Ligato®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LIGATO® (LYGATO)

Composición:

Principio activo: pregabalina;

1 cápsula contiene 75 mg, o 150 mg, o 300 mg de pregabalina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz; talco;

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), azul patentado V (E 131) (para cápsulas de 75 mg); gelatina, dióxido de titanio (E 171) (para cápsulas de 150 mg); dióxido de titanio (E 171), eritrosina (E 127), carmoisina (E 122), azul brillante FCF (E 133), gelatina (para cápsulas de 300 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas duras de 75 mg: cápsulas duras gelatinosas azul-blanco, tamaño «4», rellenas con polvo casi blanco;

cápsulas duras de 150 mg: cápsulas duras gelatinosas blanco-blanco, tamaño «2», rellenas con polvo casi blanco;

cápsulas duras de 300 mg: cápsulas duras gelatinosas marrón-blanco, tamaño «0», rellenas con polvo casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Analgésicos. Otros analgésicos y antipiréticos. Gabapentinoides. Pregabalina. Código ATC N02BF02.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica. El principio activo es pregabalina, un análogo del ácido gamma-aminobutírico [(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico].

Mecanismo de acción. La pregabalina se une a la subunidad auxiliar (proteína α2-δ) de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central.

Eficacia clínica y seguridad

Dolor neuropático. Se ha demostrado la eficacia del medicamento en el tratamiento de la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética y las lesiones de la médula espinal en estudios clínicos. No se ha estudiado la eficacia del medicamento en otros tipos de dolor neuropático. La pregabalina fue evaluada en 10 estudios clínicos controlados de hasta 13 semanas de duración con un régimen de administración dos veces al día, y en estudios de hasta 8 semanas con un régimen de administración tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia de los regímenes de administración dos y tres veces al día fueron similares. En estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas en los que se utilizó pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático, la reducción del dolor de origen periférico y central se observó ya en la primera semana y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En estudios clínicos controlados del dolor neuropático periférico, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 35 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que no experimentaron somnolencia, dicha mejoría se observó en el 33 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes del grupo placebo. Entre los pacientes que experimentaron somnolencia, la proporción de pacientes respondedores fue del 48 % en el grupo de pregabalina y del 16 % en el grupo placebo.

En un estudio clínico controlado del dolor neuropático de origen central, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 22 % de los pacientes que recibieron pregabalia y en el 7 % de los pacientes que recibieron placebo.

Epilepsia. Tratamiento adyuvante. La pregabalina fue evaluada en 3 estudios clínicos controlados de 12 semanas de duración con un régimen de administración dos o tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia de los regímenes de administración dos y tres veces al día fueron similares. La reducción de la frecuencia de crisis epilépticas se observó ya en la primera semana.

Niños. La eficacia y seguridad de la pregabalina como tratamiento adyuvante en epilepsia en niños menores de 12 años y adolescentes no han sido establecidas. Las reacciones adversas observadas en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad que incluyó pacientes de entre 3 meses y 16 años (n = 65) con crisis parciales fueron similares a las observadas en adultos. Los resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas con participación de 295 niños de 4 a 16 años y un estudio controlado con placebo de 14 días con participación de 175 niños de 1 mes a <4 años, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina como tratamiento adyuvante de crisis parciales, así como los resultados de dos estudios abiertos de seguridad de 1 año de duración con participación de 54 y 431 niños respectivamente, de entre 3 meses y 16 años con epilepsia, indican que reacciones adversas como fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores ocurren con mayor frecuencia en niños que en adultos con epilepsia (véanse las secciones «Farmacocinética», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). En el estudio controlado con placebo de 12 semanas, a los niños (de 4 a 16 años) se les administró pregabalina a dosis de 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg/día), pregabalina a dosis de 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo. Una reducción de al menos el 50 % en las crisis parciales, en comparación con el nivel basal, se observó en el 40,6 % de los pacientes que recibieron pregabalina a la dosis de 10 mg/kg/día (p = 0,0068 comparado con placebo), en el 29,1 % de los pacientes que recibieron pregabalina a la dosis de 2,5 mg/kg/día (p = 0,2600 comparado con placebo) y en el 22,6 % de los que recibieron placebo. En el estudio controlado con placebo de 14 días, a los niños (de 1 mes a <4 años) se les administró pregabalina a dosis de 7 mg/kg/día, pregabalina a dosis de 14 mg/kg/día o placebo. La frecuencia mediana diaria de crisis en el nivel basal y en la visita final fue de 4,7 y 3,8 respectivamente con pregabalina a dosis de 7 mg/kg/día, 5,4 y 1,4 con pregabalina a dosis de 14 mg/kg/día y 2,9 y 2,3 con placebo. La pregabalina a dosis de 14 mg/kg/día redujo significativamente la frecuencia transformada logarítmicamente de crisis parciales en comparación con placebo (p = 0,0223); la pregabalina a dosis de 7 mg/kg/día no mostró mejoría en comparación con placebo. En un estudio controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (CTCG), se administró pregabalina a dosis de 5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día) o 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo como tratamiento adyuvante a 219 pacientes de 5 a 65 años (de los cuales 66 tenían entre 5 y 16 años). Una reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de crisis CTCG se observó en el 41,3 %, 38,9 % y 41,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina a dosis de 5 mg/kg/día, pregabalina a dosis de 10 mg/kg/día y placebo, respectivamente.

