de desarrollar hiperlipidemia, que recibieron pitavastatina durante 52 semanas. Todos los pacientes comenzaron el tratamiento con pitavastatina a una dosis de 1 mg/día, con posibilidad de aumentar la dosis del medicamento hasta 2 mg y 4 mg para alcanzar el objetivo terapéutico óptimo de C-LDL < 110 mg/dl (2,8 mmol/l), basándose en los niveles de C-LDL a las 4 y 8 semanas de tratamiento. Aproximadamente el 37 % de los pacientes participantes tenían entre 6 y 10 años y aproximadamente el 22 %, 11 %, 12 % y 13 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V según la escala de Tanner, respectivamente. La mayoría de los pacientes (n = 103) tuvieron la dosis de pitavastatina ajustada hasta 4 mg/día. El indicador medio de C-LDL se redujo en un 37,8 % a las 52 semanas de tratamiento. En general, 47 pacientes (42,0 %) alcanzaron el nivel mínimo de C-LDL < 130 mg/dl según las recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón (AHA), y 23 pacientes (20,5 %) alcanzaron el nivel óptimo de C-LDL < 110 mg/dl según las recomendaciones de la AHA a las 52 semanas de tratamiento. Los valores de C-LDL al final de las 52 semanas en pacientes de edad ≥ 6 a < 10 años (n = 42) disminuyeron en un 40,2 %, en pacientes de edad ≥ 10 a < 16 años (n = 61) en un 36,7 % y en un 34,5 % en pacientes de edad de 16 a 17 años (n = 9). El sexo del paciente no influyó en la respuesta al tratamiento. Además, el valor medio de CT se redujo en un 29,5 % y el valor medio de TG en sangre disminuyó en un 7,6 % en el punto final de las 52 semanas de tratamiento.

El Comité de Pediatría de la Agencia Europea de Medicamentos ha rechazado la obligación de presentar los resultados de estudios sobre el uso del medicamento en niños menores de 6 años y el tratamiento de niños de cualquier edad con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Pacientes con VIH

La eficacia de la pitavastatina y otras estatinas sobre el C-LDL fue menor en pacientes con hipercolesterolemia y VIH concomitante o su tratamiento, en comparación con pacientes no infectados por VIH con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

En el estudio INTREPID se incluyeron un total de 252 pacientes con VIH e hipolipidemia (126 pacientes en cada grupo), a quienes tras un período de entrada de 4 semanas de preparación para el estudio y dieta, se asignó aleatoriamente tratamiento con pitavastatina 4 mg una vez al día o pravastatina 40 mg una vez al día durante 52 semanas. El criterio primario de eficacia se evaluó a las 12 semanas.

El contenido de C-LDL en suero en ayunas disminuyó en un 31 % y 30 % en el grupo de tratamiento con pitavastatina y en un 21 % y 20 % en el grupo de tratamiento con pravastatina a las 12 y 52 semanas, respectivamente (la diferencia en los resultados medios del tratamiento fue de -9,8 %, p < 0,0001 a las 12 semanas y -8,4 %, p = 0,0007 a las 52 semanas). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en el cambio desde el valor basal en los valores medios de los criterios secundarios de eficacia, como los niveles de CT, no-HDL-C y apolipoproteína B, con un mayor descenso en el grupo de tratamiento con pitavastatina que en el grupo de tratamiento con pravastatina, respectivamente para cada parámetro. No se observó ninguna señal nueva de seguridad ni reacción adversa con el tratamiento con pitavastatina 4 mg. A las 52 semanas se registró una falla virológica (definida como carga viral de ARN del VIH-1 > 200 copias/ml y un aumento > 0,3-log desde el valor basal) en 4 pacientes (3,2 %) del grupo de pitavastatina y en 6 pacientes (4,8 %) del grupo de pravastatina, sin diferencias estadísticamente significativas entre los métodos de tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción: la pitavastatina se absorbe rápidamente desde las partes superiores del tracto gastrointestinal, y la concentración máxima en plasma se alcanza dentro de la primera hora tras la administración oral. La absorción no depende de la ingestión de alimentos. El fármaco en forma inalterada realiza una circulación enterohepática y se absorbe bien del intestino delgado y del íleon. La biodisponibilidad absoluta de la pitavastatina es del 51 %.

