Lercanidipino Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LERCANIDIPINA-TEVA (Lercanidipine-Teva)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de lercanidipina, equivalente a lercanidipina;

Cada comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de lercanidipina 10 mg (equivalente a 9,4 mg de lercanidipina) o clorhidrato de lercanidipina 20 mg (equivalente a 18,8 mg de lercanidipina);

Excipientes:

Comprimidos de 10 mg: povidona; croscarmelosa sódica (tipo A); lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; estearato de magnesio; alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado*; dióxido de titanio (E 171)*; macrogol*; talco*; óxido de hierro amarillo (E 172)*;

*en la composición de Opadry II Yellow 85F32553.

Comprimidos de 20 mg: povidona; croscarmelosa sódica (tipo A); lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; estearato de magnesio; alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado*; dióxido de titanio (E 171)*; macrogol*; talco*; óxido de hierro amarillo (E 172)*; óxido de hierro rojo (E 172)*.

*en la composición de Opadry II Pink 85F34564.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, amarillos o rosados, recubiertos, con un diámetro de 6,5 ± 0,3 mm o 8,5 ± 0,4 mm, con una ranura en un lado y marcado con la letra «L» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas selectivos del calcio con acción predominantemente vascular. Derivados de dihidropiridina. Código ATC C08CA13.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo dihidropiridínico. Inhibe el flujo transmembrana de calcio hacia el interior de los cardiomiocitos y de las células musculares lisas vasculares. El mecanismo de acción antihipertensiva del lercanidipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que provoca una disminución de la resistencia vascular periférica total. A pesar de su corto periodo de semivida en plasma, el lercanidipino ejerce un efecto antihipertensivo prolongado gracias a su elevado coeficiente de distribución en membranas. Debido a su alta selectividad vascular, el fármaco no ejerce efecto inotrópico negativo. La hipotensión arterial aguda con taquicardia refleja es rara, gracias al desarrollo gradual de la vasodilatación tras la administración de lercanidipino.

Como ocurre con otros dihidropiridínicos 1,4 asimétricos, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S.

La eficacia clínica y la seguridad del lercanidipino en dosis de 10-20 mg una vez al día fueron evaluadas en un estudio clínico doble ciego controlado con placebo (en el que 1200 pacientes recibieron lercanidipino y 603 recibieron placebo), así como en estudios clínicos controlados con otros fármacos activos y en estudios clínicos no controlados de larga duración, con un total de 3676 pacientes hipertensos.

La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con hipertensión esencial de grado leve o moderado (incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con diabetes mellitus), que recibieron lercanidipino como monoterapia o en combinación con inhibidores de la ECA, diuréticos o betabloqueantes.

Además de los estudios clínicos realizados para confirmar las indicaciones terapéuticas, un pequeño estudio adicional, no controlado pero aleatorizado, con pacientes con hipertensión arterial grave (presión arterial diastólica media ± desviación estándar: 114,5 ± 3,7 mm Hg) mostró una normalización de la presión arterial en el 40% de los 25 pacientes que recibieron lercanidipino 20 mg una vez al día, y en el 56% de los 25 pacientes que recibieron lercanidipino 10 mg dos veces al día. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hipertensión sistólica aislada, el lercanidipino redujo eficazmente la presión arterial sistólica desde un valor inicial medio de 172,6 ± 5,6 mm Hg hasta 140,2 ± 8,7 mm Hg.

No se han realizado estudios clínicos en población pediátrica.

Farmacocinética

Absorción

El lercanidipino se absorbe completamente tras la administración oral en dosis de 10-20 mg, alcanzándose concentraciones máximas en plasma de 3,30 ng/ml ± 2,09 e.t. y 7,66 ng/ml ± 5,90 e.t., respectivamente, aproximadamente entre 1,5 y 3 horas después.

Los dos enantiómeros del lercanidipino muestran un perfil de concentraciones en plasma similar: el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma es el mismo, la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC) son en promedio 1,2 veces más elevadas para el enantiómero S, y el periodo de semivida de ambos enantiómeros es esencialmente idéntico. No se ha observado interconversión de enantiómeros in vivo.

Debido al elevado metabolismo de primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino tras la administración oral después de las comidas es de aproximadamente el 10%, aunque disminuye hasta un tercio de este valor si se administra en ayunas a voluntarios sanos. Si el fármaco se toma no más de 2 horas después de una comida muy rica en grasas, su biodisponibilidad aumenta cuatro veces. Por lo tanto, el lercanidipino debe administrarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma hacia los tejidos y órganos es rápida y extensa. El grado de unión del lercanidipino a las proteínas plasmáticas supera el 98%. Dado que el nivel de proteínas en plasma está reducido en pacientes con alteraciones graves de la función renal o hepática, la fracción libre del fármaco puede aumentar.

