Lenalidomida-Vista
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Lenalidomida-Vista (Lenalidomide-Vista)
Composición:
Principio activo: lenalidomida;
Cada cápsula dura contiene 2,5 mg, o 5 mg, o 7,5 mg, o 10 mg, o 15 mg, o 20 mg, o 25 mg de lenalidomida;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (tipo 301), lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;
Cápsula dura de gelatina: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172) (cápsulas duras de 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg), indigocarmín (E 132) (cápsulas duras de 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg).
*Composición de la tinta: laca (E 904), óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol (E 1520), hidróxido de amonio (E 527), hidróxido de potasio (E 525).
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Propiedades físico-químicas principales:
Cápsula de gelatina dura con cuerpo blanco opaco y tapón verde opaco, con inscripción radial en el cuerpo de la cápsula: L9NL y 2.5. Tamaño de la cápsula: 4.
Cápsula de gelatina dura con cuerpo blanco opaco y tapón blanco opaco, con inscripción radial en el cuerpo de la cápsula: L9NL y 5. Tamaño de la cápsula: 2.
Cápsula de gelatina dura con cuerpo blanco opaco y tapón amarillo opaco, con inscripción radial en el cuerpo de la cápsula: L9NL y 7.5. Tamaño de la cápsula: 2.
Cápsula de gelatina dura con cuerpo amarillo opaco y tapón verde opaco, con inscripción radial en el cuerpo de la cápsula: L9NL y 10. Tamaño de la cápsula: 0.
Cápsula de gelatina dura con cuerpo blanco opaco y tapón azul opaco, con inscripción radial en el cuerpo de la cápsula: L9NL y 15. Tamaño de la cápsula: 0.
Cápsula de gelatina dura con cuerpo azul opaco y tapón verde opaco, con inscripción radial en el cuerpo de la cápsula: L9NL y 20. Tamaño de la cápsula: 0.
Cápsula de gelatina dura con cuerpo blanco opaco y tapón blanco opaco, con inscripción radial en el cuerpo de la cápsula: L9NL y 25. Tamaño de la cápsula: 0.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Código ATC L04A X04.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de lenalidomida se basa en sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Lenalidomida inhibe la proliferación de ciertas células tumorales hematopoyéticas, incluyendo células plasmáticas neoplásicas en el mieloma múltiple (MM), células tumorales en linfoma folicular y células con defectos citogenéticos del cromosoma 5. Lenalidomida potencia la inmunidad celular mediada por linfocitos T y por células asesinas naturales (CAN), aumentando el número de células T CAN.
El mecanismo de acción de lenalidomida también incluye actividades adicionales, tales como propiedades antiangiogénicas y proeritropoyéticas. Lenalidomida inhibe la angiogénesis bloqueando la migración y adhesión de células endoteliales y la formación de microvasos, estimula la producción de hemoglobina fetal por células madre hematopoyéticas CD34+ y además suprime la secreción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral-α (FNT-α) e interleucina IL-6) por monocitos. En el síndrome mielodisplásico (SMD) con deleción del cromosoma 5q [del(5q)], se ha demostrado que lenalidomida inhibe selectivamente el clon anormal mediante el aumento de la apoptosis de las células del(5q). Lenalidomida se une directamente a la proteína cereblon, componente del complejo enzimático E3 ubiquitina ligasa del anillo culina, que incluye la proteína 1 (DDB1) que se une al ADN dañado, culina 4 (CUL4) y regulador de culina 1 (Roc1).
La combinación de lenalidomida y rituximab aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y el apoptosis directa del tumor en células de linfoma folicular.
Farmacocinética.
Lenalidomida posee un átomo de carbono asimétrico, por lo que puede existir en formas ópticamente activas S(-) y R(+). Lenalidomida es una mezcla racémica de estos isómeros. Lenalidomida es generalmente bien soluble en disolventes orgánicos y alcanza su máxima solubilidad en solución tampón 0,1 M HCl.
Absorción
Lenalidomida se absorbe rápidamente tras la administración oral en ayunas en voluntarios sanos, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmax) entre 0,5 y 2 horas tras la administración. En pacientes y en voluntarios sanos, la Cmax y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis. La administración múltiple no provoca acumulación significativa de lenalidomida. En plasma, la exposición relativa de los enantiómeros S y R de lenalidomida es aproximadamente del 56 % y 44 %, respectivamente.
La administración conjunta con alimentos grasos y ricos en calorías en voluntarios sanos reduce el grado de absorción del fármaco, resultando en una disminución aproximada del 20 % en la AUC y del 50 % en la Cmax en plasma. Sin embargo, en los principales estudios precomercialización de MM y SMD, en los que se evaluaron la eficacia y seguridad de lenalidomida, el fármaco se administró independientemente de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, lenalidomida puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.
El análisis farmacocinético poblacional indica que el grado de absorción tras la administración oral de lenalidomida es similar en pacientes con MM, SMD y linfoma de células del manto (LCM).
Distribución
In vitro, la unión del (14C)-lenalidomida a las proteínas plasmáticas en pacientes con MM y en voluntarios sanos es baja, con un promedio del 23 % y 29 %, respectivamente. Lenalidomida está presente en el semen (< 0,01 % de la dosis) tras la administración de 25 mg/día y no se detecta a los 3 días tras la interrupción del fármaco en voluntarios sanos.
Biotransformación y eliminación
Los resultados de estudios in vivo basados en datos in vitro demuestran que los isoenzimas del sistema citocromo P450 no participan en el metabolismo de lenalidomida, por lo que es poco probable una interacción medicamentosa metabólica cuando se administra conjuntamente con fármacos que inhiben los isoenzimas del sistema citocromo P450. Los resultados de estudios in vitro muestran la ausencia de efecto inhibitorio de lenalidomida sobre los isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Por lo tanto, lenalidomida difícilmente provocará interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos cuando se administre conjuntamente con sustratos de estas enzimas.
De acuerdo con datos de estudios in vitro, lenalidomida no es sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama humana (BCRP), del transportador de proteína de resistencia múltiple a fármacos (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, del transportador de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, del péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), del transportador de cationes orgánicos (OCT) OCT1 y OCT2, de la proteína de resistencia múltiple y de eliminación de toxinas (MATE), MATE1, ni de los transportadores de cationes orgánicos (OCTN) OCTN1 y OCTN2. Los resultados de estudios in vitro muestran que lenalidomida no provoca inhibición de la bomba de exportación de sales biliares humanas BSEP (Bile Salt Export Pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT2. La mayor parte de lenalidomida se excreta por orina. La fracción de excreción renal en el aclaramiento total en pacientes con función renal normal es del 90 %. Un 4 % de lenalidomida se excreta en heces.
Lenalidomida apenas se metaboliza en el organismo, siendo el 82 % de la dosis excretada sin cambios por orina. El hidroxi-lenalidomida y el N-acetil-lenalidomida representan el 4,59 % y el 1,83 %, respectivamente, de la excreción total. El aclaramiento renal de lenalidomida supera la velocidad de filtración glomerular, por lo que se secreta activamente.
En dosis de 5 a 25 mg/día, el periodo de semivida en plasma es de aproximadamente 3 horas en voluntarios sanos y varía entre 3 y 5 horas en pacientes con MM, SMD o LCM.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar la farmacocinética en personas de edad avanzada. El análisis farmacocinético poblacional incluyó pacientes de entre 39 y 85 años; sus resultados indican que la edad no influye en el aclaramiento de lenalidomida (exposición en plasma). Debido al mayor riesgo de alteración de la función renal en pacientes de edad avanzada, se debe tener precaución al seleccionar la dosis del fármaco y realizar un control riguroso de la función renal durante el tratamiento.