Monoterapia (para pacientes con enfermedad recién diagnosticada). La pregabalina fue evaluada en un estudio clínico controlado de 56 semanas con un régimen de administración dos veces al día. Con el uso de pregabalina no se logró una eficacia inferior en comparación con lamotrigina, según la evaluación a los 6 meses con el punto final de ausencia de crisis epilépticas. La pregabalina y la lamotrigina fueron igualmente seguras y bien toleradas.

Trastorno de ansiedad generalizada. La pregabalina fue evaluada en 6 estudios controlados de 4–6 semanas de duración, un estudio de 8 semanas con participación de pacientes de edad avanzada y un estudio prolongado de prevención de recaídas con una fase doble ciego de prevención de recaídas de 6 meses. La reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada según la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM-A) se observó ya en la semana 1. En estudios clínicos controlados (de 4–8 semanas de duración), una mejoría de al menos el 50 % en la puntuación total de la escala HAM-A desde el nivel basal hasta el punto final se observó en el 52 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 38 % de los pacientes del grupo placebo. Durante los estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en aquellos que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. Se realizó un examen oftalmológico (incluyendo evaluación de la agudeza visual, prueba formal del campo visual y examen del fondo de ojo con pupila dilatada) en más de 3600 pacientes en el marco de estudios clínicos controlados. Entre estos pacientes, la agudeza visual empeoró en el 6,5 % de los pacientes en el grupo de pregabalina y en el 4,8 % de los pacientes en el grupo placebo. Cambios en el campo visual se detectaron en el 12,4 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 11,7 % de los pacientes del grupo placebo. Cambios en el fondo de ojo se detectaron en el 1,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 2,1 % de los pacientes del grupo placebo.

Fibromialgia. La eficacia de la pregabalina fue establecida en un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 14 semanas (F1) y en un estudio aleatorizado de retirada de 6 semanas (F2). En estos estudios se incluyeron pacientes con diagnóstico de fibromialgia según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (dolor generalizado durante al menos 3 meses y dolor en al menos 11 de 18 puntos sensibles específicos). Los estudios demostraron una reducción del dolor según la escala analógica visual. Además, se observó mejoría en la evaluación general del paciente y en el cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia.

Niños. Se realizó un estudio controlado con placebo de 15 semanas con participación de 107 niños de 12–17 años con fibromialgia, a quienes se administró pregabalina en dosis de 75–450 mg/día. Según los resultados de la evaluación del punto final primario de eficacia (cambio en la intensidad general del dolor desde el nivel basal hasta la semana 15; calculado mediante una escala numérica de 11 puntos), se observó una mejoría numéricamente mayor en los pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los que recibieron placebo, pero esta mejoría no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de adultos con fibromialgia.