Biotransformación

El lercanidipino se metaboliza ampliamente por la isoenzima CYP3A4; no se detecta fármaco inalterado en orina ni en heces. Se transforma principalmente en metabolitos inactivos, y aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta por orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lercanidipino inhibe ligeramente CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones 160 y 40 veces superiores, respectivamente, a su concentración máxima en plasma tras la administración de una dosis de 20 mg. Además, estudios de interacción medicamentosa en humanos han demostrado que el lercanidipino no modifica los niveles plasmáticos de midazolam, sustrato típico de CYP3A4, ni de metoprolol, sustrato típico de CYP2D6. Por lo tanto, no se espera que el lercanidipino produzca interacciones metabólicas con fármacos que se metabolizan mediante CYP3A4 o CYP2D6 cuando se administra en dosis terapéuticas.

Eliminación

La eliminación se produce principalmente mediante biotransformación. El periodo de semivida terminal medio es de 8-10 horas, y el efecto terapéutico dura 24 horas debido al elevado grado de unión del lercanidipino a los lípidos de las membranas celulares. No se observa acumulación tras la administración repetida.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración oral de lercanidipino, su concentración en plasma no es directamente proporcional a la dosis administrada (cinética no lineal). Tras la administración de 10 mg, 20 mg y 40 mg, las concentraciones máximas en plasma observadas presentaron una relación de 1:3:8, y las áreas bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo mostraron una relación de 1:4:18, lo que indica una saturación progresiva del metabolismo en el primer paso. Por lo tanto, la biodisponibilidad del lercanidipino aumenta con el incremento de la dosis.

Información adicional en grupos específicos de pacientes

Se ha demostrado que la farmacocinética del lercanidipino en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal o hepática de grado leve o moderado es similar a la observada en el grupo general de pacientes. En pacientes con disfunción renal grave o en diálisis, las concentraciones del fármaco fueron más elevadas (aproximadamente un 70%). En pacientes con alteración hepática de grado moderado o grave, la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino probablemente aumenta, ya que se metaboliza principalmente en el hígado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial de grado leve o moderado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al lerkanidipino o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.
• Angina inestable o infarto de miocardio reciente (en los últimos 30 días).
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, ciclosporina, pomelo o zumo de pomelo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Uso concomitante contraindicado

Inhibidores del CYP3A4

El lerkanidipino se metaboliza por la enzima CYP3A4, por lo tanto, los inhibidores e inductores de esta enzima administrados simultáneamente con lerkanidipino pueden afectar su metabolismo y eliminación. Los estudios de interacción entre lerkanidipino y la cetokonazol, un inhibidor potente del CYP3A4, demostraron un aumento significativo de los niveles plasmáticos de lerkanidipino (un incremento 15 veces mayor del parámetro AUC y 8 veces mayor de la concentración máxima del eutómero S-lerkanidipino).

Debe evitarse la administración concomitante de lerkanidipino con inhibidores del CYP3A4 (como cetokonazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina

La administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina aumenta los niveles plasmáticos de ambas sustancias. Un estudio realizado con voluntarios sanos jóvenes mostró que la administración de ciclosporina 3 horas después de la toma de lerkanidipino no alteró los niveles plasmáticos de lerkanidipino, mientras que el parámetro AUC de ciclosporina aumentó un 27%. Sin embargo, la administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina provoca un aumento triplicado de los niveles plasmáticos de lerkanidipino y un incremento del 21% en el AUC de ciclosporina.

La ciclosporina y el lerkanidipino no deben administrarse conjuntamente.

Pomelo o zumo de pomelo

Como ocurre con otros fármacos dihidropiridínicos, el metabolismo del lerkanidipino se ve ralentizado por el zumo de pomelo, lo que conduce a un aumento de la biodisponibilidad sistémica del lerkanidipino y al potenciamiento del efecto hipotensor. No se debe tomar lerkanidipino junto con pomelo o zumo de pomelo.

Uso concomitante no recomendado

Inductores del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino concomitantemente con inductores del CYP3A4, como medicamentos anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, debido al posible descenso del efecto antihipertensivo del lerkanidipino. En estos casos, se recomienda un control más frecuente de la presión arterial.

Alcohol

Debe evitarse el consumo de alcohol debido al posible potencial aumento del efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos.

Interacciones que requieren ajuste de dosis

Sustratos del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino concomitantemente con otros sustratos del CYP3A4, como terfenadina, astemizol o antiarrítmicos de clase III, como amiodarona, quinidina o sotalol.