Pacientes con alteración de la función renal
La farmacocinética de lenalidomida se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, ya que esta patología no se considera un estado premaligno. En este estudio se utilizaron dos métodos para clasificar la función renal: medición del aclaramiento de creatinina (ACr) en orina de 24 horas y estimación del ACr mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. Los resultados muestran que con la disminución de la función renal (< 50 ml/min), el aclaramiento total de lenalidomida disminuye proporcionalmente al aumento de la AUC. La AUC aumentó aproximadamente 2,5, 4 y 5 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada, grave y en estadio terminal, respectivamente, en comparación con el grupo que combinaba pacientes con función renal normal y con alteraciones leves. El periodo de semivida de lenalidomida aumentó de aproximadamente 3,5 horas en pacientes con ACr > 50 ml/min a más de 9 horas en pacientes con función renal reducida (ACr < 50 ml/min). Sin embargo, la insuficiencia renal no altera la absorción oral de lenalidomida. La Cmax fue similar en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia renal. Aproximadamente el 30 % del fármaco se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. El ajuste de dosis recomendado para pacientes con alteración de la función renal se describe en la sección «Modo de administración y dosis».
Pacientes con alteración de la función hepática
El análisis farmacocinético poblacional incluyó pacientes con alteración hepática leve (N=16, bilirrubina total > 1 hasta ≤ 1,5 x LSN (límite superior normal) o AST > LSN). Sus resultados indican que la alteración hepática leve no afecta al aclaramiento de lenalidomida (exposición en plasma). No existen datos disponibles sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración hepática de moderada a grave.
Otros factores internos
El análisis farmacocinético poblacional demostró que el peso corporal (33–135 kg), el sexo, la raza y el tipo de neoplasia hematológica (MM, SMD o LCM) no tienen un impacto clínicamente significativo sobre el aclaramiento de lenalidomida en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Mieloma múltiple (MM)
El medicamento Lenalidomida-Vista como monoterapia está indicado para el tratamiento de mantenimiento en adultos con MM recién diagnosticado que han sido sometidos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TAPCH).
Lenalidomida-Vista en combinación con dexametasona o con bortezomib y dexametasona, o con melfalán y prednisona, está indicado para el tratamiento de adultos con MM no tratado previamente y para quienes el trasplante no es una opción.
Lenalidomida-Vista en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de adultos con MM que han recibido al menos un tratamiento previo.
Síndrome mielodisplásico (SMD)
Como monoterapia, el medicamento Lenalidomida-Vista está indicado para el tratamiento de adultos con anemia dependiente de transfusiones debida al SMD de riesgo bajo o intermedio-1 asociado a una anomalía citogenética de deleción 5q aislada, cuando otras opciones terapéuticas son insuficientes o no aceptables.
Linfoma de células del manto (LCM)
El medicamento Lenalidomida-Vista como monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con LCM recurrente o refractario.
Linfoma folicular (LF)
El medicamento Lenalidomida-Vista en combinación con rituximab (anticuerpo anti-CD20) está indicado para el tratamiento de adultos con LF previamente tratado (estadio 1-3a).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Embarazo.
Mujeres en edad fértil, excepto aquellas que cumplan con todos los requisitos del «Programa de prevención del embarazo» (ver secciones « Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Precauciones especiales de seguridad.
Las cápsulas no deben abrirse ni triturarse. En caso de contacto del polvo de lenalidomida con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si el lenalidomida entra en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua.
Los profesionales sanitarios y cuidadores deben utilizar guantes desechables al manipular el blíster o las cápsulas. Los guantes deben retirarse con cuidado para evitar el contacto con la piel, colocarse en una bolsa de polietileno de cierre hermético y desecharse según las normativas locales. Posteriormente, las manos deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón.
Las mujeres embarazadas o que sospechen que podrían estarlo no deben manipular el blíster ni las cápsulas.
El medicamento no utilizado o los residuos deben devolverse al centro médico para su eliminación segura según las normativas locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis, así como otros fármacos que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como los utilizados en terapia hormonal sustitutiva, deben emplearse con precaución en pacientes con MM que reciben lenalidomida en combinación con dexametasona.
Anticonceptivos orales
No se ha realizado ningún estudio sobre la interacción entre lenalidomida y anticonceptivos orales. La lenalidomida no es inductora de enzimas. En estudios in vitro con hepatocitos humanos, la lenalidomida, en diversas concentraciones ensayadas, no induce los citocromos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4/5. Por tanto, no se espera que la administración de lenalidomida sola provoque inducción enzimática que pueda reducir la eficacia de otros medicamentos, incluidos los anticonceptivos hormonales. La dexametasona es un inductor débil o moderado del CYP3A4 y probablemente también influye en otros enzimas y transportadores. No puede descartarse que la eficacia de la anticoncepción oral se reduzca durante el tratamiento. Para prevenir eficazmente el embarazo, es necesario utilizar los medicamentos especificados en el Programa de prevención del embarazo (ver secciones « Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Warfarina
La administración concomitante de varias dosis de lenalidomida de 10 mg no afecta la farmacocinética de una dosis única de warfarina R- y S-. La administración concomitante de una dosis única de 25 mg de warfarina no afecta la farmacocinética de la lenalidomida. Sin embargo, no se conoce si existe interacción en condiciones clínicas reales (terapia concomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor débil o moderado de enzimas, y no se conoce su efecto sobre la warfarina. Durante el tratamiento, se recomienda un control riguroso de la concentración de warfarina.
Digoxina
La administración concomitante de lenalidomida a una dosis de 10 mg/día con digoxina aumenta el nivel plasmático de digoxina (0,5 mg – dosis única) en un 14 %, con un intervalo de confianza del 90 % [0,52 % — 28,2 %]. No se sabe si el efecto sería diferente en condiciones terapéuticas (dosis más altas de lenalidomida en combinación con dexametasona). Por lo tanto, durante el tratamiento con lenalidomida se recomienda realizar un monitoreo de la concentración de digoxina.
Estatinas
Existe un riesgo aumentado de rabdomiólisis cuando se administran estatinas junto con lenalidomida, que pueden ser simples complementos. Por ello, durante las primeras semanas de tratamiento se recomienda un monitoreo clínico y de laboratorio riguroso.
Dexametasona
La administración concomitante de una o varias dosis de dexametasona (40 mg/día) no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la lenalidomida administrada de forma múltiple (25 mg/día).
Interacción con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)
La lenalidomida es, in vitro, sustrato de la P-gp, pero no su inhibidor. La administración concomitante de varias dosis de un inhibidor fuerte de P-gp como la quinidina (600 mg dos veces al día) o de un inhibidor/substrato moderado de P-gp como el temsirólamo (25 mg) no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la lenalidomida (25 mg). La administración concomitante de lenalidomida no altera la farmacocinética del temsirólamo.
Características de uso.
Si se administra lenalidomida en combinación con otros medicamentos, es necesario consultar las instrucciones correspondientes para uso médico antes de iniciar el tratamiento.
Advertencia sobre el embarazo
La lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida, que tiene un efecto teratogénico marcado y puede provocar malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. Estudios experimentales en monos mostraron resultados similares a los descritos previamente para la talidomida. Se espera que la lenalidomida tenga efecto teratogénico en humanos si se toma durante el embarazo.
Todas las pacientes deben cumplir con los requisitos del «Programa de prevención del embarazo», salvo que existan pruebas fiables de que la paciente no tiene capacidad reproductiva.