Farmacocinética. Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina en estado de equilibrio fueron similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que tomaban antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción. La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas y alcanza concentraciones máximas en plasma dentro de la primera hora tras una dosis única o múltiple. La biodisponibilidad calculada de la pregabalina tras administración oral es ≥ 90 % e independiente de la dosis. Tras administración múltiple, el estado de equilibrio se alcanza en 24–48 horas. La velocidad de absorción de la pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, lo que provoca una reducción de aproximadamente el 25–30 % en la concentración máxima (Cmax) y un alargamiento del tmax hasta aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre el grado de absorción.

Distribución. En estudios preclínicos se demostró que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha establecido que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución de la pregabalina tras administración oral es aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo. En humanos, la pregabalina sufre un metabolismo mínimo. Tras la administración de una dosis marcada con radioisótopos, aproximadamente el 98 % de la sustancia radiactiva se excretó en orina como pregabalina sin cambios. La fracción del metabolito principal, la derivada N-metilada de la pregabalina, detectada en orina, fue del 0,9 % de la dosis administrada. En estudios preclínicos no se produjo racemización del enantiómero S de la pregabalina en el enantiómero R.

Eliminación. La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. El periodo medio de eliminación de la pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (véase el subapartado «Insuficiencia renal» más adelante). Los pacientes con alteración de la función renal o pacientes en hemodiálisis requieren ajuste de la dosis (véase la tabla en la sección «Posología y forma de administración»).

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el rango de dosis recomendado. La variabilidad de la farmacocinética de la pregabalina entre pacientes es baja (<20 %). La farmacocinética tras administración múltiple es predecible a partir de los datos obtenidos tras una dosis única. Por lo tanto, no es necesario el control planificado de las concentraciones de pregabalina en plasma.

Sexo. Los resultados de estudios clínicos indican la ausencia de un impacto clínicamente significativo del sexo sobre la concentración de pregabalina en plasma.

Insuficiencia renal. El aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración de pregabalina en plasma disminuye aproximadamente un 50 %). Dado que el medicamento se elimina principalmente por vía renal, es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y administrar una dosis adicional tras hemodiálisis (véase la tabla en la sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática. No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta en orina principalmente sin cambios, es poco probable que la alteración de la función hepática tenga un impacto significativo sobre la concentración de pregabalina en plasma.

Niños. La farmacocinética de la pregabalina fue evaluada en niños con epilepsia (grupos de edad: de 1 a 23 meses, de 2 a 6 años, de 7 a 11 años y de 12 a 16 años) con dosis de 2,5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 15 mg/kg/día en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad. Tras la administración oral de pregabalina en ayunas, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma fue en general similar en todos los grupos de edad, entre 0,5 y 2 horas tras la dosis. Los valores de Cmax y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la pregabalina aumentaron linealmente con el incremento de la dosis en cada grupo de edad. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, debido a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes, en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 30 kg. El periodo final de semieliminación de la pregabalina fue en promedio de aproximadamente 3–4 horas en niños menores de 6 años y de 4–6 horas en niños de 7 años o más.

Como resultado del análisis farmacocinético poblacional, se demostró que el aclaramiento de creatinina fue una covariable significativa para el aclaramiento oral de pregabalina, y el peso corporal fue una covariable significativa para el volumen aparente de distribución oral de pregabalina, y esta relación fue similar en niños y adultos.

La farmacocinética de la pregabalina no ha sido estudiada en pacientes menores de 3 meses (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada. El aclaramiento de pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta disminución del aclaramiento de pregabalina tras administración oral concuerda con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. Puede ser necesario reducir la dosis de pregabalina en pacientes con alteración de la función renal relacionada con la edad (véase la tabla en la sección «Posología y forma de administración»).

Lactancia. La farmacocinética de la pregabalina tras su administración a una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg) fue evaluada en 10 mujeres lactantes, al menos 12 semanas después del parto. La lactancia no influyó o tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la pregabalina. La pregabalina pasó a la leche materna, con concentraciones medias en estado de equilibrio de aproximadamente el 76 % de las concentraciones en plasma materno. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) de una mujer que toma pregabalina a una dosis de 300 mg/día o a la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis calculadas representan aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total en la madre, ajustada por mg/kg.

