Levebrain
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVEBRAIN (LEVEBRAIN)
Composición:
Principio activo: levitiracetam;
1 tableta recubierta con película contiene 250 mg, 500 mg o 1000 mg de levitiracetam;
Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, povidona K30, almidón parcialmente pregelatinizado de maíz, estearato de magnesio;
Recubrimiento de película:
Tabletas recubiertas con película de 250 mg (Opadry II Blue 85F20400): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco, laca de aluminio del indigocarmín (E 132);
Tabletas recubiertas con película de 500 mg (Opadry II Yellow 85F220095): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), tartracina (E 102), azul brillante FCF (E 110);
Tabletas recubiertas con película de 1000 mg (Opadry II White 85F18422): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol, dióxido de titanio (E 171), talco.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Tabletas de 250 mg: tabletas de forma ovalada, biconvexas, recubiertas con película de color azul, con una línea de división en un lado;
Tabletas de 500 mg: tabletas de forma ovalada, biconvexas, recubiertas con película de color amarillo, con una línea de división en un lado;
Tabletas de 1000 mg: tabletas de forma ovalada, biconvexas, recubiertas con película de color blanco, con una línea de división en un lado.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Levitiracetam. Código ATC N03A X14.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinamia.
La sustancia activa levacetiracetam es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S del alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), cuya estructura química difiere de la de los fármacos antiepilépticos conocidos.
El mecanismo de acción del levacetiracetam no está completamente esclarecido. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se considera que el levacetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levacetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y las β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levacetiracetam se unió a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de las vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de magnitud) del levacetiracetam y sus análogos correspondientes por la proteína SV2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivante en modelos de epilepsia auditiva en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre el levacetiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del levacetiracetam.
El levacetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia variedad de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efectos proconvulsivantes. El metabolito principal es inactivo.
En humanos, la actividad del levacetiracetam ha sido confirmada tanto en crisis focales como en crisis epilépticas generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxismal), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levacetiracetam.
Farmacocinética.
El levacetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta una baja variabilidad inter e intra-sujeto. Tras la administración repetida de levacetiracetam, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.
Debido a la absorción completa y lineal, la concentración plasmática de levacetiracetam puede predecirse a partir de la dosis oral de levacetiracetam expresada en miligramos por kilogramo de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levacetiracetam.
En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración de levacetiracetam en saliva y en plasma sanguíneo (la relación de concentraciones saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la ingestión de tabletas para administración oral y a las 4 horas tras la toma de solución oral).
Adultos y adolescentes
Absorción
El levacetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas tras la ingestión de levacetiracetam. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con levacetiracetam 2 veces al día. La Cmax suele ser de 31 µg/ml y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg 2 veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.
Distribución
No existen datos sobre la distribución del levacetiracetam en los tejidos humanos. Ni el levacetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levacetiracetam oscila entre 0,5 l/kg y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.
Metabolismo
El metabolismo del levacetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
Asimismo, se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).
Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.
No se observó interconversión de los enantiómeros del levacetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.
En estudios in vitro, el levacetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), ni de la glucuroniltransferasa (UGT1A1 y UGT1A6) ni de la epóxido hidrolasa. Además, el levacetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.
En cultivos de hepatocitos humanos, el levacetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levacetiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente significativa. Por lo tanto, es poco probable una interacción del levacetiracetam con otras sustancias o viceversa.
Eliminación
El periodo de semieliminación (t1/2) del levacetiracetam en plasma en adultos fue de 7 ± 1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.
La mayor parte del levacetiracetam, aproximadamente el 95 % de la dosis, se excreta por vía renal (aproximadamente el 93 % de la dosis se elimina en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se excreta por heces.
La excreción acumulada en orina del levacetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levacetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 ml/min/kg y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levacetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se excreta mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levacetiracetam correlaciona con el aclaramiento de creatinina.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación (t1/2) aumenta aproximadamente en un 40 % (10–11 horas). Esto se debe a alteraciones en la función renal en esta población (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Pacientes con alteración de la función renal
El aclaramiento total aparente del levacetiracetam y de su metabolito principal correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levacetiracetam según el aclaramiento de creatinina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
En pacientes con anuria en la etapa terminal de enfermedad renal, el periodo de semieliminación (t1/2) fue de aproximadamente 25 horas entre sesiones de diálisis y de 3,1 horas durante la diálisis. Durante una sesión fraccionada de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levacetiracetam.