Criterios para mujeres que no tienen capacidad reproductiva
Se considera que las pacientes o las parejas femeninas de pacientes masculinos tienen capacidad reproductiva, excepto cuando se cumpla al menos uno de los siguientes criterios:
- edad ≥ 50 años y amenorrea natural de duración ≥ 1 año (la amenorrea debida a terapia antineoplásica o durante la lactancia no excluye la capacidad reproductiva);
- insuficiencia ovárica prematura confirmada por un especialista en ginecología;
- antecedentes de salpingooforectomía bilateral o histerectomía;
- genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.
Consejería
El uso de lenalidomida en mujeres con capacidad reproductiva conservada está contraindicado, salvo que se cumplan todas las condiciones siguientes:
Mujer
- comprende el posible efecto teratogénico del medicamento Lenalidomida-Vista sobre el feto;
- comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y durante 4 semanas después de finalizar el tratamiento con lenalidomida;
- incluso si la mujer en edad fértil tiene amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz;
- debe ser capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas eficaces;
- debe conocer y comprender las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de buscar asesoramiento inmediato ante sospecha de embarazo;
- comprende la necesidad de iniciar inmediatamente el tratamiento con lenalidomida tras obtener resultados negativos en la prueba de embarazo;
- comprende la necesidad de realizar pruebas y debe realizar una prueba de embarazo cada 4 semanas, salvo que se haya confirmado esterilización tubárica;
- confirma que comprende el riesgo de posibles consecuencias adversas y la necesidad de medidas preventivas durante el tratamiento con lenalidomida.
Los datos de farmacocinética de lenalidomida en voluntarios masculinos indican que el fármaco está presente en el semen en concentraciones mínimas durante el tratamiento y ya no se detecta en hombres sanos dentro de los 3 días posteriores a la interrupción del tratamiento. Como medida preventiva y considerando grupos especiales de pacientes con tiempos de eliminación prolongados, como los pacientes con insuficiencia renal, todos los pacientes masculinos que toman lenalidomida deben cumplir con los siguientes requisitos:
Hombre
- debe comprender el riesgo teratogénico esperado en caso de contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil;
- debe comprender la necesidad de usar condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil que no use métodos anticonceptivos eficaces (incluso si se ha realizado vasectomía) durante el tratamiento y durante 1 semana después de la interrupción o finalización del tratamiento;
- debe comprender que si su pareja queda embarazada mientras él toma lenalidomida o poco después de que él haya dejado de tomarla, debe informar inmediatamente a su médico; también se recomienda derivar a la pareja femenina a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluar riesgos y recibir recomendaciones.
El médico que prescriba el medicamento Lenalidomida-Vista a mujeres con capacidad reproductiva conservada debe:
- asegurarse de que la paciente cumple con los requisitos del Programa de prevención del embarazo, especialmente confirmando que comprende adecuadamente el problema;
- obtener el consentimiento de la paciente para cumplir obligatoriamente con todos los requisitos del Programa mencionado anteriormente.
Normas anticonceptivas
Las mujeres con capacidad reproductiva conservada deben utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el curso del tratamiento y durante 4 semanas después de finalizar el tratamiento con lenalidomida, incluso si se interrumpe temporalmente la terapia. La excepción son las pacientes que se abstienen completamente de relaciones sexuales durante todo el período indicado, lo cual debe documentarse mensualmente. Si una mujer no ha elegido un método anticonceptivo eficaz, debe derivarse a un profesional sanitario cualificado para recibir asesoramiento sobre anticoncepción eficaz y comenzar su uso.
Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:
- implante;
- sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU);
- medicamentos con acetato de medroxiprogesterona;
- esterilización tubárica;
- relaciones sexuales con una pareja que haya sido sometida a vasectomía; la vasectomía del compañero debe confirmarse mediante dos análisis negativos de semen;
- anticonceptivos orales progestágenos que supriman la ovulación (por ejemplo, desogestrel).
No se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados en pacientes con MM que toman lenalidomida como parte de un tratamiento combinado, y en menor grado en pacientes con MM, SMD, LCM que toman lenalidomida como monoterapia, debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Si una paciente está utilizando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo de TEV persiste durante 4-6 semanas después de dejar de tomar anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede reducirse cuando se administran simultáneamente con dexametasona (ver sección « Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Los implantes y los sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel están asociados con un mayor riesgo de infección durante la inserción y sangrado vaginal irregular. Los pacientes, especialmente aquellos con neutropenia, deben considerar cuidadosamente la posibilidad de uso profiláctico de antibióticos.
El uso de SIU que liberan cobre generalmente no se recomienda debido al riesgo potencial de infección durante la inserción y al aumento de la pérdida sanguínea durante la menstruación, lo que podría agravar la gravedad de la neutropenia o trombocitopenia en la paciente.
Prueba de embarazo
De acuerdo con la práctica local, la prueba de embarazo en mujeres en edad fértil debe realizarse bajo supervisión médica según lo indicado a continuación. La sensibilidad mínima de la prueba debe ser de 25 mUI/ml. Este requisito se aplica también a mujeres en edad fértil que practican abstinencia absoluta y prolongada. Idealmente, la prueba de embarazo, la receta y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de lenalidomida a mujeres en edad fértil debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la prescripción.
Antes del inicio del tratamiento
La prueba de embarazo debe realizarse bajo supervisión médica durante la consulta, cuando ya se haya recetado lenalidomida, o hasta 3 días antes de la visita al médico, si la paciente ha utilizado métodos anticonceptivos eficaces durante al menos las últimas 4 semanas. Los resultados de la prueba deben confirmar la ausencia de embarazo en la paciente cuando comience el tratamiento con lenalidomida.
Seguimiento y finalización del tratamiento
La prueba de embarazo debe repetirse bajo supervisión médica cada 4 semanas, incluyendo 4 semanas después de finalizar el tratamiento, salvo que se haya confirmado esterilización tubárica. Estas pruebas de embarazo deben realizarse el día de la prescripción o hasta 3 días antes de la visita al médico.
Medidas adicionales de seguridad
Los pacientes no deben ceder el medicamento Lenalidomida-Vista a otras personas. Se recomienda devolver el medicamento no utilizado al centro médico después de finalizar el tratamiento. El paciente no debe donar sangre ni esperma durante todo el período de tratamiento (incluyendo interrupciones) con Lenalidomida-Vista y durante 1 semana después de finalizarlo.
El personal sanitario y quienes cuidan de los pacientes deben usar guantes desechables al manipular el blíster o las cápsulas.
Las mujeres embarazadas o que sospechen que podrían estar embarazadas no deben manipular el blíster ni las cápsulas.
Material educativo, restricciones de prescripción y dispensación
Con el fin de ayudar a los pacientes a prevenir la exposición de lenalidomida al feto, el titular del registro debe proporcionar material educativo al personal sanitario para justificar las advertencias sobre la teratogenicidad de lenalidomida, recomendar anticoncepción antes del inicio del tratamiento y explicar la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico debe informar a los pacientes masculinos y femeninos sobre el riesgo de efecto teratogénico de lenalidomida y sobre la necesidad de medidas estrictas para prevenir el embarazo según el Programa de prevención del embarazo. El médico debe proporcionar al paciente un folleto educativo y una tarjeta de paciente y/o documento equivalente según el sistema nacional de tarjetas de pacientes. Se ha implementado un sistema nacional de dispensación controlada en colaboración con cada autoridad nacional competente. El sistema de dispensación controlada incluye el uso de una tarjeta de paciente y/o documento equivalente para controlar la prescripción y/o dispensación, así como la recopilación de datos detallados sobre la prescripción con el fin de una vigilancia cuidadosa del uso inadecuado dentro del territorio nacional. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción del tratamiento y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de lenalidomida a mujeres con capacidad reproductiva conservada debe realizarse no más tarde de 7 días después de la prescripción del tratamiento y de obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada bajo supervisión médica.
