Letram

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LETRAM (LETRAM)

Composición:

Principio activo: levetiracetam;

1 tableta contiene 250 mg, 500 mg o 1000 mg de levetiracetam;

Sustancias auxiliares: almidón de maíz, croscarmelosa sódica, povidona, sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmogénico:

tabletas de 250 mg: Opadry II Blue 85F20694 [alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, indigocarmín (E 132)];

tabletas de 500 mg: Opadry II Yellow 85F32004 [alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E 172)];

tabletas de 1000 mg: Opadry II White 85F18422 [alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco].

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 250 mg: de color azul, forma ovalada, con una ranura, tabletas recubiertas con película, con la inscripción «H» en un lado y «87» en el otro;

Tabletas de 500 mg: de color amarillo, forma ovalada, con una ranura, tabletas recubiertas con película, con la inscripción «H» en un lado y «88» en el otro;

Tabletas de 1000 mg: de color blanco, forma ovalada, con una ranura, tabletas recubiertas con película, con la inscripción «H» en un lado y «91» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Levetiracetam.

Código ATX N03A X14.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S de alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de la de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de levetiracetam no está completamente esclarecido, pero se sabe que es distinto al de otros fármacos antiepilépticos. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se considera que levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro mostraron que levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y las β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, levetiracetam se une a sitios específicos del tejido cerebral de roedores. Este sitio de unión es la proteína vesicular sináptica 2A (SV2A), que participa en la fusión de vesículas y en la liberación de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos estructurales muestran un orden de afinidad para unirse a la proteína vesicular sináptica 2A que se correlaciona con su efecto anticonvulsivo en el modelo de epilepsia auditiva en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre levetiracetam y la proteína vesicular sináptica 2A contribuye a su efecto antiepiléptico.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia variedad de modelos animales de crisis parciales y generalizadas primarias, sin provocar efectos proconvulsivos. Su metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del fármaco tanto en formas parciales como generalizadas de epilepsia (manifestaciones epileptiformes/fotoparoxismia) confirma un perfil farmacológico de amplio espectro de levetiracetam.

Farmacocinética

Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal y se caracteriza por una baja variabilidad inter- e intra-individual. No se observan cambios en el aclaramiento tras la administración repetida. No hay evidencia de cambios relevantes relacionados con el sexo, raza o ciclo circadiano. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, la concentración plasmática puede predecirse según la dosis oral de levetiracetam expresada en miligramos por kilogramo (mg/kg) de peso corporal. Por tanto, no es necesario realizar un monitoreo del nivel plasmático de levetiracetam.

Se ha demostrado una fuerte correlación entre la concentración en saliva y en plasma en adultos y niños (el índice de concentración plasma/saliva osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas y a las 4 horas tras la toma de solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción

Levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas tras la toma del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con dosis dos veces al día. La Cmax suele ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se ve afectado por la ingesta de alimentos.

Distribución

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución de levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo

El metabolismo de levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal, ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observa en numerosas células, incluyendo las sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Asimismo, se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidínico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó interconversión de enantiómeros de levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni de la epóxido hidrolasa. Tampoco inhibió la glucuronidación del ácido valproico in vitro.

En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam mostró un efecto débil sobre CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam indujo ligeramente CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y los datos de interacción in vivo con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican ausencia de inducción enzimática significativa in vivo. Por tanto, es poco probable la interacción del fármaco con otras sustancias o viceversa.

Eliminación

El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7 ± 1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se excreta por vía renal (alrededor del 93 % de la dosis se elimina en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se excreta por heces.

La excreción acumulativa en orina de levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, mientras que el metabolito principal también se elimina mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente un 40 % (10–11 horas). Esto se debe a la disminución de la función renal en esta población (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función renal

El aclaramiento total aparente de levetiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por tanto, se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria de levetiracetam en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves según el aclaramiento de creatinina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de insuficiencia renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas, respectivamente, entre sesiones de diálisis y durante la misma. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % de levetiracetam.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada intensidad, el aclaramiento de levetiracetam no se modifica. En la mayoría de los pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento de levetiracetam se reduce en más del 50 % debido a la insuficiencia renal concomitante (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica: niños de 4 a 12 años

Tras una dosis única oral (20 mg/kg) en niños con epilepsia (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación de levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente corregido por peso corporal fue aproximadamente un 30 % más alto que en adultos con epilepsia.

Tras la administración oral repetida (de 20 a 60 mg/kg/día) en niños con epilepsia (de 4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. La Cmax se observó entre 0,5 y 1,0 horas tras la toma del fármaco. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas y el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas primarias generalizadas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Fármacos antiepilépticos

Los datos clínicos obtenidos en estudios posteriores a la comercialización en adultos indican que el levetiracetam no afecta a la concentración sérica de los fármacos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni los fármacos antiepilépticos afectan a la farmacocinética del levetiracetam.