Midazolam

En voluntarios de edad avanzada, la administración concomitante de 20 mg de lerkanidipino y midazolam aumentó la absorción del lerkanidipino (aproximadamente un 40%) y redujo la velocidad de absorción (el tmax aumentó de 1,75 a 3 horas). La concentración de midazolam no se modificó.

Metoprolol

La administración concomitante de lerkanidipino y metoprolol, un β-bloqueante que se elimina principalmente por el hígado, no altera la biodisponibilidad del metoprolol, pero reduce la biodisponibilidad del lerkanidipino en un 50%. Este efecto puede deberse a la disminución del flujo sanguíneo hepático provocado por los β-bloqueantes, por lo que podría ocurrir también con otros fármacos de este grupo. Por tanto, el lerkanidipino puede administrarse junto con β-bloqueantes, aunque puede ser necesario ajustar la dosis.

Digoxina

En pacientes que recibían tratamiento crónico con β-metildigoxina, la administración concomitante de 20 mg de lerkanidipino no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento de la Cmax de digoxina en un 33% de media, mientras que el parámetro AUC y el clearance renal no se modificaron significativamente. Los pacientes que reciban digoxina concomitantemente deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos de intoxicación por digoxina.

Uso concomitante con otros medicamentos

Fluoxetina

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) en voluntarios de 65 ± 7 años (media ± DE) no mostró cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética del lerkanidipino.

Cimetidina

La administración concomitante de cimetidina a una dosis de 800 mg/día no provoca cambios significativos en la concentración plasmática de lerkanidipino, pero debe tenerse precaución con dosis más altas debido a la posibilidad de aumento de la biodisponibilidad y del efecto antihipertensivo del lerkanidipino.

Simvastatina

Cuando se administraron simultáneamente 20 mg de lerkanidipino y 40 mg de simvastatina, el parámetro AUC del lerkanidipino no se modificó significativamente, mientras que el AUC de la simvastatina aumentó un 56% y el de su metabolito activo, el ácido β-hidroxibutírico, un 28%. Es poco probable que estos cambios tengan relevancia clínica. No se espera interacción entre estos fármacos si el lerkanidipino se toma por la mañana y la simvastatina por la noche, como se indica para este último medicamento.

Diuréticos e inhibidores de la ECA

El lerkanidipino puede administrarse concomitantemente con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).

Otros medicamentos que afectan la presión arterial

Como ocurre con todos los medicamentos antihipertensivos, puede producirse un efecto hipotensor potenciado cuando se administra lerkanidipino concomitantemente con otros fármacos que afectan la presión arterial, como α-bloqueantes para el tratamiento sintomático de enfermedades de la vejiga urinaria, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos.

Por el contrario, puede observarse una disminución del efecto hipotensor al administrar conjuntamente con corticosteroides.

Características de aplicación.

Síndrome de debilidad del nódulo sinusal

Lercanidipino debe administrarse con precaución en pacientes con síndrome de debilidad del nódulo sinusal (sin marcapasos implantado).

Disfunción del ventrículo izquierdo del corazón

Aunque estudios hemodinámicamente controlados no han mostrado empeoramiento de la función ventricular, se debe tener precaución al administrar este medicamento en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo del corazón.

Enfermedad coronaria

Se ha sugerido que ciertos dihidropiridínicos de acción corta podrían estar asociados con un mayor riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria. Aunque Lercanidipino-Teva es un medicamento de acción prolongada, debe administrarse con precaución en estos pacientes. Algunos dihidropiridínicos pueden raramente provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina de pecho preexistente, puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios. Pueden presentarse casos aislados de infarto de miocardio.

Diálisis peritoneal

La administración de lercanidipino se ha asociado con el desarrollo de turbidez del exudado peritoneal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Esta turbidez se debe a un aumento de la concentración de triglicéridos en el exudado peritoneal. Aunque el mecanismo no es conocido, este efecto tiende a desaparecer poco después de la suspensión de lercanidipino. Esta relación debe tenerse en cuenta para evitar situaciones en las que la turbidez del exudado peritoneal pueda ser erróneamente interpretada como peritonitis infecciosa, lo que podría llevar a hospitalizaciones innecesarias y al uso empírico de antibióticos.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe experiencia clínica sobre el uso de lercanidipino durante el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico, aunque se han observado efectos de este tipo con otras sustancias dihidropiridínicas. No se recomienda el uso de lercanidipino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

No se sabe con certeza si lercanidipino o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por tanto, no puede descartarse el riesgo para el lactante. No se debe utilizar lercanidipino durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de lercanidipino en la fertilidad. Hay datos disponibles sobre cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides, que podrían afectar la capacidad de fecundación, en pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. En caso de fracasos repetidos en la fecundación in vitro y en ausencia de otras explicaciones, debe considerarse el uso de bloqueadores de los canales de calcio como una causa posible.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de lercanidipino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo, debilidad, fatiga excesiva y, raramente, somnolencia.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral una vez al día, al menos 15 minutos antes de las comidas. Dependiendo de la respuesta individual del paciente al tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg.