Distribución: la pitavastatina se une a las proteínas plasmáticas humanas en más del 99 %, principalmente a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida, y el volumen medio de distribución es de aproximadamente 133 l. La pitavastatina es transportada activamente a los hepatocitos, lugar de acción y metabolismo, por múltiples transportadores hepáticos, incluyendo OATP1B1 y OATP1B3. El AUC plasmático es variable, con un rango de aproximadamente 4 veces entre los valores más altos y más bajos. Los estudios con SLCO1B1 (gen que codifica OATP1B1) sugieren que el polimorfismo de este gen puede explicar la gran variabilidad en el AUC. La pitavastatina no es sustrato de la glucoproteína P.

Metabolismo: la pitavastatina en forma inalterada es la fracción predominante del fármaco en plasma. El metabolito principal es un lactona inactivo, formado a través del conjugado de glucurónido de tipo éter de pitavastatina por la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT1A3 y 2B7). Los estudios in vitro con 13 isoformas del citocromo P450 humano (CYP) muestran que el metabolismo de la pitavastatina mediante CYP es mínimo; CYP2C9 (y en menor medida CYP2C8) es responsable del metabolismo de la pitavastatina a metabolitos insignificantes.

Eliminación: la pitavastatina en forma inalterada se elimina rápidamente del hígado a la bilis, pero sufre recirculación enterohepática, lo que determina su larga duración de acción. Menos del 5 % de la pitavastatina se elimina por orina. El periodo de semivida en plasma oscila entre 5,7 horas (una dosis) y 8,9 horas (estado de equilibrio), y el aclaramiento oral medio geométrico aparente es de 43,4 l/hora tras una dosis única.

Efecto de los alimentos: la concentración máxima de pitavastatina en plasma se redujo en un 43 % cuando se administró con alimentos ricos en grasas, pero el AUC permaneció sin cambios.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada: el AUC de la pitavastatina es 1,3 veces mayor en pacientes de edad avanzada de 65 años o más. Esto no afectó la seguridad ni la eficacia del uso de Livazo en pacientes de edad avanzada.

Sexo: el AUC de la pitavastatina es 1,6 veces mayor en mujeres. Esto no afectó la seguridad ni la eficacia del uso de Livazo en mujeres.

Raza: no se observaron diferencias entre los perfiles farmacocinéticos de la pitavastatina en voluntarios sanos de raza mongoloide y caucásica.

Pacientes pediátricos. Existen datos limitados sobre las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes. En el estudio NK-104-4.01EU, con muestreo selectivo, se observó un efecto dependiente de la dosis sobre la concentración de pitavastatina en plasma a la 1 hora tras la administración. También se encontró que la concentración a la 1 hora tras la administración estaba (inversamente proporcionalmente) relacionada con el peso corporal y podía ser mayor en niños que en adultos.

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada y en pacientes en hemodiálisis, el valor de AUC aumentó 1,8 y 1,7 veces, respectivamente.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh), el AUC fue 1,6 veces mayor que en voluntarios sanos, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), el AUC fue 3,9 veces mayor. Se recomienda la limitación de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. Livazo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para reducir el colesterol total elevado (CT) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años con hipercolesterolemia primaria, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota y dislipidemia combinada (mixta), cuando la respuesta a la dieta y a otras terapias no farmacológicas es insuficiente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida a la pitavastatina o a cualquiera de los excipientes o a otras estatinas;
• insuficiencia hepática grave, enfermedad hepática en fase activa o elevación persistente de las transaminasas séricas de etiología desconocida (más de 3 veces por encima del límite superior normal [LSN]);
• miopatía;
• tratamiento concomitante con ciclosporina;
• embarazo, período de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La pitavastatina es transportada activamente hacia los hepatocitos por varios mecanismos (incluyendo el polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP), que pueden estar implicados en algunas de las interacciones siguientes.

Ciclosporina: la administración concomitante de una dosis de ciclosporina con Livazo en estado de equilibrio provocó un aumento de 4,6 veces del AUC de pitavastatina. El efecto del estado de equilibrio de la ciclosporina sobre el estado de equilibrio de Livazo es desconocido. Livazo está contraindicado en pacientes que reciben ciclosporina.