Las recetas para mujeres en edad fértil pueden emitirse por un período de tratamiento de hasta 4 semanas según las indicaciones aprobadas sobre los regímenes de dosificación, y las recetas para todos los demás pacientes por un período de tratamiento de hasta 12 semanas.
Otras advertencias y precauciones especiales de uso
Alteraciones cardiovasculares
Infarto de miocardio
Se ha notificado infarto de miocardio en pacientes que reciben lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo conocidos y durante los primeros 12 meses cuando se utiliza en combinación con dexametasona. En caso de factores de riesgo conocidos, como antecedentes de trombosis, es necesario controlar cuidadosamente al paciente y tomar medidas para reducir posiblemente el impacto de los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia).
Tromboembolismo venoso y arterial
En pacientes con MM, la combinación de lenalidomida con dexametasona se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar), que se observa en menor grado con la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona.
En pacientes con MM, SMD y LCM, el tratamiento con lenalidomida como monoterapia se asocia con un riesgo más bajo de TEV (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) que en pacientes con MM tratados con lenalidomida en terapia combinada.
En pacientes con MM tratados con terapia combinada de lenalidomida y dexametasona, se observa un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (TEA) (principalmente infarto de miocardio e ictus), que se observa en menor grado con la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona. El riesgo de TEA es menor en pacientes con MM tratados con lenalidomida como monoterapia que en pacientes con MM que reciben tratamiento con lenalidomida en terapia combinada.
Por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, especialmente antecedentes de trombosis. Se deben tomar medidas preventivas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia). El uso concomitante de estimulantes de eritropoyesis o antecedentes de tromboembolismo también puede aumentar el riesgo de trombosis. Por lo tanto, los estimulantes de eritropoyesis u otros agentes que puedan aumentar el riesgo de trombosis (por ejemplo, terapia hormonal sustitutiva) deben usarse con precaución en pacientes con MM que reciben lenalidomida con dexametasona. Debe suspenderse el uso de estimulantes de eritropoyesis si la concentración de hemoglobina supera los 12 g/dl.
Los médicos y los pacientes deben evaluar cuidadosamente los signos y síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen síntomas como disnea, dolor torácico o hinchazón en un brazo o pierna. Se recomienda el uso de medicamentos antitrombóticos para la profilaxis del TEV, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de trombosis. La decisión sobre el uso de medicamentos antitrombóticos con fines profilácticos debe tomarse solo tras una evaluación cuidadosa de los principales factores de riesgo individuales del paciente.
Si un paciente desarrolla cualquier complicación tromboembólica, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y administrarse terapia anticoagulante estándar. Después de que el estado del paciente se estabilice con terapia anticoagulante y se resuelvan todas las complicaciones tromboembólicas, el tratamiento con lenalidomida puede reiniciarse con la dosis inicial según la evaluación del balance riesgo-beneficio. El paciente debe continuar con terapia anticoagulante durante todo el curso del tratamiento con lenalidomida.
Hipertensión pulmonar
Se han notificado casos de hipertensión pulmonar, algunos con desenlace fatal, en pacientes que reciben lenalidomida. Antes y durante el tratamiento con lenalidomida, los pacientes deben evaluarse para detectar signos y síntomas de enfermedades cardiovasculares y pulmonares.
Neutropenia y trombocitopenia
Las principales toxicidades limitantes de dosis de lenalidomida son la neutropenia y la trombocitopenia. Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lenalidomida, se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo fórmula leucocitaria, recuento de plaquetas, hemoglobina y hematocrito, al inicio del tratamiento y semanalmente. Posteriormente, los análisis de sangre deben realizarse mensualmente para detectar posibles citopenias.
En pacientes con LCM, este control debe realizarse cada 2 semanas durante los ciclos 3 y 4, y luego al inicio de cada ciclo. En el caso de LF, el análisis sanguíneo completo debe realizarse semanalmente durante las primeras 3 semanas del ciclo 1 (28 días), cada 2 semanas durante los ciclos 2-4 y luego al inicio de cada ciclo posterior.
En caso de desarrollarse neutropenia, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento y/o interrumpir el tratamiento (ver sección « Vía de administración y dosis»). En caso de neutropenia, puede ser útil la administración de factores de crecimiento. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier aumento de temperatura. Debe tenerse precaución al prescribir lenalidomida con otros medicamentos mielosupresores. Se recomienda a los pacientes y médicos vigilar signos y síntomas de sangrado, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente cuando se administran simultáneamente medicamentos que puedan provocar sangrado.
- Mieloma múltiple recién diagnosticado (MMRD): pacientes que han recibido TAC y reciben terapia de mantenimiento con lenalidomida
Las reacciones adversas del estudio CALGB 100104 incluyeron eventos notificados tras el uso de melfalán en dosis alta y TAC (MMRD/TAC), así como eventos del período de terapia de mantenimiento. El segundo análisis reveló eventos que ocurrieron tras el inicio de la terapia de mantenimiento. En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas se registraron solo durante el período de terapia de mantenimiento.
En general, la neutropenia de grado 4 se observó con mayor frecuencia en los grupos de terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con los grupos placebo, en dos estudios que evaluaron la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes con MMRD que habían recibido TAC (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente).
Las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento y que provocaron la interrupción del uso de lenalidomida se registraron en el 2,2 % de los pacientes en el estudio CALGB 100104 y en el 2,4 % de los pacientes en el estudio IFM 2005-02, respectivamente. La neutropenia febril de grado 4 se notificó con la misma frecuencia en los grupos de pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de lenalidomida en comparación con los grupos placebo en ambos estudios (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente). Los pacientes deben informar inmediatamente sobre episodios de fiebre, ya que puede ser necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis.
La trombocitopenia de grado 3 o 4 se observó con mayor frecuencia en los grupos de pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de lenalidomida en comparación con los grupos placebo en estudios que evaluaron la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes con MMRD que habían recibido TAC (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente).
Se recomienda un control cuidadoso por parte del médico y del paciente de signos y síntomas de sangrado aumentado, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que pueden provocar sangrado.
- Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona
La neutropenia de grado 4 se observó con menor frecuencia en el grupo de pacientes tratados con (RVd) lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona que en el grupo de comparación Rd (2,7 % frente a 5,9 %) en el estudio SWOG S0777. La neutropenia febril de grado 4 se notificó con frecuencia similar en los grupos RVd y Rd (0,0 % frente a 0,4 %). Los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre la aparición de fiebre. Puede ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis del medicamento. La trombocitopenia de grado 3 o 4 se observó con mayor frecuencia en el grupo RVd en comparación con el grupo de comparación Rd (17,2 % frente a 9,4 %).
- Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona en dosis baja
La neutropenia de grado 4 se observó con menor frecuencia en los grupos de lenalidomida en combinación con dexametasona en dosis baja que en el grupo de comparación (8,5 % en Rd [tratamiento prolongado] y Rd18 [tratamiento durante 18 ciclos de 4 semanas] frente a 15 % en el grupo de melfalán/prednisona/talidomida). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 fueron comparables con el grupo de comparación (0,6 % en Rd y Rd18 en pacientes que recibieron lenalidomida/dexametasona frente a 0,7 % en el grupo de melfalán/prednisona/talidomida) (ver sección «Reacciones adversas»).
La trombocitopenia de grado III o IV se observó con menor frecuencia en los grupos Rd y Rd18 que en el grupo de comparación (8,1 % frente a 11,1 %).
- Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona
La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en estudios clínicos en pacientes con MM recién diagnosticado se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 (34,1 % en el grupo de melfalán, prednisona y lenalidomida, seguido de pacientes que reciben lenalidomida [MPR+R] y melfalán, prednisona y lenalidomida, seguido de pacientes que reciben placebo [MPR+p], frente a 7,8 % en pacientes MPp+p). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 fueron infrecuentes (1,7 % en pacientes MPR+R/MPR+p frente a 0,0 % en pacientes MPp+p) (ver sección «Reacciones adversas»). La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con MM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (40,4 % en pacientes MPR+R/MPR+p frente a 13,7 % en pacientes MPp+p) (ver sección «Reacciones adversas»).
- Mieloma múltiple: pacientes que han recibido al menos una línea de terapia
La combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con MM que previamente han recibido al menos un curso de terapia se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado IV (5,1 % en el grupo que recibió lenalidomida/dexametasona frente a 0,6 % en el grupo que recibió placebo/dexametasona); los episodios de neutropenia febril de grado IV fueron raros (0,6 % en el grupo que recibió lenalidomida/dexametasona frente a 0,0 % en el grupo que recibió placebo/dexametasona) (ver sección «Reacciones adversas»). La combinación de lenalidomida con dexametasona en MM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado III-IV (9,9 % y 1,4 % respectivamente en el grupo que recibió lenalidomida/dexametasona frente a 2,3 % y 0,0 % en el grupo que recibió placebo/dexametasona) (ver sección «Reacciones adversas»).
- Síndrome mielodisplásico
El tratamiento con lenalidomida en SMD se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia y trombocitopenia de grado III-IV en comparación con pacientes que recibieron placebo (ver sección «Reacciones adversas»).
- Linfoma de células del manto
El tratamiento con lenalidomida en LCM se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado III-IV en comparación con pacientes que recibieron placebo (ver sección «Reacciones adversas»).
- Linfoma folicular
La combinación de lenalidomida con rituximab en pacientes con LF se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado III-IV en comparación con pacientes que recibieron placebo/rituximab. La neutropenia febril y la trombocitopenia de grado III-IV ocurrieron con más frecuencia en el grupo que recibió lenalidomida/rituximab (ver sección «Reacciones adversas»).
Alteraciones de la función tiroidea
Se han notificado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Antes del inicio del tratamiento se recomienda un control óptimo de las condiciones concomitantes que puedan afectar la función tiroidea. También se recomienda evaluar la función tiroidea antes del inicio del tratamiento y realizar un control regular durante la administración del medicamento.
Neuropatía periférica
La lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida, que se sabe que provoca neuropatía periférica grave. No se ha observado un aumento en la frecuencia de neuropatía periférica con el tratamiento prolongado con lenalidomida y en combinación con dexametasona o con melfalán y prednisona en MM recién diagnosticado. Se observó una frecuencia más alta de neuropatía periférica con la administración intravenosa de bortezomib y dexametasona para el tratamiento de MM recién diagnosticado. La frecuencia fue menor con la administración subcutánea de bortezomib.
Empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor y síndrome de lisis tumoral (SLT)
Dado que la lenalidomida tiene actividad antitumoral, puede ocurrir una complicación como el SLT. Durante el tratamiento con lenalidomida se han registrado casos fatales de SLT y reacciones de empeoramiento transitorio de las manifestaciones celulares del tumor (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo más alto de SLT y reacciones de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor existe en pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Debe administrarse lenalidomida con precaución a estos pacientes. Deben vigilarse cuidadosamente, especialmente durante el primer ciclo o al aumentar la dosis, y deben tomarse las precauciones adecuadas.
- Linfoma de células del manto
Se recomienda un monitoreo cuidadoso y evaluación de la reacción de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor. Los pacientes con un alto valor del Índice Pronóstico Internacional en LCM al momento del diagnóstico o con enfermedad generalizada (al menos un foco de ≥ 7 cm en el diámetro más grande) al inicio pueden estar en riesgo de reacciones de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor. Tales reacciones pueden ser similares a la progresión de la enfermedad. Los pacientes en los estudios MCL-002 y MCL-001 que desarrollaron reacciones de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor de grado 1-2 recibieron corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o analgésicos opioides para tratar los síntomas. La decisión sobre las medidas terapéuticas para tales reacciones debe tomarse tras una evaluación clínica individual cuidadosa del estado del paciente (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).
- Linfoma folicular
Se recomienda un monitoreo cuidadoso y evaluación de la reacción de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor. Tales reacciones pueden ser similares a la progresión de la enfermedad. Para tratar los síntomas, los pacientes con reacciones de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor de grado 1-2 recibieron corticosteroides, AINE y/o analgésicos opioides. La decisión sobre el uso de medidas terapéuticas para tales reacciones debe tomarse tras una evaluación clínica individual cuidadosa del estado del paciente (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).
Se recomienda un monitoreo cuidadoso y evaluación del SLT. Los pacientes deben estar bien hidratados y recibir terapia profiláctica contra el SLT además de un análisis bioquímico sanguíneo semanal durante el primer ciclo de tratamiento o más tiempo, según las indicaciones clínicas (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).
Carga tumoral
- Linfoma de células del manto
No se recomienda el uso de lenalidomida en pacientes con alta carga tumoral si hay disponibles opciones de tratamiento alternativas.
Muerte temprana
En el estudio MCL-002, en general se observó un aumento significativo en la frecuencia de muerte temprana (dentro de las 20 semanas). Los pacientes con alta carga tumoral al inicio del tratamiento tienen un riesgo aumentado de muerte temprana, con 16/81 (20 %) muertes tempranas en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7 %) muertes tempranas en el grupo control. A las 52 semanas, las cifras correspondientes fueron 32/81 (40 %) y 6/28 (21 %).
Reacciones adversas
En el estudio MCL-002, durante el ciclo de tratamiento 1, 11/81 (14 %) pacientes con alta carga tumoral interrumpieron el tratamiento en el grupo de lenalidomida frente a 1/28 (4 %) en el grupo control. La principal causa de interrupción del tratamiento para pacientes con alta carga tumoral durante el ciclo de tratamiento 1 en el grupo de lenalidomida fueron reacciones adversas, 7/11 (64 %).
Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con alta carga tumoral por reacciones adversas, especialmente signos de reacción de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor.
La alta carga tumoral se definió como al menos un tumor ≥ 5 cm de diámetro o 3 tumores ≥ 3 cm.
Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves
Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que recibieron lenalidomida. El médico que prescriba el medicamento debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de estas reacciones y aconsejarles que busquen atención médica inmediata si aparecen estos síntomas. Debe suspenderse el uso de lenalidomida ante la aparición de angioedema, reacción anafiláctica, erupciones exfoliativas o ampollares en la piel o sospecha de desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o DRESS. La suspensión temporal del tratamiento o la retirada de lenalidomida también puede considerarse para otros tipos de reacciones cutáneas, dependiendo de su gravedad. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas tras el uso de talidomida, ya que se han notificado posibles reacciones cruzadas entre lenalidomida y talidomida en la literatura. Los pacientes con antecedentes de erupción grave relacionada con el tratamiento con talidomida no deben tomar lenalidomida.
Otras neoplasias primarias malignas de localización diferente
En estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de aparición de neoplasias primarias malignas de localización diferente (NPMD) en pacientes con mieloma que previamente fueron tratados con lenalidomida y dexametasona (3,98 por 100 años-persona) en comparación con el grupo control (1,38 por 100 años-persona). Las NPMD no invasivas incluyen carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel. La mayoría de las NPMD invasivas pertenecieron a tumores sólidos malignos.
