Linefor

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINEFOR

Composición:

principio activo: pregabalina;

1 cápsula contiene pregabalina 75 mg o 150 mg o 300 mg;

excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; talco;

cubierta de las cápsulas de 75 mg y 300 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172);

cubierta de las cápsulas de 150 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171);

tinta: laca, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol, hidróxido de amonio.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 75 mg – cápsulas duras de gelatina con cuerpo de color blanco y tapón de color rojo-marrón, con la inscripción «75» en el cuerpo; tamaño de las cápsulas – Nº 3;

cápsulas de 150 mg – cápsulas duras de gelatina de color blanco, con la inscripción «150» en el cuerpo; tamaño de las cápsulas – Nº 1;

cápsulas de 300 mg – cápsulas duras de gelatina con cuerpo de color blanco y tapón de color rojo-marrón, con la inscripción «300» en el cuerpo; tamaño de las cápsulas – Nº 0.

Grupo farmacoterapéutico. Analgésicos. Otros analgésicos y antipiréticos. Gabapentinoides. Pregabalina.

Código ATC N02BF02.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Sustancia activa pregabalina, que es un análogo del ácido gamma-aminobutírico [(S)-3-(aminometilciclohexano)ácido acético].

Mecanismo de acción

La pregabalina se une a la subunidad auxiliar (proteína α2-δ) de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central (SNC).

Eficacia clínica y seguridad

• Dolor neuropático

Se ha demostrado la eficacia de la pregabalina en estudios clínicos para el tratamiento de la neuropatía diabética, neuralgia posherpética y lesión medular. No se ha estudiado la eficacia del medicamento en otros tipos de dolor neuropático.

La pregabalina se evaluó en 10 estudios clínicos controlados de hasta 13 semanas de duración con un régimen de dosificación de 2 veces al día, y en estudios de hasta 8 semanas con un régimen de dosificación de 3 veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación de 2 y 3 veces al día fueron similares.

En estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración, en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento del dolor neuropático, se observó una reducción del dolor de origen periférico y central ya desde la primera semana, que se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En estudios clínicos controlados sobre dolor neuropático periférico, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 35 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que no presentaron somnolencia, dicha mejoría se observó en el 33 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes del grupo placebo. Entre los pacientes que presentaron somnolencia, la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento fue del 48 % en el grupo de pregabalina y del 16 % en el grupo placebo.

En un estudio clínico controlado sobre dolor neuropático de origen central, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 22 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 7 % de los pacientes que recibieron placebo.

• Epilepsia

Tratamiento adyuvante. La pregabalina se evaluó en tres estudios clínicos controlados de 12 semanas de duración con un régimen de dosificación de 2 o 3 veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación de 2 y 3 veces al día fueron similares.

Se observó una reducción en la frecuencia de crisis ya en la primera semana.

Pacientes pediátricos. No se ha establecido la eficacia y seguridad del uso de pregabalina como tratamiento adyuvante en epilepsia en niños menores de 12 años y adolescentes. Las reacciones adversas observadas en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad que incluyó pacientes de entre 3 meses y 16 años (n=65) con crisis parciales fueron similares a las observadas en adultos. Los resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas con 295 niños de 4 a 16 años, un estudio de 14 días con 175 niños de 1 mes a 4 años, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina como terapia adicional para crisis parciales, y dos estudios abiertos de evaluación de seguridad de 1 año con 54 y 431 niños de entre 3 meses y 16 años con epilepsia indican que reacciones adversas como fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores se observan con mayor frecuencia en niños que en adultos con epilepsia (ver secciones «Farmacocinética», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

En el estudio controlado con placebo de 12 semanas, a los niños se les administró pregabalina a dosis de 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg/día), pregabalina a 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo. Se observó una reducción de al menos el 50 % en las crisis parciales respecto al nivel basal en el 40,6 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 10 mg/kg/día (p=0,0068 comparado con placebo), en el 29,1 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 2,5 mg/kg/día (p=0,2600 comparado con placebo) y en el 22,6 % de los que recibieron placebo.