Pacientes con alteración de la función hepática
El aclaramiento del levacetiracetam no se modificó en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En la mayoría de los pacientes con alteración hepática grave, el aclaramiento del levacetiracetam fue reducido en más del 50 % debido a la alteración concomitante de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Población pediátrica
Niños de 4 a 12 años
Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el t1/2 del levacetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente corregido por peso corporal fue aproximadamente un 30 % más alto que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20–60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4–12 años), el levacetiracetam se absorbió rápidamente. La Cmax se alcanzó entre 0,5 y 1 hora tras la ingestión. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El t1/2 fue de aproximadamente 5 horas y el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.
Características clínicas.
Indicaciones.
Monoterapia (fármaco de primera elección) en:
- Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.
Como terapia adyuvante en:
- Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 6 años de edad con epilepsia;
- Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
- Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Medicamentos antiepilépticos
Los datos precomercialización y los obtenidos durante estudios clínicos en adultos indican que el levetiracetam no afecta a las concentraciones plasmáticas de los antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni éstos afectan a la farmacocinética del levetiracetam.
No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del levetiracetam en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día.
La evaluación de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levetiracetam por vía oral no influyó en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de la carbamazepina y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levetiracetam es un 20 % mayor en niños que toman medicamentos anticonvulsivos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de la dosis.
Probencid
El probenecid (a una dosis de 500 mg cuatro veces al día), un agente que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del principal metabolito, pero no del propio levetiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.
Metotrexato
Se ha informado de que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración plasmática de metotrexato hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles plasmáticos de metotrexato y levetiracetam deben monitorizarse cuidadosamente en pacientes que reciben ambos medicamentos simultáneamente.
Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos
El levetiracetam en una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron.
El levetiracetam en una dosis diaria de 2000 mg no modifica la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. Por su parte, la digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levetiracetam cuando se administran conjuntamente.
Laxantes
En casos aislados se ha notificado una reducción de la eficacia del levetiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral junto con levetiracetam oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral dentro de una hora antes ni dentro de una hora después de la administración de levetiracetam.
Alimentos y alcohol
El grado de absorción del levetiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción es algo más lenta cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre el levetiracetam y el alcohol.
Características de uso.
Pacientes con insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones graves de la función hepática antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Lesión renal aguda
El uso de levitiracetam se ha asociado muy raramente con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.
Análisis sanguíneo general
Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con el uso de levitiracetam, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»).
Suicidio
En pacientes que reciben tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam), se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de aparición de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está estudiado. Debido a la existencia de este riesgo, los pacientes deben ser monitoreados en busca de signos de depresión, pensamientos y conductas suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si fuera necesario. A los pacientes (o sus cuidadores) se les debe advertir que informen a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o conductas suicidas.
Comportamiento inusual o agresivo
El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Durante el tratamiento, se debe observar a los pacientes en busca de signos psíquicos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspender progresivamente el medicamento. En caso de necesidad de suspensión del tratamiento, ver la información en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Empeoramiento de las crisis
Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levitiracetam o tras un aumento de dosis. Este efecto fue reversible tras la suspensión del medicamento o la reducción de la dosis. Los pacientes deben ser aconsejados para que consulten inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia.
Por ejemplo, se han notificado casos de falta de eficacia o empeoramiento de convulsiones en pacientes con epilepsia asociada con mutaciones en la subunidad alfa 8 del canal de sodio dependiente del potencial (SCN8A).
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)
Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que afectan el intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o desequilibrio electrolítico.
Niños
La forma de comprimidos del medicamento no es adecuada para su uso en lactantes y niños menores de 6 años. Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el impacto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil
Se deben proporcionar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina de levitiracetam, ya que podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se recomienda la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.
Embarazo
Una gran cantidad de datos poscomercialización de mujeres embarazadas que han usado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo usaron durante el primer trimestre) no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso de niños expuestos a la monoterapia con levitiracetam in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El medicamento puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis efectiva más baja. Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar un seguimiento clínico adecuado de las mujeres embarazadas que usan levitiracetam.
Período de lactancia
El levitiracetam atraviesa la leche materna, por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial y la importancia de la lactancia.
Efecto sobre la función reproductiva
No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir vehículos o manejar maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.
Vía de administración y dosis.
El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis diaria debe dividirse en dos tomas iguales.
Crisis parciales
La dosis recomendada para terapia monóloga (pacientes a partir de 16 años de edad) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.
Todas las indicaciones
Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg
La dosis terapéutica inicial del medicamento es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se prescribe en el primer día de tratamiento. Sin embargo, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y las posibles reacciones adversas. Esta dosis puede aumentarse hasta 500 mg dos veces al día tras 2 semanas. Dependiendo del cuadro clínico y de la tolerancia al levitiracetam, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis (en incrementos de 250 mg o 500 mg dos veces al día) pueden realizarse cada 2-4 semanas.