Asimismo, no hay evidencia clara de interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos en niños, al igual que en adultos, que toman levetiracetam en dosis de hasta 60 mg/kg/día.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levetiracetam por vía oral no influyó en las concentraciones séricas en estado estable cuando se administró conjuntamente con carbamazepina y valproato. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levetiracetam será un 20 % mayor en niños que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecid

La probenecida (500 mg cuatro veces al día) bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levetiracetam. No obstante, la concentración de este metabolito permanece baja.

Metotrexato

Se ha observado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Se debe controlar cuidadosamente los niveles de metotrexato y levetiracetam en sangre en pacientes que toman simultáneamente estos dos medicamentos.

Anticonceptivos orales. Otras interacciones farmacocinéticas

El levetiracetam a una dosis diaria de 1000 mg no altera la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levetiracetam a una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. Por su parte, la digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan a la farmacocinética del levetiracetam cuando se administran conjuntamente.

Laxantes

En casos aislados se ha notificado una disminución de la eficacia del levetiracetam cuando se administra simultáneamente un laxante osmótico de macrogol con la formulación oral de levetiracetam. Por lo tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la ingestión de levetiracetam.

Alimentos y alcohol

El grado de absorción del levetiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción es ligeramente reducida si se toma durante las comidas. No existen datos sobre la interacción entre el levetiracetam y el alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal

Puede ser necesaria una ajuste de la dosis de levitiracetam en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con alteraciones hepáticas graves se recomienda evaluar la función renal antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Lesión renal aguda

Muy raramente, la administración de levitiracetam ha estado asociada con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.

Análisis de laboratorio de sangre

Tras la administración de levitiracetam, se han observado ocasionalmente casos de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia). Se recomienda realizar un análisis completo de sangre en pacientes con debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones de la coagulación (ver sección «Reacciones adversas»).

Suicidio

Se han notificado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam). Un metaanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no ha sido estudiado.

Debido a este riesgo, los pacientes deben ser monitoreados periódicamente en busca de signos de depresión y/o pensamientos y conductas suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si es necesario. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico acerca de cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos o conductas suicidas.

Conducta inusual o agresiva

Levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Los pacientes que toman levitiracetam deben ser observados para detectar el desarrollo de síntomas psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o en la personalidad. Si aparece este tipo de conducta, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo gradualmente. Para más información sobre la interrupción del tratamiento, ver la sección «Posología y forma de administración».

Empeoramiento de las crisis

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o la gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes de tratamiento o tras un aumento de la dosis. Este efecto es reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Los pacientes deben ser aconsejados a consultar inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia.

Por ejemplo, una eficacia insuficiente o empeoramiento de las crisis se ha observado en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa de los canales de sodio dependientes del potencial.

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. Levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan el intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o desequilibrio electrolítico.

Niños

La forma farmacéutica en comprimidos no es adecuada para su uso en lactantes y niños menores de 6 años.

Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el posible impacto sobre las capacidades cognitivas, el crecimiento, el sistema endocrino y la maduración sexual con el uso del medicamento en niños sigue siendo desconocido.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se deben proporcionar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina de levitiracetam, ya que esto podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves tanto para la mujer como para el feto.

Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.

Embarazo

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo tomaron durante el primer trimestre) no indica un riesgo aumentado de malformaciones congénitas importantes. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a la monoterapia con levitiracetam in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. Levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar un seguimiento clínico adecuado de las mujeres embarazadas que reciben levitiracetam.

Período de lactancia

Levitiracetam atraviesa la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial y la importancia de la lactancia.

Fertilidad

Durante estudios en animales no se observó efecto sobre la fertilidad. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir automóviles o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está comprometida.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse por vía oral con una cantidad suficiente de agua, durante las comidas o entre comidas. Al administrarse por vía oral, el levitiracetam puede tener un sabor amargo. La dosis diaria se divide en 2 dosis iguales.

Crisis parciales

La dosis recomendada para terapia monointervención (pacientes de 16 años o más) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se prescribe el primer día de tratamiento. Sin embargo, el médico puede prescribir una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, según la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia al medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis (en incrementos de 250 mg o 1000 mg/día, es decir, 500 mg dos veces al día) pueden realizarse cada 2 a 4 semanas.

Niños a partir de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosis y la presentación más adecuadas según el peso, la edad y la dosis requerida. Para la adaptación posológica según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si fuera necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg: reducir la dosis individual en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con alteración de la función renal (véase más adelante «Insuficiencia renal»).

Insuficiencia renal

La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal.

Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.

Para realizar el ajuste posológico según la tabla, es necesario determinar el aclaramiento de creatinina (ACr) en mililitros por minuto (ml/min).

El ACr en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la siguiente fórmula:

[140 – edad (años)] × peso corporal (kg)

ACr (ml/min) = ----------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres)

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Posteriormente, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

ACr (ml/min)

ACr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Regímenes posológicos para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg

(1) El primer día de tratamiento con levitiracetam se recomienda una dosis de carga de 750 mg.