En el estudio controlado con placebo de 14 días, a los niños (de 1 mes a 4 años) se les administró pregabalina a 7 mg/kg/día, pregabalina a 14 mg/kg/día o placebo. La frecuencia mediana de crisis al inicio y al final del estudio fue de 4,7 y 3,8 respectivamente para pregabalina a 7 mg/kg/día, 5,4 y 1,4 respectivamente para pregabalina a 14 mg/kg/día, y 2,9 y 2,3 para placebo. La pregabalina administrada a 14 mg/kg/día redujo significativamente la frecuencia logarítmicamente transformada de crisis parciales en comparación con placebo (p=0,0223); sin embargo, la pregabalina a 7 mg/kg/día no mostró mejoría en comparación con placebo.

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (CTCG), se administró pregabalina a dosis de 5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día) o 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo como terapia adicional a 219 pacientes de entre 5 y 65 años (de los cuales 66 tenían entre 5 y 16 años). Se observó una reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de crisis CTCG en el 41,3 %, 38,9 % y 41,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 5 mg/kg/día, pregabalina a 10 mg/kg/día y placebo, respectivamente.

Monoterapia (en pacientes con enfermedad recién diagnosticada). La pregabalina se evaluó en un estudio clínico controlado de 56 semanas con un régimen de dosificación de 2 veces al día. Con el uso de pregabalina se logró una eficacia no inferior a la de lamotrigina, según la evaluación a los 6 meses del punto final: ausencia de crisis. La pregabalina y la lamotrigina fueron igualmente seguras y bien toleradas.

• Trastorno de ansiedad generalizada

La pregabalina se evaluó en seis estudios controlados de 4–6 semanas de duración, un estudio de 8 semanas con pacientes de edad avanzada y un estudio prolongado con fase doble ciego de prevención de recaídas de 6 meses.

Se observó una reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada según la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM-A) ya en la semana 1.

En estudios clínicos controlados (de 4–8 semanas de duración), una mejoría de al menos el 50 % en la puntuación total de la escala HAM-A desde el valor basal hasta el punto final se observó en el 52 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 38 % de los pacientes del grupo placebo.

Durante los estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en aquellos que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. Se realizó un examen oftalmológico (incluyendo evaluación de agudeza visual, prueba formal del campo visual y examen del fondo de ojo con pupilas dilatadas) en más de 3600 pacientes en el marco de estudios clínicos controlados. Entre estos pacientes, la agudeza visual empeoró en el 6,5 % de los pacientes en el grupo de pregabalina y en el 4,8 % en el grupo placebo. Cambios en el campo visual se detectaron en el 12,4 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 11,7 % de los pacientes del grupo placebo. Cambios en el fondo de ojo se detectaron en el 1,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 2,1 % de los pacientes del grupo placebo.

• Fibromialgia

La eficacia de la pregabalina se estableció en un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 14 semanas (F1) y en un estudio aleatorizado de retirada de 6 semanas (F2). En estos estudios se incluyeron pacientes con diagnóstico de fibromialgia según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (dolor generalizado durante al menos 3 meses y dolor presente en 11 o más de 18 puntos sensibles específicos). Los estudios demostraron una reducción del dolor según la escala analógica visual. Además, se demostró mejoría según la evaluación general del paciente y el cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia.

Pacientes pediátricos. Se realizó un estudio controlado con placebo de 15 semanas con 107 niños de 12 a 17 años con fibromialgia, que recibieron pregabalina en dosis de 75-450 mg/día. Según la evaluación del punto final primario de eficacia (cambio en la intensidad general del dolor desde el valor basal hasta la semana 15; calculado mediante una escala numérica de 11 puntos), se observó una mejoría numéricamente mayor en los pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los que recibieron placebo, pero esta mejoría no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de adultos con fibromialgia.

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina son similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que toman medicamentos antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción. La pregabalina se absorbe rápidamente tras la administración oral en ayunas y alcanza la concentración máxima en plasma (Cmax) dentro de la primera hora tras la administración única y múltiple. La biodisponibilidad calculada tras la administración oral es del 90 % o más y no depende de la dosis. Tras la administración repetida, se alcanza el estado de equilibrio en 24–48 horas. El grado de absorción de la pregabalina disminuye con la ingestión simultánea de alimentos, lo que reduce la Cmax aproximadamente en un 25–30 % y aumenta el tiempo hasta la concentración máxima (tmax) en aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre el volumen total de absorción.