Eritromicina: la administración concomitante con Livazo provocó un aumento de 2,8 veces del AUC de pitavastatina. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento con Livazo durante el tratamiento con eritromicina u otros antibióticos macrólidos.

Gemfibrozilo y otros fármacos fibratos: el tratamiento con monoterapia con fibratos se ha asociado ocasionalmente con el desarrollo de miopatía. La administración concomitante de fibratos con estatinas se ha asociado con un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Livazo debe administrarse con precaución junto con fibratos. En estudios farmacocinéticos, la administración concomitante de Livazo con gemfibrozilo provocó un aumento de 1,4 veces del AUC de pitavastatina, y el AUC del fenofibrato aumentó en un factor de 1,2.

Niacina: no se han realizado estudios de interacción entre Livazo y niacina. La monoterapia con niacina se ha asociado con el desarrollo de miopatía y rabdomiólisis. Por lo tanto, Livazo debe administrarse con precaución junto con niacina.

Ácido fusídico: el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) actualmente es desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo resultados fatales) en pacientes que han recibido esta combinación. Si se considera necesario el uso de ácido fusídico, el tratamiento con Livazo debe suspenderse durante el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Glecaprevir y pibrentasvir: la administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa puede aumentar la concentración plasmática de este último. No se ha estudiado la administración conjunta de Livazo con glecaprevir/pibrentasvir, pero es probable que ocurra la misma interacción. Se recomienda iniciar el tratamiento con tabletas de Livazo en dosis de 1 mg al comenzar el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir; en este caso, es necesario un monitoreo clínico de los pacientes que reciben esta combinación.

Rifampicina: la administración concomitante con Livazo provocó un aumento de 1,3 veces del AUC de pitavastatina debido a la disminución de la captación hepática.

Inhibidores de proteasas e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: la administración concomitante de lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir o efavirenz con Livazo puede provocar cambios leves en el AUC de pitavastatina.

Ezetimiba y su metabolito glucurónido inhiben la absorción de colesterol desde los alimentos y la bilis. La administración concomitante con Livazo no afecta los niveles plasmáticos de ezetimiba ni de su metabolito glucurónido, y ezetimiba no afecta la concentración plasmática de pitavastatina.

Inhibidores del CYP3A4: los estudios de interacción con itraconazol y zumo de pomelo, inhibidores conocidos del CYP3A4, no mostraron efectos clínicamente relevantes sobre las concentraciones plasmáticas de pitavastatina.

Digoxina, un sustrato conocido del P-gp, no interactúa con Livazo. No se observó ningún cambio significativo en las concentraciones de pitavastatina o digoxina cuando se administraron conjuntamente.

Warfarina: las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas (INR y TP) de la warfarina en estado de equilibrio en voluntarios sanos no dependieron de la administración concomitante de Livazo a una dosis de 4 mg/día. Sin embargo, como ocurre con otras estatinas, en pacientes que reciben warfarina se debe controlar el tiempo de protrombina o la razón internacional normalizada (RIN) al iniciar el tratamiento con Livazo.

Pacientes pediátricos

Las interacciones con otros medicamentos solo se han estudiado en adultos. El grado de interacción en pacientes pediátricos es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los músculos

Como en el caso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), existe la posibilidad de desarrollo de mialgias, miopatías y, más raramente, rabdomiólisis. A los pacientes se les debe recomendar informar sobre cualquier molestia muscular. Se debe determinar el nivel de creatinfosfocinasa (CK) en cualquier paciente que informe dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente si estos síntomas se acompañan de malestar general o fiebre.

La creatinfosfocinasa no debe determinarse inmediatamente después de ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa de elevación de CK que pueda dificultar la interpretación del resultado. En caso de concentraciones elevadas de CK (> 5 veces por encima del límite superior de la normalidad), se debe realizar una prueba de confirmación dentro de los 5-7 días siguientes.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con ciertas estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación persistente en el suero de la creatinfosfocinasa, que continúa a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.

No se debe administrar Livazo simultáneamente con ácido fusídico sistémico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes para quienes el uso de ácido fusídico sistémico sea esencial, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración de ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos con desenlace fatal) en pacientes que recibieron simultáneamente ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). A todos los pacientes se les debe recomendar que consulten inmediatamente a su médico ante la aparición de cualquier síntoma de debilidad muscular, dolor muscular o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando el paciente requiera tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente Livazo y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso, y el paciente debe permanecer bajo observación estrecha.