(2) Tras la diálisis se recomienda una dosis adicional de 250–500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levitiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con adultos con alteración de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la CLcr en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl) mediante la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------
Creatinina en suero (mg/dl)

En niños menores de 13 años y en adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en niños y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de levitiracetam.

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insuficiencia hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, en pacientes con una depuración de creatinina < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Pacientes pediátricos

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el tipo de presentación más adecuados, en función de la edad, el peso corporal y la dosis calculada.

No se recomienda el uso del medicamento en forma de tabletas en niños menores de 6 años. Para este grupo de pacientes se recomienda preferiblemente el uso del medicamento en forma de solución oral. Además, las dosis disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con un peso corporal inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para dosis inferiores a 250 mg. En todos los casos mencionados anteriormente, el tratamiento debe iniciarse con el medicamento en forma de solución oral.

Monoterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso del medicamento Letram como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años.

No existen datos disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal de 50 kg o más, con crisis parciales con o sin generalización secundaria, en los que se ha diagnosticado recientemente epilepsia

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal de 50 kg o más».

Tratamiento adyuvante en niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

Se recomienda preferiblemente el uso de levitiracetam en forma de solución oral en lactantes y niños menores de 6 años.

En niños a partir de 6 años, la solución oral de levitiracetam debe utilizarse para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas.

Para todas las indicaciones, se debe utilizar la dosis eficaz más baja. La dosis inicial en un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día; la dosis máxima es de 750 mg dos veces al día.

En niños con un peso corporal superior a 50 kg, la dosificación para todas las indicaciones se establecerá según el esquema indicado para adultos.

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal de 50 kg o más» para todas las indicaciones.

Tratamiento adyuvante en lactantes de 1 a 6 meses de edad

El medicamento debe administrarse en forma de solución oral en lactantes.

Niños

No se recomienda el uso del medicamento en forma de tabletas en niños menores de 6 años.

La solución oral de levitiracetam debe administrarse a lactantes a partir de 1 mes de edad y a niños menores de 6 años.

Sobredosificación

Síntomas

En caso de sobredosificación del medicamento se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión del nivel de conciencia, depresión de la función respiratoria y coma.

Tratamiento

Tras una sobredosificación aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico para el levitiracetam. Si es necesario, se debe realizar un tratamiento sintomático, incluido el uso de hemodiálisis (se elimina hasta un 60 % del levitiracetam y un 74 % de su metabolito principal).

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, astenia y mareo. El perfil de reacciones adversas que se indica a continuación se basa en un análisis agrupado de datos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones, en los que participaron globalmente 3416 pacientes que recibieron levitiracetam. Estos datos se complementan con la experiencia obtenida en estudios abiertos ampliados adecuados, así como con la experiencia poscomercialización.

El perfil de seguridad de levitiracetam generalmente es similar entre los grupos de edad (adultos y niños) respecto a las indicaciones aprobadas de epilepsia.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican en la tabla 3 por sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, y su frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000).

Tabla 3

* La prevalencia es significativamente más alta en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

** Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos muy raros de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

Descripción de reacciones adversas individuales

El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra topiramato junto con levetiracetam.

En algunos casos de alopecia, se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levetiracetam.

En algunos casos de pancitopenia, se observó supresión de la médula ósea.

En algunos casos de pancitopenia, se confirmó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente se presentaron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños

Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos complementarios. De estos, 60 pacientes recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos complementarios. De estos, 233 pacientes recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementaron con información sobre el uso de levetiracetam durante el período posregistro.

Además, en un estudio posregistro sobre la seguridad del tratamiento, se incluyeron 101 lactantes menores de 12 meses. No se obtuvieron datos nuevos sobre la seguridad del uso de levetiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo coinciden con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitabilidad (frecuentes, 3,4 %), cambios de humor (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresividad (frecuentes, 8,2 %), alteraciones del comportamiento (frecuentes, 5,6 %) y letargo (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años de edad, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteraciones de la coordinación (frecuentes, 3,3 %) en comparación con otros grupos de edad o con el perfil general de seguridad.

Se sabe que en un estudio de seguridad en niños se evaluó el impacto de levetiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. Levetiracetam no mostró diferencias (no fue inferior) respecto al placebo en cuanto al cambio desde los valores basales en la escala "Atención y memoria — Leiter R", ni en el puntaje total del cribado de memoria en la población por protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en pacientes tratados con levetiracetam, determinado de forma estandarizada y sistemática mediante instrumentos validados (CBL-C — Achenbach Child Behavior Checklist — Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, en pacientes que tomaron levetiracetam durante un estudio a largo plazo con etiqueta abierta y seguimiento de resultados a largo plazo, no se observó empeoramiento medio en las funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.