Distribución. La pregabalina atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica en animales, así como la placenta en animales y la leche durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución condicional de la pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0,56 L/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo. En humanos, la pregabalina sufre un metabolismo mínimo. Tras la administración de una dosis de pregabalina marcada con radioisótopos, aproximadamente el 98 % de la radiactividad se excreta en la orina como pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de la pregabalina (el principal metabolito detectado en orina) representó el 0,9 % de la dosis administrada.

Eliminación. La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo principalmente por excreción renal en forma inalterada. El periodo medio de eliminación de la pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Los pacientes con disfunción renal o que se someten a hemodiálisis requieren ajuste de la dosis.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el intervalo de dosis recomendado. La variabilidad farmacocinética interindividual para la pregabalina es baja (menos del 20 %). La farmacocinética de dosis múltiples es predecible a partir de los datos de dosis única. Por lo tanto, no es necesario el monitoreo rutinario de las concentraciones plasmáticas de pregabalina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo. No existe un impacto clínicamente significativo del sexo sobre la concentración plasmática de pregabalina.

Disfunción renal. El aclaramiento de pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración plasmática de pregabalina disminuye aproximadamente en un 50 %). Dado que la excreción renal es la vía principal de eliminación del fármaco, los pacientes con disfunción renal requieren reducción de la dosis, y tras la hemodiálisis debe administrarse una dosis adicional.

Disfunción hepática. No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con disfunción hepática. Dado que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta principalmente inalterada por la orina, es poco probable que la disfunción hepática influya sobre la concentración plasmática de pregabalina.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de la pregabalina se evaluó en niños con epilepsia (grupos de edad: 1 a 23 meses, 2 a 6 años, 7 a 11 años y 12 a 16 años) con dosis de 2,5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 15 mg/kg/día en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad. Tras la administración oral de pregabalina en ayunas, el tiempo hasta la concentración máxima en plasma fue generalmente similar en todos los grupos de edad, entre 0,5 y 2 horas tras la ingestión. Los valores de Cmax y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de pregabalina aumentaron linealmente con el aumento de la dosis en cada grupo de edad. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, debido a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 30 kg.

El periodo medio final de eliminación de la pregabalina fue de aproximadamente 3–4 horas en niños menores de 6 años y de 4–6 horas en niños de 7 años o más.

En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que el aclaramiento de creatinina fue una covariable significativa para el aclaramiento oral de pregabalina, y el peso corporal fue una covariable significativa para el volumen aparente de distribución oral de pregabalina, y esta relación fue similar en niños y adultos.

No se ha estudiado la farmacocinética de la pregabalina en pacientes menores de 3 meses (ver secciones «Farmacodinámica», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada. El aclaramiento de pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta disminución del aclaramiento de pregabalina tras la administración oral concuerda con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. En pacientes con disfunción renal relacionada con la edad, puede ser necesaria una reducción de la dosis de pregabalina (ver sección «Posología y forma de administración», tabla).

Lactancia. La farmacocinética de la pregabalina se evaluó en 10 mujeres lactantes que recibieron una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg), al menos 12 semanas después del parto. La lactancia no tuvo efecto o tuvo un efecto insignificante sobre la farmacocinética de pregabalina. La pregabalina pasó a la leche materna, con concentraciones medias en estado de equilibrio de aproximadamente el 76 % de las concentraciones en plasma materno. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) de una mujer que toma pregabalina a una dosis de 300 mg/día o a la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis calculadas representan aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total en la madre, ajustada por mg/kg.

Características clínicas

Indicaciones

Neuropatía dolorosa

Tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia

Tratamiento adyuvante de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos.

Trastorno de ansiedad generalizada

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que la pregabalina se excreta principalmente sin cambios en la orina, sufre un metabolismo mínimo en el organismo humano (menos del 2 % de la dosis se elimina en la orina en forma de metabolitos), no inhibe in vitro el metabolismo de otros fármacos y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la pregabalina cause interacciones farmacocinéticas o sea objeto de tales interacciones.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional

Por consiguiente, en estudios in vivo no se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxycodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional mostró que los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y/o etinilestradiol

La administración concomitante de pregabalina y anticonceptivos orales, noretisterona y/o etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de los medicamentos.