Características clínicas

Indicaciones

Neuropatía dolorosa. El medicamento está indicado para el tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia. El medicamento está indicado en adultos como tratamiento adyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Trastorno de ansiedad generalizada. El medicamento está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que la pregabalina se excreta principalmente sin cambios por la orina, experimenta un metabolismo mínimo en el organismo humano (≤ 2 % de la dosis se elimina por orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de otros fármacos in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que este medicamento provoque interacciones farmacocinéticas o sea objeto de tales interacciones.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional. En estudios in vivo no se observó interacción farmacocinética clínicamente significativa entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional demostró que los medicamentos antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tienen un efecto clínicamente significativo sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol. La administración concomitante de pregabalina con anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de estos medicamentos.

Medicamentos que afectan al SNC. La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia respiratoria, coma y muerte en pacientes que tomaban pregabalina junto con opioides y/o otros medicamentos que deprimen la función del sistema nervioso central (SNC). La pregabalina probablemente intensifica las alteraciones de las funciones cognitivas y motoras básicas provocadas por el oxicodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacodinámicas con participación de voluntarios de edad avanzada. Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Características de uso

Pacientes con diabetes mellitus. De acuerdo con la práctica clínica vigente, algunos pacientes con diabetes mellitus cuyo peso corporal aumentó durante el tratamiento con pregabalina podrían requerir ajuste de la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad. Tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema, como hinchazón facial, edema perioral o edema de las vías respiratorias superiores, el tratamiento con pregabalina debe interrumpirse inmediatamente.

Reacciones cutáneas graves. Durante el tratamiento con pregabalina se han notificado raramente reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden poner en peligro la vida o ser letales. Antes de iniciar el tratamiento con pregabalina, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas característicos y debe vigilarse cuidadosamente cualquier reacción cutánea. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, debe interrumpirse inmediatamente el uso de pregabalina y considerarse un tratamiento alternativo (si es necesario).

Mareo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión mental y alteraciones psiquiátricas. El uso de pregabalina ha estado asociado con mareo y somnolencia, lo que aumenta el riesgo de eventos traumáticos (caídas) en pacientes de edad avanzada. Asimismo, tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de pérdida de conciencia, confusión mental y alteraciones psiquiátricas. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que tengan precaución hasta que conozcan los posibles efectos de este medicamento.

Trastornos visuales. En estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que tomaban pregabalina que en aquellos que recibían placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. En estudios clínicos con exploración oftalmológica, la frecuencia de casos de deterioro de la agudeza visual y cambios en el campo visual fue mayor en pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los del grupo placebo; sin embargo, la frecuencia de alteraciones en el fondo de ojo fue mayor en el grupo placebo (ver sección «Farmacodinamia»).

Tras la comercialización del medicamento, también se han notificado reacciones adversas oculares, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otras alteraciones de la agudeza visual, muchas de las cuales fueron temporales. Estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Insuficiencia renal. Se han registrado casos de insuficiencia renal, que en ocasiones fue reversible tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Retiro de medicamentos antiepilépticos concomitantes. Actualmente hay datos insuficientes sobre si es posible retirar los medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina, para pasar a monoterapia con pregabalina.

Insuficiencia cardíaca congestiva. Tras la comercialización de pregabalina, se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que la estaban tomando. Esta reacción se observó principalmente durante el tratamiento de dolor neuropático con pregabalina en pacientes de edad avanzada con trastornos cardiovasculares preexistentes. En estos pacientes, pregabalina debe administrarse con precaución. Este efecto puede desaparecer tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular. Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central provocado por lesión medular, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas en general, así como de reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), especialmente somnolencia. Esto podría deberse a un efecto aditivo de los medicamentos concomitantes (por ejemplo, antiespásticos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina en estos casos.