Antes de iniciar el tratamiento

Como con otras estatinas, Livazo debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Se debe determinar el nivel de creatinfosfocinasa para establecer un valor basal en las siguientes situaciones:

• Insuficiencia renal;
• Hipotiroidismo;
• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
• Toxicidad muscular durante el tratamiento previo con fibratos u otras estatinas;
• Enfermedad hepática o abuso de alcohol en la historia clínica;
• Pacientes de edad avanzada (70 años o más) con otros factores de riesgo específicos para el desarrollo de rabdomiólisis.

En tales situaciones se recomienda un monitoreo clínico y se debe evaluar la relación entre el posible riesgo y el beneficio esperado del tratamiento. No se recomienda iniciar el tratamiento con Livazo si el valor de la creatinfosfocinasa supera más de 5 veces el límite superior de la normalidad.

Durante el tratamiento

Se recomienda a los pacientes informar inmediatamente sobre dolor, debilidad o calambres musculares tan pronto como aparezcan. Se deben determinar los niveles de creatinfosfocinasa (CK) y se debe suspender el tratamiento si los niveles de CK superan más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se debe considerar la suspensión del tratamiento si los síntomas musculares son graves, incluso si los niveles de CK no superan más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede considerarse la reanudación del tratamiento con Livazo a una dosis de 1 mg, bajo monitoreo cuidadoso.

Efecto sobre el hígado

Como con otras estatinas, Livazo debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o en aquellos que consuman habitualmente cantidades excesivas de alcohol. Antes de iniciar el tratamiento con Livazo y periódicamente durante el mismo, deben controlarse los parámetros de función hepática. El tratamiento con Livazo debe suspenderse en pacientes con elevación persistente de las transaminasas séricas (ALT y AST) que superen 3 veces el límite superior de la normalidad.

Efecto sobre los riñones

Livazo debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. El aumento de la dosis debe realizarse únicamente con monitoreo cuidadoso de la función renal tras un ajuste gradual de la dosis. No se recomienda la dosis de 4 mg en pacientes con insuficiencia renal grave.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas, como clase de medicamentos, pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con riesgo elevado de diabetes, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas, considerando el efecto terapéutico más significativo de las estatinas en la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares. En pacientes con riesgo elevado de hiperglucemia (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², concentración elevada de triglicéridos en sangre, hipertensión arterial), deben controlarse los parámetros clínicos y bioquímicos según las guías nacionales. Sin embargo, no hay evidencia confirmada de riesgo de diabetes durante el uso de pitavastatina según los estudios observacionales postcomercialización ni estudios prospectivos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial durante el tratamiento con ciertas estatinas, especialmente con terapia prolongada. Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (aumento de la fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Pacientes pediátricos

Existen datos limitados sobre el efecto a largo plazo sobre el desarrollo y la maduración sexual en pacientes pediátricos a partir de los 6 años que toman Livazo. A las adolescentes se les debe informar sobre las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con Livazo.

Otros efectos

Se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con Livazo durante la terapia con eritromicina, otros antibióticos macrólidos o ácido fusídico. Livazo debe administrarse con precaución en pacientes que toman medicamentos que pueden provocar miopatía (por ejemplo, fibratos o niacina).

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden reinducir o empeorar una miastenia grave preexistente o miastenia ocular. En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con Livazo. Se han notificado recidivas tras la reutilización de la misma o de otra estatina.

Lactosa

Las tabletas contienen lactosa. Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento Livazo está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con Livazo. Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales indican toxicidad reproductiva, pero no hay evidencia de potencial teratogénico. Si una paciente planea quedar embarazada, el tratamiento debe suspenderse al menos un mes antes de la concepción. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Livazo, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Lactancia. El medicamento Livazo está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). La pitavastatina atraviesa la leche materna en animales. No se sabe si el medicamento atraviesa la leche materna en humanos.

Fertilidad. Actualmente no hay datos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debido a la posibilidad de aparición de mareo y somnolencia durante el tratamiento con Livazo, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

Los pacientes deben seguir una dieta con bajo contenido de colesterol antes de iniciar el tratamiento. Es importante que los pacientes continúen con la dieta durante el tratamiento.