Fármacos que afectan al SNC

La pregabalina puede potenciar el efecto del etanol y del lorazepam. En el período poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia respiratoria, coma y resultados letales en pacientes que tomaban simultáneamente pregabalina con opioides y/o con otros medicamentos que deprimen la función del SNC. La pregabalina potenció los trastornos cognitivos y de la función motora básica provocados por el oxycodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacodinámicas en voluntarios de edad avanzada. Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Características de aplicación

Pacientes con diabetes

De acuerdo con la práctica clínica actual, algunos pacientes con diabetes que experimentan aumento de peso durante el tratamiento con pregabalina pueden requerir ajuste de la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos de angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema, como hinchazón del rostro, área peribucal o vías respiratorias superiores, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con pregabalina.

Reacciones adversas cutáneas graves (RACG)

Durante el tratamiento con pregabalina (pregabalin), raramente se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o tener consecuencias letales. Al prescribir este medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y vigilar cuidadosamente cualquier reacción cutánea. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la pregabalina (pregabalin) y considerar un tratamiento alternativo (si fuera necesario).

Mareo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión mental y alteraciones psíquicas

El uso de pregabalina ha estado asociado con mareos y somnolencia, lo que puede aumentar la frecuencia de lesiones accidentales (caídas) en personas de edad avanzada. Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de pérdida de conciencia, confusión mental y deterioro cognitivo. Por ello, se debe aconsejar a los pacientes que sean precavidos hasta que se conozcan los posibles efectos del medicamento.

Alteraciones visuales

En estudios controlados, una mayor proporción de pacientes que recibieron pregabalina presentaron visión borrosa en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Estos efectos desaparecieron en la mayoría de los casos con la continuación del tratamiento. En estudios clínicos que incluyeron exámenes oftalmológicos, la frecuencia de disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual fue mayor en pacientes que tomaron pregabalina que en los que recibieron placebo; la frecuencia de cambios en el fondo de ojo fue mayor en los pacientes que recibieron placebo (ver sección «Farmacodinámica»).

Durante el periodo poscomercialización también se han notificado efectos adversos oculares, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otras alteraciones de la agudeza visual, la mayoría de los cuales fueron temporales. Estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Insuficiencia renal

Se han notificado casos de insuficiencia renal. A veces, este efecto fue reversible tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Suspensión de medicamentos antiepilépticos concomitantes

No hay suficientes datos sobre la suspensión de medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina al tratamiento en curso, con el fin de pasar a monoterapia con pregabalina.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que usaban pregabalina. Esta reacción generalmente se desarrolló durante el tratamiento de dolor neuropático con pregabalina en pacientes de edad avanzada con trastornos cardiovasculares preexistentes. Se debe usar pregabalina con precaución en estos pacientes. Este fenómeno puede desaparecer tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular, la frecuencia de reacciones adversas en general, las reacciones adversas del sistema nervioso central y especialmente la somnolencia, fue mayor. Esto puede explicarse por un efecto aditivo de otros medicamentos (por ejemplo, antiespasmódicos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina en estos casos.

Depresión respiratoria

Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociada con el tratamiento con pregabalina. Los pacientes con alteraciones respiratorias, enfermedades respiratorias o neurológicas, insuficiencia renal, o aquellos que toman otros medicamentos que deprimen el sistema nervioso central, así como los pacientes de edad avanzada, pueden tener un mayor riesgo de esta reacción adversa grave. En estos pacientes puede ser necesaria la corrección de la dosis.

Pensamientos y conductas suicidas

En pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones, se han observado pensamientos y conductas suicidas. Existe un ligero aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas con el uso de medicamentos antiepilépticos. El mecanismo de este riesgo es desconocido.

En pacientes que recibieron pregabalina durante el periodo posregistro, se han observado casos de pensamientos y conductas suicidas (ver sección «Reacciones adversas»). Un estudio epidemiológico utilizando un diseño de autocontrol (comparación de periodos de tratamiento con periodos sin tratamiento en el mismo paciente) demostró un mayor riesgo de nuevas manifestaciones de conducta suicida y de muerte por suicidio en pacientes que usaron pregabalina.

Los pacientes (y sus cuidadores) deben buscar atención médica si presentan pensamientos o conductas suicidas. Es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar signos de pensamientos y conductas suicidas y proporcionar tratamiento adecuado si aparecen. Se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con pregabalina si surgen pensamientos o conductas suicidas.

Alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal inferior

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado eventos relacionados con alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal inferior (como obstrucción intestinal, obstrucción paralítica intestinal, estreñimiento) asociados con el uso de pregabalina en combinación con medicamentos que pueden causar estreñimiento, por ejemplo, analgésicos opioides. Al usar pregabalina junto con opioides, se deben tomar medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Uso concomitante con opioides

Se recomienda precaución al prescribir pregabalina junto con opioides debido al riesgo de depresión del sistema nervioso central (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En un estudio de casos y controles en personas que usan opioides, los pacientes que recibieron tratamiento con pregabalina junto con un opioide tuvieron un mayor riesgo de mortalidad relacionada con opioides en comparación con el uso exclusivo de opioides (razón de odds ajustada [aOR], 1,68 [IC 95 %, 1,19–2,36]). Este mayor riesgo se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC 95 %, 1,04–2,22]) y se observó una tendencia al aumento del riesgo con dosis altas de pregabalina (> 300 mg, aOR 2,55 [IC 95 %, 1,24–5,06]).

Uso inadecuado, potencial de adicción o dependencia

La pregabalina puede causar dependencia medicamentosa, que puede ocurrir incluso con dosis terapéuticas. Se han notificado casos de uso inadecuado y abuso. Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias psicoactivas pueden tener un mayor riesgo de uso inadecuado, abuso y dependencia de pregabalina, por lo que este medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes. Antes de prescribir pregabalina, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo de uso inadecuado, abuso o dependencia.

Se debe vigilar a los pacientes que reciben pregabalina para detectar síntomas de uso inadecuado, abuso o dependencia, tales como desarrollo de tolerancia, sobredosis y conductas orientadas a obtener el medicamento.

Síntomas de abstinencia

Tras la interrupción del tratamiento a corto y largo plazo con pregabalina, algunos pacientes han presentado síntomas de abstinencia. Se han notificado eventos como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripe, inquietud, depresión, pensamientos suicidas, dolor, convulsiones, hiperhidrosis y mareo, lo que sugiere dependencia física (ver sección «Reacciones adversas»). La aparición de síntomas de abstinencia tras la interrupción de pregabalina puede indicar dependencia medicamentosa (ver sección «Reacciones adversas»). Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Si es necesario interrumpir el tratamiento con pregabalina, se recomienda hacerlo gradualmente durante al menos 1 semana, independientemente de la indicación (ver sección «Posología y forma de administración»).

Las convulsiones, incluyendo el estado epiléptico y crisis convulsivas generalizadas, pueden ocurrir durante el tratamiento con pregabalina o poco después de su interrupción.

En relación con la interrupción del tratamiento a largo plazo con pregabalina, los datos sugieren que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de abstinencia pueden ser dependientes de la dosis.

Encefalopatía

Se han notificado casos de encefalopatía, que ocurren principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que pueden provocar encefalopatía.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

El uso de pregabalina durante el primer trimestre del embarazo puede provocar malformaciones congénitas significativas en el feto. No se debe usar pregabalina durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Excipientes

El medicamento contiene propilenglicol, que puede causar síntomas similares a los provocados por el alcohol.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Cápsula 75 mg contiene 27 mg de lactosa.

Cápsula 150 mg contiene 54 mg de lactosa.

Cápsula 300 mg contiene 108 mg de lactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / métodos anticonceptivos para mujeres

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección «Características de aplicación»).

Embarazo

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Se ha demostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas (ver sección «Farmacocinética»). La pregabalina puede atravesar la placenta humana.

Malformaciones congénitas significativas

Según datos de un estudio observacional realizado en países escandinavos, que incluyó más de 2700 embarazos, el uso de pregabalina durante el primer trimestre se asoció con una mayor prevalencia de malformaciones congénitas significativas (MCS) en la población pediátrica (niños vivos o muertos al nacer) expuesta a pregabalina en comparación con la población no expuesta (5,9 % frente a 4,1 %).

El riesgo de MCS en niños cuyas madres usaron pregabalina durante el primer trimestre del embarazo fue ligeramente mayor en comparación con niños no expuestos in utero (razón de prevalencia ajustada e IC 95 %: 1,14 (0,96–1,35)) y en comparación con niños expuestos a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

El análisis de malformaciones específicas mostró un mayor riesgo de malformaciones del sistema nervioso, ojos, fisuras orofaciales, vías urinarias y órganos genitales, aunque el número de casos fue pequeño y las estimaciones imprecisas.