Depresión respiratoria. Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociada con el uso de pregabalina. Los pacientes con función respiratoria alterada, enfermedades respiratorias o neurológicas, insuficiencia renal, así como aquellos que toman simultáneamente depresores del SNC y personas de edad avanzada, podrían tener un mayor riesgo de esta reacción adversa grave. En estos pacientes podría ser necesaria una adaptación de la dosis.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibían tratamiento con antiepilépticos para diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo mostró un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con antiepilépticos. El mecanismo de este riesgo es desconocido. Tras la comercialización de pregabalina, se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que la recibieron (ver sección «Reacciones adversas»). Un estudio epidemiológico con diseño de autocontrol (comparación de periodos de tratamiento frente a periodos sin tratamiento en el mismo paciente) mostró un mayor riesgo de nuevos episodios de comportamiento suicida y muertes por suicidio en pacientes que recibieron pregabalina. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben buscar ayuda médica si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si un paciente presenta pensamientos o comportamientos suicidas, debe considerarse el tratamiento adecuado o la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal inferior. Tras la comercialización de pregabalina, se han notificado eventos relacionados con el deterioro de la función del tracto gastrointestinal inferior (como obstrucción intestinal, obstrucción intestinal paralítica, estreñimiento) cuando se usa junto con medicamentos que pueden causar estreñimiento, como analgésicos opioides. Al usar pregabalina junto con opioides, deben tomarse medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Uso concomitante con opioides. Se recomienda precaución al administrar pregabalina junto con opioides debido al riesgo de depresión del SNC (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). En un estudio de casos y controles en personas que tomaban opioides, el riesgo de muerte relacionada con opioides fue mayor en pacientes que recibieron pregabalina junto con un opioide, en comparación con aquellos que solo tomaban opioides (razón de odds ajustada [ROA] 1,68 [intervalo de confianza del 95 % [IC] 1,19–2,36]). Este riesgo aumentado se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg, ROA 1,52 [95 % IC 1,04–2,22]) y tendió a aumentar con dosis altas de pregabalina (> 300 mg, ROA 2,55 [95 % IC 1,24–5,06]).

Uso inadecuado, abuso o dependencia. Pregabalina puede causar dependencia medicamentosa, incluso con dosis terapéuticas. Se han notificado casos de abuso y uso inadecuado. Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias psicoactivas tienen un mayor riesgo de uso inadecuado, abuso o dependencia de pregabalina, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes. Antes de prescribir pregabalina, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de uso inadecuado, abuso o dependencia. Los pacientes que reciben pregabalina deben vigilarse para detectar signos y síntomas de uso inadecuado, abuso o dependencia, como desarrollo de tolerancia, sobredosis o conducta orientada a obtener el medicamento.

Síntomas de retirada. En algunos pacientes, tras la interrupción del tratamiento a corto o largo plazo con pregabalina, se observaron síntomas de retirada. Se han notificado síntomas como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripe, inquietud, depresión, pensamientos suicidas, dolor, convulsiones, sudoración excesiva y mareo. La aparición de síntomas de retirada tras la interrupción de pregabalina puede indicar dependencia medicamentosa (ver sección «Reacciones adversas»). Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento. Si es necesario interrumpir el tratamiento con pregabalina, se recomienda hacerlo gradualmente durante al menos 1 semana, independientemente de la indicación (ver sección «Posología y forma de administración»). Convulsiones, incluyendo estado epiléptico y crisis generalizadas, pueden ocurrir durante el tratamiento con pregabalina o poco después de su retirada. Los datos sobre la retirada de pregabalina tras uso prolongado indican que la frecuencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden depender de la dosis.

Encefalopatía. Se han notificado casos de encefalopatía, que ocurrieron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que podrían predisponer a encefalopatía.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción. El uso de pregabalina durante el primer trimestre del embarazo puede provocar malformaciones congénitas significativas en el feto. No debe usarse pregabalina durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Intolerancia a la lactosa. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades raras hereditarias como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene carmoisina (E 122), que puede causar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / métodos anticonceptivos para mujeres. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección «Características de uso»).

Embarazo. En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva. Se ha observado que pregabalina atraviesa la placenta en ratas (ver sección «Farmacocinética»). Pregabalina puede atravesar la placenta humana.