La dosis habitual inicial es de 1 mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. La dosificación debe individualizarse según los niveles de C-LDL, el esquema terapéutico y el estado del paciente. La dosis máxima diaria es de 4 mg.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 70 años.

Pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con alteración leve de la función renal no se requiere ajuste de dosis, aunque se debe administrar pitavastatina con precaución. Los datos sobre el uso de la dosis de 4 mg en pacientes con alteración de la función renal desde leve a grave son limitados. Por lo tanto, la dosis de 4 mg en casos de alteración leve o moderada de la función renal debe administrarse ÚNICAMENTE con monitoreo cuidadoso de la función renal y tras una titulación progresiva de la dosis.

No se recomienda administrar la dosis de 4 mg a pacientes con insuficiencia renal grave.

Pacientes con alteración hepática leve o moderada.

La dosis de 4 mg no se recomienda en pacientes con alteración hepática leve o moderada. La dosis máxima diaria de 2 mg puede administrarse con monitoreo cuidadoso de la función hepática.

niños

niños a partir de 6 años.

El tratamiento de niños a partir de 6 años y adolescentes debe realizarse únicamente bajo supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia, con monitoreo continuo del estado del paciente. En niños a partir de 6 años y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis habitual inicial del medicamento es de 1 mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. Las dosis deben individualizarse según los niveles de C-LDL, el esquema terapéutico y el estado del paciente. En niños de 6 a 9 años, la dosis máxima diaria es de 2 mg. En niños a partir de 10 años, la dosis máxima diaria es de 4 mg (véanse las secciones «Reacciones adversas», «Farmacodinamia», «Farmacocinética»).

niños menores de 6 años.

No se ha investigado la eficacia ni la seguridad del medicamento Livazo en niños menores de 6 años.

Vía de administración.

Solo por vía oral. El comprimido debe tragarse entero. Los comprimidos de Livazo pueden tomarse independientemente de las comidas. Se recomienda que el paciente tome el comprimido a la misma hora cada día. La terapia con estatinas suele ser más eficaz cuando se administra por la noche, debido al ritmo circadiano del metabolismo lipídico.

Si un niño o adolescente no puede tragar el comprimido entero, si es necesario, el comprimido puede disolverse en un vaso de agua, que debe beberse inmediatamente.

Para asegurar la dosis completa, debe utilizarse un volumen adicional de agua para enjuagar el vaso y beberse inmediatamente. No deben disolverse los comprimidos en jugos de frutas ácidas ni en leche.

niños.

niños a partir de 6 años.

El tratamiento con Livazo en niños a partir de 6 años debe realizarse únicamente bajo supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia, con monitoreo continuo del estado del paciente.

niños menores de 6 años.

No se ha investigado la eficacia ni la seguridad del medicamento Livazo en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, es posible un aumento de los síntomas de reacciones adversas. No existe un tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento debe ser sintomático y, si es necesario, se debe proporcionar terapia de soporte. Se debe controlar la función hepática y los niveles de CPK. La hemodiálisis no es eficaz. No existe antídoto.

Reacciones adversas.

Según datos agregados de estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que tomaban Livazo en las dosis recomendadas fueron excluidos debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuentemente documentada tras la administración de pitavastatina durante ensayos clínicos controlados fue la mialgia.

Las reacciones adversas y su frecuencia observadas durante el uso de Livazo en las dosis recomendadas en estudios clínicos controlados y durante el período poscomercialización, clasificadas por sistemas orgánicos, se indican a continuación. La frecuencia se define de la siguiente manera:

• muy frecuente (≥ 1/10);
• frecuente (≥ 1/100, < 1/10);
• poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100);
• raras (≥ 1/10000, < 1/1000);
• muy raras (menos de < 1/10000) y frecuencia desconocida.

Del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuente: anemia.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Poco frecuente: anorexia.

Alteraciones psiquiátricas

Poco frecuente: insomnio.

Del sistema nervioso

Frecuente: cefalea.

Poco frecuente: vértigo, disgeusia, somnolencia, hipestesia.

Frecuencia desconocida: miastenia grave.

Del órgano de la visión

Poco frecuente: disminución de la agudeza visual.

Frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Del oído y del laberinto

Poco frecuente: tinnitus.

Alteraciones gastrointestinales

Frecuentes: estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas.