No se debe usar pregabalina durante el embarazo, excepto en casos excepcionales en los que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Periodo de lactancia

Se ha detectado una pequeña cantidad de pregabalina en la leche materna de mujeres lactantes. Se debe informar a las mujeres lactantes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con pregabalina.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre el efecto de la pregabalina en la función reproductiva femenina.

En un estudio clínico sobre el efecto de la pregabalina en la movilidad espermática, voluntarios masculos sanos tomaron pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras tres meses de tratamiento con pregabalina, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática.

En un estudio de fertilidad se demostró un efecto negativo sobre la función reproductiva de hembras de rata y un efecto negativo sobre la función reproductiva y el desarrollo de machos de rata. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria

La pregabalina puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La pregabalina puede causar mareo y somnolencia y puede afectar la capacidad para conducir automóviles o maquinaria. Por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir automóviles o trabajar con maquinaria compleja hasta que se conozca el efecto del medicamento sobre su capacidad de reacción.

Vía de administración y dosis

Vía de administración

El medicamento Linefor se debe tomar independientemente de la ingestión de alimentos.

Este medicamento está destinado exclusivamente para administración oral.

Dosis

El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150 y 600 mg por día. La dosis diaria debe dividirse en 2 o 3 tomas.

Dolor neuropático

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg al día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg al día tras 3-7 días, y si es necesario, hasta la dosis máxima de 600 mg al día tras otros 7 días.

Epilepsia

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg al día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg al día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg al día.

Trastorno de ansiedad generalizada

La dosis, que se divide en 2 o 3 tomas, puede variar entre 150 y 600 mg al día. Debe evaluarse periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg al día. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg al día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 450 mg al día. Tras una semana adicional, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg al día.

Fibromialgia

La dosis recomendada del medicamento para el tratamiento de la fibromialgia es de 300-450 mg al día. El tratamiento debe comenzarse con una dosis de 75 mg dos veces al día (150 mg al día). Dependiendo de la eficacia y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día (300 mg al día) durante la primera semana. En pacientes en los que la dosis de 300 mg al día no sea suficientemente eficaz, puede aumentarse la dosis hasta 225 mg dos veces al día (450 mg al día). Aunque existe un estudio sobre el uso de una dosis de 600 mg al día, no hay evidencia de que esta dosis ofrezca beneficios adicionales; además, esta dosis mostró una peor tolerancia. Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el uso de dosis superiores a 450 mg al día. Dado que el medicamento se elimina principalmente por los riñones, debe ajustarse la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Supresión de la pregabalina

De acuerdo con la práctica clínica actual, se recomienda interrumpir el tratamiento con pregabalina de forma gradual, durante al menos una semana, independientemente de la indicación (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por los riñones. Dado que la depuración de la pregabalina es directamente proporcional a la depuración de la creatinina (véase la sección «Farmacocinética»), la dosis debe reducirse individualmente en pacientes con alteración de la función renal, según se indica en la tabla siguiente, de acuerdo con la depuración de la creatinina (CLcr), calculada mediante la fórmula:

La pregabalina se elimina eficazmente del plasma sanguíneo mediante hemodiálisis (50 % del fármaco en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria de pregabalina debe ajustarse según la función renal. Además de la dosis diaria, debe administrarse una dosis adicional inmediatamente después de cada sesión de hemodiálisis de 4 horas (véase la tabla).

Depuración de creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosis total diaria de pregabalina*		Esquema de dosificación
	Dosis inicial (mg por día)	Dosis máxima (mg por día)
≥60	150	600	2-3 veces al día
≥30 − <60	75	300	2-3 veces al día
≥15 − <30	25‒50	150	1-2 veces al día
<15	25	75	1 vez al día
Dosis adicional tras hemodiálisis (mg)
	25	100	Dosis única +

* La dosis diaria total (mg/día) debe dividirse en varias tomas según el régimen de dosificación, a fin de obtener la dosis para una administración única (mg/dosis).

• Dosis adicional: es una dosis única adicional.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada puede ser necesaria una reducción de la dosis de pregabalina debido al deterioro de la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de pregabalina en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas», así como en las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética», sin embargo, basándose en esta información, no es posible proporcionar recomendaciones sobre la dosificación para esta categoría de pacientes.