Niños a partir de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg
El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosis y la presentación más adecuadas en función del peso, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».
Interrupción del tratamiento
En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso inferior a 50 kg: reducir la dosis única en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)
La dosis diaria de levitiracetam debe ajustarse individualmente según la función renal.
Pacientes con alteración de la función renal
La dosis diaria de levitiracetam debe ajustarse individualmente según la función renal.
Para ajustar la dosis en adultos, debe utilizarse la tabla que se indica a continuación.
Para realizar el ajuste posológico según la tabla, es necesario determinar el valor del aclaramiento de creatinina (ACr) en ml/min.
El ACr en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración plasmática de creatinina mediante la siguiente fórmula:
[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)
ACr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres)
72 × creatinina plasmática (mg/dl)
Posteriormente, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:
ACr (ml/min)
ACr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73
SC del paciente (m²)
Tabla 1
Esquema posológico para adultos y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal superior a 50 kg
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) |
Esquema posológico |
| Función renal normal |
> 80 |
de 500 a 1500 mg dos veces al día |
| Leve |
50–79 |
de 500 a 1000 mg dos veces al día |
| Moderado |
30–49 |
de 250 a 750 mg dos veces al día |
| Grave |
< 30 |
de 250 a 500 mg dos veces al día |
| Fase terminal (pacientes en diálisis¹) |
|
de 500 a 1000 mg una vez al día² |
(1) El primer día de tratamiento se recomienda una dosis de carga de 750 mg.
(2) Tras la diálisis se recomienda tomar una dosis adicional de 250–500 mg.
En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levitiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteraciones de la función renal.
En adolescentes y niños, la CLCr en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración plasmática de creatinina (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):
Altura (cm) × ks
CLCr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
Creatinina plasmática (mg/dl)
En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.
Tabla 2
Esquema de dosificación para niños y adolescentes con alteraciones de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) |
Niños a partir de 6 años y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg (1) |
| Función renal normal |
> 80 |
10–30 mg/kg (0,1–0,3 ml/kg) 2 veces al día |
| Leve |
50–79 |
10–20 mg/kg (0,1–0,2 ml/kg) 2 veces al día |
| Moderado |
30–49 |
5–15 mg/kg (0,05–0,15 ml/kg) 2 veces al día |
| Grave |
< 30 |
5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg) 2 veces al día |
| Fase terminal (pacientes sometidos a diálisis) |
|
10–20 mg/kg (0,1–0,2 ml/kg) 1 vez al día (2, 3) |
(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar levacetiram en forma de solución oral.
(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levacetiram de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis de levacetiram en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, en pacientes con depuración de creatinina < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento de levacetiram en un 50 %.
Población pediátrica
El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la concentración y el tipo de presentación de levacetiram más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis calculada.
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. A este grupo de pacientes se debe administrar levacetiram en forma de solución oral. Además, las concentraciones disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con peso inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En todos los casos mencionados anteriormente, el tratamiento debe iniciarse con levacetiram en forma de solución oral.
Monoterapia
La seguridad y eficacia del uso de levacetiram como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles.
Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada
(véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg»).
Terapia adyuvante para niños de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg
Se recomienda el uso de levacetiram en forma de solución oral para lactantes y niños menores de 6 años.
La solución oral debe administrarse a niños a partir de 6 años para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas.
Para todas las indicaciones, se debe utilizar la dosis más baja eficaz de levacetiram. La dosis inicial para un niño o adolescente con un peso de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día, con una dosis máxima de 750 mg dos veces al día.
A los niños con peso superior a 50 kg se les administrará la dosis para todas las indicaciones según el esquema indicado para adultos (véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg» para todas las indicaciones).
Terapia adyuvante para lactantes de 1 a 6 meses de edad
Se administra levacetiram en forma de solución oral a los lactantes.
Niños.
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. A los lactantes de 1 mes y niños menores de 6 años se debe administrar levacetiram en forma de solución oral.
Sobredosificación.
Síntomas
En caso de sobredosificación con levacetiram se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.
Tratamiento
En caso de sobredosificación aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe realizar tratamiento sintomático, incluido el uso de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % de levacetiram y el 74 % de su metabolito primario).
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, astenia y mareo. El perfil de seguridad de levetiracetam generalmente es similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza según las indicaciones establecidas.
Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se presentan según la clasificación por órganos y sistemas, indicando la frecuencia de cada una. La frecuencia se define como sigue: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000).
Infecciones e infestaciones:
muy frecuente – nasofaringitis; rara – infección.