Poco frecuente: dolor abdominal, sequedad de boca, vómitos.

Poco frecuente: glossodinia, pancreatitis aguda.

Raras: molestias gastrointestinales.

Del sistema hepatobiliar

Poco frecuente: aumento de la actividad de las transaminasas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa).

Poco frecuente: ictericia colestásica, alteraciones de los parámetros de función hepática, enfermedad hepática.

De la piel y tejido subcutáneo

Poco frecuente: prurito, erupción cutánea.

Poco frecuente: urticaria, eritema.

Frecuencia desconocida: angioedema.

Del aparato músculo-esquelético, tejido conectivo y huesos

Frecuente: mialgia, artralgia.

Poco frecuente: calambres musculares.

Poco frecuente: miopatía, rabdomiólisis.

Frecuencia desconocida: síndrome lúpico, miopatía necrótica inmuno-mediada (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Del sistema urinario

Poco frecuente: polaquiuria.

Del sistema reproductor y glándulas mamarias

Poco frecuente: ginecomastia.

Alteraciones generales

Poco frecuente: astenia, malestar general, fatiga aumentada, edema periférico.

El aumento de los niveles de creatina quinasa en sangre por encima de 3 veces el límite superior normal (LSN) se observó en 49 de 2800 (1,8 %) pacientes que recibieron Livazo durante estudios clínicos controlados. Niveles ≥ 10 veces por encima del LSN, acompañados de síntomas musculares (mialgia, miopatía y, más raramente, rabdomiólisis) fueron raros.

Población pediátrica

La base de datos sobre la seguridad clínica incluye información sobre la seguridad del uso de pitavastatina en 142 pacientes pediátricos, de los cuales 87 tenían entre 6 y 11 años y 55 entre 12 y 17 años. En total, 91 pacientes recibieron pitavastatina durante un año, 12 pacientes durante 2,5 años y 2 pacientes durante 3 años. Menos del 3 % de los pacientes tratados con pitavastatina fueron excluidos debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el programa clínico fueron: cefalea (4,9 %), mialgia (2,1 %) y dolor abdominal (4,9 %). Según los datos disponibles, se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños y adolescentes sean similares a las observadas en adultos.

Experiencia poscomercialización

Durante un estudio poscomercialización prospectivo de dos años en el que participaron 20000 pacientes japoneses, la mayoría de los cuales recibieron 1 mg o 2 mg de pitavastatina, se observaron eventos adversos en el 10,4 % de los pacientes y el 7,4 % interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. La incidencia de mialgia fue del 1,08 %. La mayoría de los eventos adversos fueron leves. Durante los 2 años, la tasa de eventos adversos fue mayor en pacientes con antecedentes de alergia medicamentosa (20,4 %) o enfermedad hepática o renal (13,5 %).

Durante la vigilancia poscomercialización se recibieron dos informes de rabdomiólisis que requirieron hospitalización (0,01 % de los pacientes).

Además, existen notificaciones espontáneas poscomercialización sobre efectos en los músculos esqueléticos, incluyendo mialgia y miopatía, en pacientes que recibieron Livazo en todas las dosis recomendadas. También se han notificado casos de rabdomiólisis, con y sin insuficiencia renal aguda asociada, incluyendo casos fatales.

Efectos específicos de la clase de las estatinas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de ciertas estatinas:

• alteraciones del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas;
• pérdida de memoria;
• disfunción sexual;
• depresión;
• casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante terapias prolongadas;
• diabetes mellitus: la frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Duración de la validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar el blíster en su envase original para protegerlo de la luz.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Para la dosis de 1 mg: 7 comprimidos por blíster, 1 blíster por caja de cartón; o 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón; o 15 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Para la dosis de 2 mg: 7 comprimidos por blíster, 1 blíster por caja de cartón; o 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón; o 15 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón; o 20 comprimidos por blíster, 5 blísteres por caja de cartón.

Para la dosis de 4 mg: 7 comprimidos por blíster, 1 blíster por caja de cartón; o 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón; o 15 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante del producto sin envasar.

Pierre Fabre Médicament Production.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Rue Du Lys, 45500 Gien, Francia.

Fabricante que realiza el envasado primario y secundario, responsable del control de calidad y liberación del lote.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via M. Civitali 1, 20148 Milán, Italia.