La selección de la dosis debe ser progresiva, ya que el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla en el transcurso de 2 semanas de tratamiento.

A los pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con monoterapia antihipertensiva, se les puede añadir el medicamento Lerkanidipino-Teva a los regímenes de tratamiento junto con β-bloqueantes (atenolol), diuréticos (hidroclorotiazida) o inhibidores de la ECA (captopril o enalapril).

Dado que la curva «dosis–efecto» presenta una meseta en el intervalo de dosis de 20-30 mg, es poco probable que la eficacia del medicamento aumente con el uso de dosis más altas, mientras que el riesgo de efectos adversos podría incrementarse.

Pacientes de edad avanzada

De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos y clínicos, el lerkanidipino puede administrarse a pacientes de edad avanzada sin necesidad de ajuste especial de la dosis, aunque el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

El tratamiento con lerkanidipino en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada debe iniciarse bajo supervisión. La dosis recomendada habitual de 10 mg es generalmente bien tolerada por estos subgrupos de pacientes, aunque debe tenerse precaución al aumentar la dosis hasta 20 mg.

En pacientes con insuficiencia hepática puede producirse un aumento del efecto antihipertensivo del medicamento, lo que requiere ajuste de la dosis.

Está contraindicado el uso de lerkanidipino en pacientes con disfunción hepática grave o disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.

Vía de administración.

Antes de la administración del medicamento debe tenerse en cuenta lo siguiente:

• Administrar el medicamento preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno.
• Este medicamento no debe tomarse con zumo de pomelo.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años, por lo que no existen datos sobre su uso en esta población.

Sobredosis.

Durante el período poscomercialización se han notificado algunos casos de sobredosis (de 30-40 mg hasta 800 mg, incluyendo intentos de suicidio).

Síntomas. Por analogía con otros dihidropiridínicos, en caso de sobredosis con lerkanidipino se espera la aparición de vasodilatación periférica excesiva, hipotensión arterial manifiesta y taquicardia refleja. Sin embargo, con dosis muy elevadas puede perderse la selectividad periférica, lo que podría provocar bradicardia y efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la sobredosis son hipotensión, mareo, cefalea y palpitaciones.

Tratamiento. En caso de hipotensión arterial grave, deben adoptarse medidas de soporte cardiovascular activo, incluyendo monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen circulante y de la diuresis. Debido a la prolongada acción farmacológica del lerkanidipino, en caso de sobredosis es necesario supervisar el estado del sistema cardiovascular de estos pacientes durante al menos 24 horas. Debido al alto grado de unión del lerkanidipino a las proteínas plasmáticas, la diálisis puede ser ineficaz. Los pacientes con intoxicación moderada o grave esperada deben mantenerse bajo supervisión en condiciones de cuidados intensivos.

Reacciones adversas.

De acuerdo con los datos de los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización, las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia son: edemas periféricos, cefalea, sofocos, taquicardia y palpitaciones.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización del medicamento en países del mundo, para las cuales se ha establecido una relación causal justificada con la administración del medicamento. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación MedDRA y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones se enumeran en orden decreciente de gravedad según su frecuencia de aparición.

1Reacciones adversas a partir de informes espontáneos durante el uso poscomercialización en países del mundo.

El lercanidipino no tiene efectos negativos sobre los niveles de glucosa en sangre ni sobre los niveles de lípidos en suero sanguíneo.

En estudios clínicos controlados con placebo, los edemas periféricos se presentaron en el 0,9 % con lercanidipino en dosis de 10-20 mg y en el 0,83 % con placebo. Esta frecuencia alcanzó el 2 % en la población total del estudio, incluyendo ensayos clínicos de larga duración.

La administración de ciertos dihidropiridínicos puede ocasionalmente provocar dolor precordial o angina de pecho; en casos excepcionales, en pacientes con angina de pecho puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios, pudiéndose observar casos aislados de infarto de miocardio.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 2 ó 4 blísteres por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Balkanpharma-Dupnitsa AT.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Samokovsko Shose 3, Dupnitsa, 2600, Bulgaria.