Malformaciones congénitas significativas. En un estudio observacional realizado en países escandinavos, que incluyó más de 2700 embarazos, se observó una mayor prevalencia de malformaciones congénitas significativas (MCS) en la población de niños (nacidos vivos o muertos) expuestos a pregabalina durante el primer trimestre, en comparación con la población no expuesta (5,9 % frente a 4,1 %). El riesgo de MCS en niños cuyas madres tomaron pregabalina durante el primer trimestre del embarazo fue ligeramente mayor en comparación con niños no expuestos in utero [razón de prevalencia ajustada y 95 % IC: 1,14 (0,96–1,35)] y en comparación con niños expuestos a lamotrigina [1,29 (1,01–1,65)] o duloxetina [1,39 (1,07–1,82)]. El análisis de malformaciones específicas mostró un mayor riesgo de malformaciones del sistema nervioso, ojos, fisuras orofaciales, vías urinarias y órganos genitales, aunque el número de casos fue pequeño y las estimaciones imprecisas. No debe usarse este medicamento durante el embarazo sin necesidad médica urgente (solo se permite si el beneficio esperado para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto).

Lactancia. Se ha detectado una pequeña cantidad de pregabalina en la leche materna. Se debe informar a las mujeres lactantes de que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con pregabalina.

Fertilidad. No existen datos clínicos sobre el efecto de pregabalina en la fertilidad femenina. En un estudio clínico sobre el efecto de pregabalina en la movilidad espermática, voluntarios masculos sanos tomaron pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras 3 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática. En estudios de fertilidad en ratas hembra se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva. En estudios de fertilidad en ratas macho se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva y el desarrollo. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria

El medicamento puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Pregabalina puede causar mareo y somnolencia, afectando así la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir vehículos, trabajar con maquinaria compleja o realizar cualquier otra actividad potencialmente peligrosa hasta que se determine si este medicamento afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis

Vía de administración. El medicamento puede tomarse con o sin alimentos. Este medicamento está indicado exclusivamente para administración oral.

Dosis. El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150 y 600 mg por día. La dosis diaria debe dividirse en 2 o 3 tomas.

Dolor neuropático. El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras 3-7 días, y si es necesario, hasta la dosis máxima de 600 mg por día tras otros 7 días.

Epilepsia. El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana más, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada. La dosis, que se divide en 2 o 3 tomas, puede variar entre 150 y 600 mg por día. Debe evaluarse periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento. El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana más de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 450 mg por día. Tras una semana adicional, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Fibromialgia. La dosis recomendada del medicamento para el tratamiento de la fibromialgia oscila entre 300 y 450 mg por día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 mg dos veces al día (150 mg por día). Dependiendo de la eficacia y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día (300 mg por día) durante la primera semana. En pacientes en los que la dosis de 300 mg por día no sea suficientemente eficaz, puede aumentarse la dosis hasta 225 mg dos veces al día (450 mg por día). Aunque existe un estudio sobre el uso de la dosis de 600 mg por día, no hay evidencia de que esta dosis ofrezca beneficios adicionales; además, esta dosis mostró peor tolerancia. Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el uso de dosis superiores a 450 mg por día. Dado que el medicamento se elimina principalmente por los riñones, debe ajustarse la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Interrupción del tratamiento con pregabalina. De acuerdo con la práctica clínica actual, se recomienda suspender el tratamiento con pregabalina de forma gradual, durante al menos una semana, independientemente de la indicación (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal. La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. Dado que el aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de la creatinina (véase la sección «Farmacocinética»), la dosis debe reducirse individualmente en pacientes con alteración de la función renal, según se indica en la tabla siguiente, de acuerdo con el aclaramiento de la creatinina (CLcr), que debe calcularse mediante la fórmula:

El pregabalín se elimina eficazmente del plasma sanguíneo mediante hemodiálisis (50 % del fármaco en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria de pregabalín debe ajustarse según la función renal. Además de la dosis diaria, debe administrarse una dosis adicional inmediatamente después de cada sesión de hemodiálisis de 4 horas (ver tabla).

Ajuste de la dosis de pregabalín según la función renal.

* La dosis diaria total (mg/día) debe distribuirse en varias tomas según el régimen de administración, a fin de obtener la dosis por toma única (mg/dosis).

** Administrar pregabalina en la dosis correspondiente.

• Dosis adicional: es una dosis única adicional.

Insuficiencia hepática. No es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada puede ser necesaria una reducción de la dosis de pregabalina debido al deterioro de la función renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Líkato® en niños (menores de 18 años de edad) no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas», así como en las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética», sin embargo, basándose en esta información, no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación para esta categoría de pacientes.