Sobredosis

Desde la comercialización del medicamento, se han notificado que las reacciones adversas más frecuentemente observadas en caso de sobredosis con pregabalina fueron somnolencia, confusión, agitación e inquietud. También se han notificado casos de convulsiones.

Raramente se han notificado casos de coma.

El tratamiento de la sobredosis con pregabalina consiste en medidas generales de soporte y, si es necesario, puede incluir hemodiálisis (ver sección «Instrucciones de uso y dosificación», tabla).

Reacciones adversas

En los programas clínicos de investigación con pregabalina, más de 8900 pacientes recibieron el medicamento, de los cuales 5600 participaron en estudios doble ciego controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron mareo y somnolencia. Las reacciones adversas fueron generalmente de grado leve o moderado. En todos los estudios controlados, la tasa de interrupción del tratamiento por reacciones adversas fue del 12 % en pacientes que recibieron pregabalina y del 5 % en pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento en el grupo de pregabalina fueron mareo y somnolencia.

A continuación se indican todas las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo y en más de un paciente, clasificadas por sistemas orgánicos y según frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular, la frecuencia general de reacciones adversas, las reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) y especialmente la somnolencia estuvieron aumentadas.

Las reacciones adversas indicadas a continuación podrían estar relacionadas con la enfermedad subyacente y/o con la administración concomitante de otros medicamentos.

Las reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización del medicamento se indican en cursiva en la lista siguiente.

Infecciones e infestaciones: frecuentes ‒ faringitis.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes ‒ hipersensibilidad; raras ‒ angioedema, reacciones alérgicas, reacciones anafilactoides.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes ‒ neutropenia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes ‒ aumento del apetito; poco frecuentes ‒ anorexia, hipoglucemia.

Trastornos del estado de ánimo y psíquicos: frecuentes ‒ estado de ánimo eufórico, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, disminución del libido; poco frecuentes ‒ alucinaciones, ataques de pánico, inquietud, excitación, depresión, estado de ánimo depresivo, estado de ánimo elevado, agresividad, cambios de humor, despersonalización, dificultad para encontrar palabras, sueños patológicos, aumento del libido, anorgasmia, apatía; raras ‒ desinhibición, conducta suicida, pensamientos suicidas; frecuencia desconocida ‒ dependencia medicamentosa.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes ‒ mareo, somnolencia, cefalea; frecuentes ‒ ataxia, alteración de la coordinación, temblor, disartria, amnesia, empeoramiento de la memoria, alteración de la atención, parestesia, hipoestesia, sedación, alteración del equilibrio, letargo; poco frecuentes ‒ síncope, estupor, mioclonía, pérdida de conciencia, hiperactividad psicomotora, discinesia, mareo postural, temblor intencional, nistagmo, alteración de funciones cognitivas, empeoramiento psiquiátrico, trastorno del habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general, apatía, parestesia perioral; raras ‒ convulsiones, parosmia, hipocinesia, disgrafía, parkinsonismo, hipalgesia, dependencia, síndrome cerebeloso, síndrome de rueda dentada, coma, delirio, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, síndrome de Guillain-Barré, hipertensión intracraneal, reacciones maníacas, reacciones paranoides, trastornos del sueño.

Trastornos oculares: frecuentes ‒ visión borrosa, diplopía, conjuntivitis; poco frecuentes ‒ pérdida de la visión periférica, alteración visual, edema ocular, defecto del campo visual, disminución de la agudeza visual, dolor ocular, astenopia, fotopsia, sequedad ocular, lagrimeo excesivo, irritación ocular, blefaritis, alteración de la acomodación, hemorragia subconjuntival, fotofobia, edema de retina; raras ‒ pérdida de visión, queratitis, oscilopsia, alteración de la percepción visual de la profundidad, midriasis, estrabismo, brillo visual, anisocoria, úlceras corneales, exoftalmia, parálisis del músculo ocular, iritis, queratoconjuntivitis, miosis, ceguera nocturna, oftalmoplejia, atrofia del nervio óptico, edema del disco óptico, ptosis, uveítis.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes ‒ vértigo; poco frecuentes ‒ hiperacusia.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes ‒ taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión / hipertensión arterial, sofocos, sensación de frío en las extremidades; raras ‒ prolongación del intervalo Q-T, taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes ‒ dolor faringolaringeo; poco frecuentes ‒ disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ronquidos, sequedad de la mucosa nasal; raras ‒ edema pulmonar, sensación de opresión en la garganta, espasmo laríngeo, apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, fibrosis pulmonar, bostezos; frecuencia desconocida ‒ depresión de la función respiratoria.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes ‒ vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, flatulencia, distensión abdominal, sequedad de boca, gastroenteritis; poco frecuentes ‒ enfermedad por reflujo gastroesofágico, sialorrea, hipoestesia oral, colecistitis, litiasis biliar, colitis, hemorragia gastrointestinal, melena, sangrado rectal; raras ‒ ascitis, pancreatitis, edema lingual, disfagia, estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes ‒ aumento de las enzimas hepáticas*; raras ‒ ictericia; muy raras ‒ insuficiencia hepática, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes ‒ úlceras por presión; poco frecuentes ‒ erupción papular, urticaria, hiperhidrosis, picor, alopecia, sequedad de la piel, eccema, hirsutismo, úlceras cutáneas, erupción vesiculobullosa; raras ‒ síndrome de Stevens-Johnson, sudor frío, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, alteraciones ungueales, erupción petequial, púrpura, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos y subcutáneos, necrólisis epidérmica tóxica (NET).