En estudios clínicos de MM recién diagnosticado en pacientes no aptos para trasplante, se observó un aumento 4,9 veces en la incidencia de formas hematológicas de NPMD (casos de LMA, SMD) en pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con melfalán y prednisolona hasta la progresión (1,75 por 100 años-persona), en comparación con melfalán en combinación con prednisona (0,36 por 100 años-persona). En pacientes que recibieron lenalidomida (9 ciclos) en combinación con melfalán y prednisolona (1,57 por 100 años-persona), se observó un aumento 2,12 veces en la incidencia de NPMD sólidas en comparación con melfalán en combinación con prednisolona (0,74 por 100 años-persona).
En pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses, el crecimiento hematológico de la incidencia de NPMD (0,16 por 100 años-persona) no fue mayor en comparación con pacientes que recibieron talidomida en combinación con melfalán y prednisona (0,79 por 100 años-persona).
Un aumento 1,3 veces en la incidencia de tumores sólidos de NPMD se observó en pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses (1,58 por 100 años-persona), en comparación con pacientes que recibieron talidomida en combinación con melfalán y prednisona (1,19 por 100 años-persona).
En pacientes con MM recién diagnosticado que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, la frecuencia de incidencia hematológica de NPMD fue de 0,00 – 0,16 por 100 años-persona, y la frecuencia de incidencia de NPMD de tumor sólido fue de 0,21 – 1,04 por 100 años-persona.
El riesgo aumentado de neoplasias malignas secundarias asociado con lenalidomida también es relevante en el contexto de MM recién diagnosticado tras el trasplante de células madre. Aunque este riesgo aún no está completamente caracterizado, debe tenerse en cuenta al planificar el uso de lenalidomida en estas condiciones.
La frecuencia de aparición de neoplasias malignas hematológicas, principalmente LMA, SMD y neoplasias malignas de células B (incluyendo linfoma de Hodgkin), fue de 1,31 por 100 años-persona en los grupos de lenalidomida y 0,58 por 100 años-persona en los grupos placebo (1,02 por 100 años-persona en pacientes que tomaron lenalidomida tras TAC y 0,60 por 100 años-persona en pacientes que no tomaron lenalidomida tras TAC). La frecuencia de aparición de tumores sólidos de NPMD fue de 1,36 por 100 años-persona en los grupos de lenalidomida y 1,05 por 100 años-persona en los grupos placebo (1,26 por 100 años-persona en pacientes que tomaron lenalidomida tras TAC y 0,60 por 100 años-persona en pacientes que no tomaron lenalidomida tras TAC).
El riesgo de aparición de NPMD hematológicas debe considerarse antes de iniciar el uso del medicamento, ya sea en combinación con melfalán o inmediatamente después de la administración de melfalán en dosis alta y TAC. Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando el cribado estándar de cáncer para detectar la aparición de NPMD y su tratamiento oportuno.
Progresión de leucemia mieloide aguda en SMD de bajo riesgo y riesgo intermedio-1
- Cariotipo
La progresión a LMA en personas dependientes de transfusiones y con anomalía Del(5q) se asocia con variables basales, especialmente citogenética compleja. En un análisis combinado de dos estudios clínicos de lenalidomida en SMD de bajo riesgo o riesgo intermedio-1, las personas con citogenética compleja tuvieron el riesgo acumulado estimado más alto de progresión a LMA a los 2 años (38,6 %). El índice acumulado estimado a los 2 años de progresión a LMA en pacientes con anomalía Del(5q) aislada fue del 13,8 %, en comparación con el 17,3 % en pacientes con Del(5q) y una anomalía citogenética adicional.
Como consecuencia, el balance beneficio/riesgo de lenalidomida cuando el SMD se asocia con Del(5q) y citogenética compleja es desconocido.
- Estado TP53
La mutación TP53 está presente en el 20-25 % de los pacientes con SMD de riesgo bajo Del 5q y se asocia con un mayor riesgo de progresión a LMA. En un análisis post hoc del estudio clínico de lenalidomida en SMD de bajo riesgo o riesgo intermedio-1 (MDS-004), el índice acumulado estimado a los 2 años de progresión a LMA fue del 27,5 % en pacientes con IHC-p53 positivo (umbral de corte del 1 % de tinción nuclear mediante evaluación inmunohistoquímica de la proteína p53 como sustituto del estado de mutación TP53) y del 3,6 % en pacientes con IHC-p53 negativo (p=0,0038).
Desarrollo de otras neoplasias malignas en LCM
La LMA, las neoplasias malignas de células B y el cáncer de piel no melanoma (CPNM) son riesgos identificados en LCM.
Segunda neoplasia maligna primaria (SNMP) en linfoma folicular
En un estudio con pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante/refractario (iLNH), que incluyó pacientes con LF, no se observó un aumento en el riesgo de SNMP en el grupo de combinación lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo placebo/rituximab. La SNMP hematológica LMA ocurrió en 0,29 por 100 años-persona en el grupo lenalidomida/rituximab en comparación con 0,29 por 100 años-persona en pacientes que recibieron placebo/rituximab. La tasa de incidencia de SNMP hematológicos y sólidos (excluyendo CPNM) fue de 0,87 por 100 años-persona en el grupo lenalidomida/rituximab en comparación con 1,17 por 100 años-persona en pacientes que recibieron placebo/rituximab con un período medio de seguimiento de hasta 30,59 meses (rango: 0,6-50,9 meses).
El CPNM es un riesgo identificado e incluye carcinoma escamoso de la piel o carcinoma basocelular.
Los médicos deben vigilar a los pacientes por la aparición de SNMP. Al considerar la posibilidad de prescribir lenalidomida, debe tenerse en cuenta tanto el beneficio potencial de lenalidomida como el riesgo de aparición de SNMP.
Alteraciones hepáticas
Se ha notificado insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron lenalidomida en terapia combinada: se han notificado insuficiencia hepática aguda, hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestásica, hepatitis citolítica y hepatitis mixta citolítica/colestásica. El mecanismo de la hepatotoxicidad grave inducida por medicamentos sigue siendo desconocido, aunque en algunos casos antecedentes de enfermedades hepáticas virales, niveles elevados de enzimas hepáticas y posiblemente el tratamiento con antibióticos pueden ser factores de riesgo.
Se han notificado muchas pruebas hepáticas anormales, que generalmente fueron asintomáticas y volvieron a la normalidad tras la interrupción del medicamento. Después de que los parámetros regresen al nivel inicial, puede considerarse la reanudación del tratamiento con una dosis menor.
La lenalidomida se elimina por los riñones. Es importante ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal para evitar concentraciones plasmáticas que puedan aumentar el riesgo de reacciones adversas hematológicas más graves o hepatotoxicidad. Se recomienda monitorear la función hepática, especialmente si hay antecedentes o infección viral hepática concomitante o al combinar lenalidomida con medicamentos que puedan causar disfunción hepática.
Infecciones con o sin neutropenia
Los pacientes con MM son propensos a desarrollar infecciones, incluyendo neumonía. Se observó una frecuencia más alta de infecciones con la combinación de lenalidomida con dexametasona que con la combinación MPT (melfalán, prednisona y talidomida) en pacientes con MMRD no aptos para trasplante, y con la terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo en pacientes con MMRD que recibieron TAC.
Las complicaciones infecciosas de grado III se observaron en el contexto de neutropenia en menos de un tercio de los pacientes. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo conocidos de complicaciones infecciosas. A todos los pacientes se les debe recomendar buscar atención médica inmediata ante los primeros signos de infección (por ejemplo, tos, fiebre), lo que permite un tratamiento temprano y reduce la gravedad de las manifestaciones.