Sistema hematopoyético y linfático:
poco frecuente – trombocitopenia, leucopenia; rara – neutropenia, pancitopenia, agranulocitosis.
Sistema inmunitario:
rara – reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)1, hipersensibilidad (incluyendo angioedema y anafilaxia).
Trastornos del metabolismo y nutrición:
frecuente – anorexia; poco frecuente – aumento o disminución de peso; rara – hiponatremia.
Trastornos psiquiátricos:
frecuente – depresión, hostilidad/agresividad, ansiedad, insomnio, nerviosismo/irritabilidad; poco frecuente – intentos de suicidio, ideas suicidas, trastornos psicóticos, comportamiento anómalo, alucinaciones, ira, confusión mental, ataques de pánico, labilidad afectiva/cambios de humor, excitación; rara – suicidio, trastornos de la personalidad, alteración del pensamiento, delirio; muy rara – trastornos obsesivo-compulsivos².
Sistema nervioso:
muy frecuente – somnolencia, cefalea; frecuente – convulsiones, alteración del equilibrio, mareo, letargo, temblor; poco frecuente – amnesia, alteración de la memoria, ataxia/alteración de la coordinación, parestesia, trastornos de atención; rara – hipercinesia, discinesia, coreoatetosis, alteración de la marcha, encefalopatía, empeoramiento de convulsiones, síndrome neuroléptico maligno³.
Órganos de la visión:
poco frecuente – diplopía, visión borrosa.
Órganos del oído y del equilibrio:
frecuente – vértigo.
Corazón:
rara – prolongación del intervalo QT en el ECG.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino:
frecuente – tos.
Tracto gastrointestinal:
frecuente – diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal; rara – pancreatitis.
Sistema hepatobiliar:
poco frecuente – alteraciones en las pruebas hepáticas; rara – hepatitis, insuficiencia hepática.
Riñón y vías urinarias:
rara – lesión renal aguda.
Piel y tejido subcutáneo:
frecuente – erupción cutánea; poco frecuente – eccema, prurito, alopecia; rara – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo:
poco frecuente – mialgia, debilidad muscular; rara – rabdomiólisis y aumento del nivel plasmático de creatinfosfocinasa³.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:
frecuente – astenia/astenia.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos:
poco frecuente – lesiones.
1Véase la descripción de reacciones adversas específicas más abajo.
2Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos muy raros de desarrollo de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.
3La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.
Los datos disponibles también indican una posible predisposición de la población japonesa al síndrome neuroléptico maligno (SNM).
Descripción de reacciones adversas específicas
Reacciones de hipersensibilidad sistémica
En pacientes tratados con levetiracetam se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad sistémica (también conocidas como reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)). Los síntomas clínicos pueden desarrollarse entre las 2 y 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Este estado se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, erupción cutánea, edema facial, adenopatía, alteraciones hematológicas, y puede estar asociado con afectación de distintos órganos, principalmente el hígado. Ante la sospecha de una reacción sistémica de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento.
El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levetiracetam y topiramato.
En algunos casos, con manifestaciones de alopecia, se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levetiracetam.
En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.
Los casos de encefalopatía generalmente se observaron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.
Pacientes pediátricos.
Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos, 60 pacientes recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos, 233 pacientes recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. Los datos en ambos grupos de edad mencionados se complementaron con información del período poscomercialización.
Además, en un estudio poscomercialización de seguridad del medicamento, 101 lactantes menores de 12 meses recibieron tratamiento. No se obtuvieron nuevos datos de seguridad sobre el uso de levetiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.
El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para epilepsia. Los resultados de seguridad en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo son consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuente, 11,2 %), excitación (frecuente, 3,4 %), cambio de humor (frecuente, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuente, 1,7 %), agresividad (frecuente, 8,2 %), comportamiento anómalo (frecuente, 5,6 %) y letargo (frecuente, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) en comparación con otros grupos de edad o con el perfil general de seguridad.
En un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la seguridad en niños, diseñado para demostrar la no inferioridad del fármaco respecto al control activo, se evaluó el impacto de levetiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. Levetiracetam no mostró diferencias (no fue menos eficaz) respecto al placebo en el cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R ni en el puntaje total de la prueba de memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento de la conducta agresiva en pacientes tratados con levetiracetam, evaluada de forma estandarizada y sistemática mediante instrumentos validados (Cuestionario de Comportamiento Infantil de Achenbach - CBCL). Sin embargo, en pacientes que recibieron levetiracetam en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo, no se observó un empeoramiento medio en las funciones conductuales y emocionales; en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos en blíster; 3 ó 5 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turquía /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.
Titular del registro.
WORLD MEDICINE, LLC, Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.