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: frecuentes ‒ espasmos musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en extremidades, espasmos cervicales; poco frecuentes ‒ edema articular, mialgia, fasciculaciones musculares, dolor cervical, contractura muscular; raras ‒ rabdomiólisis.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes ‒ incontinencia urinaria, disuria, albuminuria, hematuria, formación de cálculos renales, nefritis; raras ‒ insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, pielonefritis.

Trastornos de la glándula mamaria y del sistema reproductor: frecuentes ‒ disfunción eréctil, impotencia; poco frecuentes ‒ disfunción sexual, retardo de la eyaculación, dismenorrea, dolor en las mamas, leucorrea, menorragia, metrorragia; raras ‒ amenorrea, secreción mamaria, aumento de las mamas, ginecomastia, cervicitis, balanitis, epididimitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes ‒ edema periférico, edema, alteración de la marcha, caídas, sensación de embriaguez, sensaciones inusuales, fatiga; poco frecuentes ‒ edema generalizado, edema facial, sensación de opresión en el pecho, dolor, aumento de la temperatura corporal, sensación de sed, escalofríos, astenia, debilidad general, malestar, absceso, celulitis, reacciones de fotosensibilidad; raras ‒ granuloma, automutilación, fibrosis retroperitoneal, shock.

Hallazgos de laboratorio: frecuentes ‒ aumento de peso; poco frecuentes ‒ aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la glucosa en sangre, disminución del número de plaquetas, aumento de la creatinina en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, pérdida de peso; raras ‒ disminución del nivel de leucocitos en sangre.

* Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

Tras la interrupción del tratamiento a corto y largo plazo con pregabalina, algunos pacientes presentaron síntomas de abstinencia. Se han notificado reacciones como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, pensamientos suicidas, dolor, hiperhidrosis y mareo, lo que sugiere dependencia física. El paciente debe ser informado de esto al inicio del tratamiento.

En relación con la interrupción de pregabalina tras un tratamiento prolongado, los datos indican que la frecuencia y gravedad de los síntomas de abstinencia pueden ser dependientes de la dosis.

Pediátricos

El perfil de seguridad de la pregabalina, establecido en cinco estudios con pacientes pediátricos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria (un estudio de 12 semanas sobre eficacia y seguridad en pacientes de 4 a 16 años, n=295; un estudio de 14 días sobre eficacia y seguridad en pacientes de 1 mes a 4 años, n=175; un estudio de farmacocinética y tolerabilidad, n=65; y dos estudios abiertos sobre seguridad de un año de duración, n=54 y n=431), fue similar al observado en estudios con adultos epilépticos. Las reacciones adversas más comunes observadas en el estudio de 12 semanas con pregabalina fueron somnolencia, fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores, aumento del apetito, aumento de peso y faringitis. Las reacciones adversas más comunes durante el estudio de 14 días con pregabalina fueron somnolencia, infecciones de las vías respiratorias superiores y fiebre (ver secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética» y «Modo de administración y dosis»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

14 cápsulas por blíster. 4 blísteres por caja.

Categoría de dispensación: Bajo receta médica.

Fabricante

Fábrica Farmacéutica «Polpharma» S.A., Polonia /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.