Reactivación viral
Se han notificado reactivaciones virales en pacientes que recibieron lenalidomida, incluyendo casos graves de reactivación del herpes zóster o del virus de la hepatitis B (VHB). Algunos casos de reactivación viral tuvieron desenlace fatal.
Algunos casos de reactivación del herpes zóster resultaron en herpes zóster diseminado, meningitis por herpes zóster o herpes zóster con complicaciones oftalmológicas, lo que requirió suspensión temporal del tratamiento o interrupción permanente del tratamiento con lenalidomida y administración de terapia antiviral adecuada.
Raramente se han notificado reactivaciones de hepatitis B en pacientes que recibieron lenalidomida y que previamente estuvieron infectados con el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos progresaron a insuficiencia hepática aguda, lo que resultó en la interrupción del uso de lenalidomida y terapia antiviral adecuada. Antes de iniciar el uso de lenalidomida, debe determinarse el estado del VHB. Se recomienda la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B para pacientes con resultados positivos para infección por VHB. Debe tenerse precaución al usar lenalidomida en pacientes previamente infectados con VHB, especialmente pacientes anti-HBc positivos pero HBsAg negativos. Debe vigilarse cuidadosamente a estos pacientes por signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Se han notificado casos de LMP, incluyendo casos fatales, con el uso de lenalidomida. Se notificaron casos de LMP varios meses o años después del inicio del tratamiento con lenalidomida. Estos casos generalmente se observaron en pacientes que simultáneamente recibieron dexametasona o previamente recibieron otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar el estado de los pacientes con periodicidad regular y considerar LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los mismos, signos o síntomas cognitivos o conductuales. También se debe aconsejar a los pacientes informar a sus parejas o cuidadores sobre su tratamiento, ya que podrían notar síntomas que el paciente no conoce. La evaluación de LMP debe basarse en un examen neurológico, resonancia magnética del cerebro, análisis de ADN del líquido cefalorraquídeo para el virus de John Cunningham (JCV) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o biopsia del cerebro con análisis para JCV. Un análisis negativo de PCR para JCV no excluye la presencia de LMP. Puede ser necesario un control y evaluación adicionales si no se puede establecer un diagnóstico alternativo.
Si se sospecha LMP, debe suspenderse el uso adicional del medicamento hasta que se excluya LMP. Si se confirma LMP, debe suspenderse completamente el uso de lenalidomida.
Pacientes con MM recién diagnosticado
Se observó un mayor nivel de intolerancia con combinaciones de lenalidomida (reacciones adversas de grado III-IV, reacciones adversas graves, interrupción del uso) en pacientes de 75 años o más, estadio III según el sistema internacional de estadificación (SIE), estado general (EG) según el COG (Grupo Cooperativo Oncológico del Este) ≤ 2 o TFG < 60 ml/min. Los pacientes deben evaluarse cuidadosamente por su capacidad para tolerar combinaciones de lenalidomida considerando la edad, estadio III según SIE, EG ≤ 2 o TFG < 60 ml/min.
Catarata
La catarata ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona, especialmente con uso prolongado. Se recomienda un monitoreo regular de la calidad visual.
Intolerancia a la lactosa
Las cápsulas de Lenalidomida-Vista contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
En caso de intolerancia confirmada a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Debido al potencial teratogénico de la lenalidomida, se prescribe bajo las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver sección «Características de uso»), salvo que existan pruebas fiables de que la mujer no puede quedar embarazada.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz. Si una mujer que recibió lenalidomida queda embarazada, el tratamiento debe suspenderse y derivarse a la paciente a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluar riesgos y recibir recomendaciones. Si la mujer embarazada es pareja de un hombre que recibe lenalidomida, se recomienda derivar a esta mujer a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluar riesgos y recibir recomendaciones.
La lenalidomida está presente en el semen en concentraciones mínimas durante el tratamiento y ya no se detecta a los 3 días posteriores a la suspensión del uso en voluntarios sanos. Como medida preventiva, considerando la posible disminución de la velocidad de eliminación de lenalidomida en grupos especiales de pacientes (por ejemplo, pacientes con disfunción renal), todos los pacientes masculinos que toman lenalidomida deben usar condón durante todo el curso del tratamiento, durante la suspensión del medicamento y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento si la pareja sexual es una mujer embarazada o una mujer en edad fértil que no use métodos anticonceptivos eficaces.
Embarazo
La lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida. La talidomida es un teratógeno humano conocido que puede causar malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. Estudios experimentales con lenalidomida en monos mostraron resultados similares a los descritos para la talidomida. Dado que la lenalidomida tiene efecto teratogénio, su uso está contraindicado durante el embarazo.
Uso durante la lactancia
Actualmente se desconoce si la lenalidomida se excreta en la leche materna, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el uso del medicamento.
Fertilidad
En un estudio de fertilidad en ratas con lenalidomida a concentraciones de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200-500 veces las dosis terapéuticas para humanos de 25 mg y 10 mg respectivamente, basado en la superficie corporal) no se observó ningún efecto negativo sobre la fertilidad ni toxicidad en los padres.
Capacidad para conducir vehículos y usar mecanismos.
La lenalidomida tiene un efecto insignificante o moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar mecanismos. Con el uso de lenalidomida se han notificado fatiga, mareo, somnolencia, vértigo y visión borrosa. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir vehículos o usar mecanismos.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con lenalidomida debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica.
Para todas las indicaciones descritas a continuación:
- La modificación de la dosis debe basarse en datos clínicos y de laboratorio (véase la sección «Precauciones de uso»).
- En caso de aparición de neutropenia, trombocitopenia u otras toxicidades de grado 3 o 4 de gravedad, si se considera que están relacionadas con el uso de lenalidomida, se recomienda modificar la dosis durante el tratamiento o reiniciar el tratamiento.
- En caso de neutropenia, el médico debe considerar la posibilidad de prescribir al paciente factores de crecimiento.
- Si han transcurrido menos de 12 horas desde la toma omitida del medicamento, el paciente puede tomar la dosis olvidada. Si han transcurrido más de 12 horas desde la toma omitida, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual.
Dosificación
Mieloma múltiple recién diagnosticado
Lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión de la enfermedad en pacientes no candidatos a trasplante
No debe iniciarse el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1×10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 50×10⁹/l.
Dosis recomendada
La dosis recomendada inicial de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días.
La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes pueden continuar la terapia con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de intolerancia.
Reducción escalonada de la dosis
| Lenalidomida, mg |
Dexametasona, mg |
|
| Dosis inicial |
25 |
40 |
| Dosis de nivel 1 |
20 |
20 |
| Dosis de nivel 2 |
15 |
12 |
| Dosis de nivel 3 |
10 |
8 |
| Dosis de nivel 4 |
5 |
4 |
| Dosis de nivel 5 |
2,5 |
no se aplica |
La reducción de la dosis de ambos medicamentos puede realizarse por separado.
Trombocitopenia
| Nivel de plaquetas |
Acciones recomendadas |
| disminuye hasta < 25×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida hasta el final del cicloa |
| vuelve a ≥ 50×109/l |
reducir la dosis en 1 nivel cuando se reanude la administración en el siguiente ciclo |
Si la toxicidad limitante para la dosis (DLT) ocurre en > día 15 del ciclo, el uso de lenalidomida debe suspenderse al menos hasta el final del ciclo actual de 28 días.