Sobredosis

Desde la comercialización del medicamento, se han notificado casos de sobredosis con pregabalina, siendo las reacciones adversas más frecuentes somnolencia, confusión mental, agitación e inquietud. También se han recibido notificaciones de convulsiones. Rara vez se han notificado casos de coma. El tratamiento de la sobredosis de pregabalina consiste en medidas generales de soporte y, si es necesario, puede incluir hemodiálisis (ver tabla en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reacciones adversas

En los programas clínicos de investigación con pregabalina, se administró el medicamento a más de 8900 pacientes, de los cuales 5600 participaron en estudios controlados con placebo doble ciego. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron mareo y somnolencia. Las reacciones adversas generalmente fueron de grado leve o moderado. En todos los estudios controlados, la tasa de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 12 % entre los pacientes que recibieron pregabalina y del 5 % entre los que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento con pregabalina fueron mareo y somnolencia.

A continuación se indican todas las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo y en más de un paciente; estas reacciones adversas se enumeran por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas indicadas también pueden estar relacionadas con la evolución de la enfermedad subyacente y/o con el uso concomitante de otros medicamentos. Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central causado por lesión de la médula espinal, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, así como la frecuencia de reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), especialmente somnolencia (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Las reacciones adversas notificadas adicionalmente tras la comercialización del medicamento se indican a continuación en cursiva.

Infecciones e infestaciones. Frecuentes: nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Poco frecuentes: neutropenia.

Trastornos del sistema inmune. Poco frecuentes: hipersensibilidad. Raras: angioedema, reacciones alérgicas, reacciones anafilactoides.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes: aumento del apetito. Poco frecuentes: pérdida del apetito, hipoglucemia.

Trastornos del estado psíquico. Frecuentes: estado eufórico, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, disminución de la libido. Poco frecuentes: alucinaciones, ataques de pánico, inquietud, excitación, depresión, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo elevado, agresividad, alteraciones del estado de ánimo, despersonalización, dificultad para encontrar palabras, sueños patológicos, aumento de la libido, anorgasmia, apatía. Raras: desinhibición, pensamientos suicidas, comportamiento suicida. Frecuencia desconocida: dependencia del medicamento.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: mareo, somnolencia, cefalea. Frecuentes: ataxia, alteración de la coordinación, temblor, disartria, amnesia, deterioro de la memoria, alteración de la atención, parestesia, hipestesia, efecto sedante, alteración del equilibrio, letargia. Poco frecuentes: síncope, estupor, mioclonía, pérdida de conciencia, hiperactividad psicomotriz, discinesia, mareo postural, temblor intencional, nistagmo, alteración de las funciones cognitivas, trastorno psíquico, trastornos del habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general, apatía, parastesia perioral, mioclonus. Raras: convulsiones, parosmia, hipocinesia, disfagia, parkinsonismo, hipalgesia, dependencia, síndrome cerebeloso, fenómeno de rueda dentada, coma, delirio, encefalopatía, reacciones extrapiramidales, síndrome de Guillain-Barré, hipertensión intracraneal, reacciones maníacas, reacciones paranoides, trastornos del sueño.

Trastornos visuales. Frecuentes: visión borrosa, diplopía, conjuntivitis. Poco frecuentes: pérdida de la visión periférica, alteración visual, edema ocular, defectos del campo visual, disminución de la agudeza visual, dolor ocular, astenopia, fotopsia, sequedad ocular, lagrimeo excesivo, irritación ocular, blefaritis, alteración de la acomodación, hemorragia subconjuntival, fotofobia, edema de retina. Raras: pérdida de la visión, queratitis, oscilopsia, alteración de la percepción visual de la profundidad, midriasis, estrabismo, brillo visual, anisocoria, úlceras corneales, exoftalmia, parálisis del músculo ocular, iritis, queratoconjuntivitis, miosis, ceguera nocturna, oftalmoplejía, atrofia del nervio óptico, edema de la papila del nervio óptico, ptosis, uveítis.

Trastornos del oído y del laberinto. Frecuentes: vértigo. Poco frecuentes: hiperacusia.

Trastornos cardíacos. Poco frecuentes: taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva. Raras: prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

Trastornos vasculares. Poco frecuentes: hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos, hiperemia, sensación de frío en las extremidades.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Frecuentes: dolor faringolaringeo. Poco frecuentes: disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ronquidos, sequedad de la mucosa nasal. Raras: edema pulmonar, sensación de opresión en la garganta, espasmo laríngeo, apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, fibrosis pulmonar, estornudos. Frecuencia desconocida: depresión respiratoria.

Trastornos gastrointestinales. Frecuentes: vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, meteorismo, distensión abdominal, sequedad de boca, gastroenteritis. Poco frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipersecreción salival, hipostesia oral, colecistitis, litiasis biliar, colitis, hemorragia gastrointestinal, melena, edema lingual, hemorragia rectal. Raras: ascitis, pancreatitis, edema lingual, disfagia, estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Trastornos hepatobiliares. Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas*. Raras: ictericia. Muy raras: insuficiencia hepática, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: úlceras por presión. Poco frecuentes: erupción papular, urticaria, hiperhidrosis, picor, alopecia, sequedad de la piel, eccema, hirsutismo, úlceras cutáneas, erupción vesiculobullosa. Raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, sudor frío, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, alteraciones ungueales, erupción petequial, púrpura, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos y subcutáneos.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Frecuentes: calambres musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmos musculares del cuello. Poco frecuentes: edema articular, mialgia, fasciculaciones musculares, dolor de cuello, rigidez muscular. Raras: rabdomiólisis.

Trastornos renales y urinarios. Poco frecuentes: incontinencia urinaria, disuria, albuminuria, hematuria, formación de cálculos renales, nefritis. Raras: insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, pielonefritis.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Frecuentes: disfunción eréctil, impotencia. Poco frecuentes: disfunción sexual, retardo de la eyaculación, dismenorrea, dolor en las mamas, leucorrea, menorrhagia, metrorragia. Raras: amenorrea, secreción mamaria, aumento de las mamas, ginecomastia, cervicitis, balanitis, epididimitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Frecuentes: edema periférico, edema, alteración de la marcha, caídas, sensación de embriaguez, sensaciones inusuales, fatiga aumentada. Poco frecuentes: edema generalizado, edema facial, rigidez torácica, dolor, calor, sed, escalofríos, debilidad general, malestar, absceso, inflamación del tejido adiposo, reacciones de fotosensibilidad. Raras: granuloma, automutilación, fibrosis retroperitoneal, shock.

Pruebas de laboratorio. Frecuentes: aumento de peso. Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la glucosa en sangre, disminución del número de plaquetas, aumento de la creatinina en sangre, disminución del potasio en sangre, pérdida de peso. Raras: disminución del número de leucocitos en sangre.

* Aumento de alaninaminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

En algunos pacientes, tras la interrupción de un tratamiento a corto o largo plazo con pregabalina, se observaron síntomas de abstinencia. Se notificaron reacciones como: insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, pensamientos suicidas, dolor, hiperhidrosis y mareo, lo que sugiere dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Los datos sobre la interrupción de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de abstinencia pueden ser dependientes de la dosis.

Pediátricos. El perfil de seguridad de pregabalina, establecido en cinco estudios con pacientes pediátricos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria (un estudio de 12 semanas sobre eficacia y seguridad en pacientes de 4 a 16 años, n = 295; un estudio de 14 días sobre eficacia y seguridad en pacientes de 1 mes a menos de 4 años, n = 175; un estudio de farmacocinética y tolerabilidad, n = 65; un estudio abierto de un año sobre seguridad, n = 54 y n = 431), fue similar al observado en estudios con adultos con epilepsia. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el estudio de 12 semanas con pregabalina fueron somnolencia, fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores, aumento del apetito, aumento de peso y nasofaringitis. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el estudio de 14 días con pregabalina fueron somnolencia, infecciones de las vías respiratorias superiores y fiebre (ver secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética» y «Posología y modo de administración»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 cápsulas en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Medocemí LDT (Fábrica Central) / Medochemie LTD (Central Factory).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Constantinopoleos, 1-10, Limassol, 3011, Chipre / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.