Neutropenia
| Nivel de neutrófilos |
Medidas recomendadas |
| desciende inicialmente a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥1×109/l, cuando la neutropenia es la única toxicidad observada |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis inicial de una vez al día |
| regresa a ≥ 0,5×109/l, cuando se observa toxicidad hematológica dependiente de la dosis distinta de la neutropenia |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis de nivel 1 una vez al día |
| por cada disminución subsiguiente por debajo de 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 0,5×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior una vez al día |
A criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir factor estimulante de colonias de granulocitos (FECG) y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.
En caso de toxicidad hematológica, la dosis de lenalidomida puede reintroducirse en el siguiente nivel superior (hasta la dosis inicial) tras la recuperación de la función de la médula ósea (ausencia de toxicidad hematológica durante al menos 2 ciclos consecutivos: ANC ≥ 1,5×109/l con recuento de plaquetas ≥ 100×109/l al inicio de un nuevo ciclo).
Lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, seguida de tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad en pacientes no candidatos a trasplante
Tratamiento inicial. Lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona. No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona si el ANC es < 1,0×109/l y/o el recuento de plaquetas es < 50×109/l. La dosis inicial recomendada de lenalidomida cuando se utiliza en combinación con bortezomib y dexametasona es de 25 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al 14 de cada ciclo de 21 días. Bortezomib debe administrarse por vía subcutánea (1,3 mg/m2 de superficie corporal) dos veces por semana, en los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21 días. Para obtener información adicional sobre las dosis, el calendario y el ajuste de dosis de los medicamentos que se toman junto con lenalidomida, véase la sección «Propiedades farmacológicas» y las instrucciones para uso médico de estos medicamentos.
Se recomienda un tratamiento de hasta ocho ciclos de 21 días (24 semanas de tratamiento inicial). Tratamiento de continuación. Lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión de la enfermedad.
La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días, junto con dexametasona. El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.
Reducción escalonada de la dosis
| Lenalidomida |
|
| Dosis inicial |
25 |
| Dosis de nivel 1 |
20 |
| Dosis de nivel 2 |
15 |
| Dosis de nivel 3 |
10 |
| Dosis de nivel 4 |
5 |
| Dosis de nivel 5 |
2,5 |
La reducción de la dosis para otros medicamentos puede realizarse por separado.
Trombocitopenia
| Nivel de plaquetas |
Medidas recomendadas |
| inicialmente disminuye a < 30×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 50×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del nivel 1, una vez al día |
| por cada disminución subsiguiente por debajo de 30×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida. |
| regresa a ≥ 50×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior, una vez al día |
Neutropenia
| Nivel de neutrófilos |
Recomendaciones |
| inicialmente disminuye a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 1×109/l, cuando la neutropenia es la única toxicidad observada |
reiniciar el tratamiento con lenalidomida a la dosis inicial, una vez al día |
| regresa a ≥ 0,5×109/l, cuando se observa toxicidad hematológica dependiente de la dosis distinta de la neutropenia |
reiniciar el tratamiento con lenalidomida a la dosis del nivel 1, una vez al día |
| por cada disminución subsiguiente a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 0,5×109/l |
reiniciar el tratamiento con lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior, una vez al día |
A criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir G-CSF y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.
Lenalidomida en combinación con melfalano y prednisona seguida de terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes no candidatos a trasplante
No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1,5 × 10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 75 × 10⁹/l.
Dosificación recomendada
La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 10 mg por vía oral una vez al día del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días durante un máximo de 9 ciclos; la dosis recomendada de melfalano es de 0,18 mg/kg por vía oral del día 1 al 4 de ciclos repetidos de 28 días; la dosis recomendada de prednisona es de 2 mg/kg por vía oral del día 1 al 4 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes que hayan completado 9 ciclos o que no puedan completar la terapia combinada debido a la intolerancia, recibirán monoterapia con lenalidomida de la siguiente manera: 10 mg por vía oral una vez al día del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad.
Ajuste escalonado de la dosis
| Lenalidomida, mg |
Melfalán, mg/kg |
Prednisona, mg/kg |
|
| Dosis inicial |
10a |
0,18 |
2 |
| Dosis de nivel 1 |
7,5 |
0,14 |
1 |
| Dosis de nivel 2 |
5 |
0,10 |
0,5 |
| Dosis de nivel 3 |
2,5 |
no se aplica |
0,25 |
Si la neutropenia es el único tipo de toxicidad presente a cualquier nivel de dosis, añada G-CSF y mantenga el nivel de dosis de lenalidomida.
Trombocitopenia
| Nivel de plaquetas |
Acciones recomendadas |
| inicialmente disminuye a < 25×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 25×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida y melfalano a la dosis del nivel 1 |
| por cada disminución subsiguiente por debajo de 30×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 30×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior (dosis de nivel 2 o 3) una vez al día |
Neutropenia
| Nivel de neutrófilos |
Recomendaciones de actuación |
| desciende inicialmente a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 0,5×109/l, cuando la neutropenia es la única toxicidad observada |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis inicial, una vez al día |
| regresa a ≥ 0,5×109/l, cuando se observa toxicidad hematológica dependiente de la dosis distinta de la neutropenia |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del nivel 1, una vez al día |
| para cada disminución subsiguiente < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 0,5×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior, una vez al día |
a A criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, se debe añadir G-CSF y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.
Terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes que han recibido un TAH
La terapia de mantenimiento con lenalidomida debe iniciarse tras una recuperación hematológica adecuada tras el TAH en pacientes sin signos de progresión de la enfermedad. No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1×10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 75×10⁹/l.
Dosificación recomendada
La dosis recomendada inicial de lenalidomida es de 10 mg por vía oral una vez al día de forma continua (días 1 al 28 de ciclos repetidos de 28 días), administrada hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia. Tras 3 ciclos de terapia de mantenimiento con lenalidomida, la dosis puede aumentarse a 15 mg por vía oral una vez al día si es bien tolerada.
Ajuste escalonado de la dosis
| Dosis inicial (10 mg) |
Al aumentar la dosis (15 mg)a |
|
| Dosis de nivel 1 |
5 mg |
10 mg |
| Dosis de nivel 2 |
5 mg (días 1-21 cada 28 días) |
5 mg |
| Dosis de nivel 3 |
no aplicable |
5 mg (días 1-21 cada 28 días) |
| no administrar una dosis inferior a 5 mg (días 1-21 cada 28 días) |
||
Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento con lenalidomida, la dosis puede aumentarse hasta 15 mg por vía oral una vez al día, si la dosis es bien tolerada.
Trombocitopenia
| Nivel de plaquetas |
Medidas recomendadas |
| disminuye hasta < 30 × 109 /l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| vuelve a ≥ 30 × 109 /l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del nivel 1, una vez al día |
| por cada disminución subsiguiente por debajo de 30 × 109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| vuelve a ≥ 30 × 109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior, una vez al día |
Neutropenia
| Nivel de neutrófilos |
Recomendaciones de actuación |
| disminuye hasta < 0,5 × 109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| vuelve a ≥ 0,5 × 109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del nivel 1, una vez al día |
| por cada disminución subsiguiente por debajo de 0,5 × 109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| vuelve a ≥ 0,5 × 109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior, una vez al día |
a A criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir G-CSF y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.
Mieloma múltiple con al menos un tratamiento previo
No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1×10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 75×10⁹/l, o, dependiendo de la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, el recuento de plaquetas < 30×10⁹/l.
Dosificación recomendada
La dosis oral inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg una vez al día, de los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, de los días 1 al 4, 9 al 12, 17 al 20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de tratamiento, y posteriormente 40 mg por vía oral una vez al día de los días 1 al 4 cada 28 días.
El médico que prescribe el tratamiento debe evaluar cuidadosamente la dosis de dexametasona a utilizar, considerando la condición del paciente y la gravedad de la enfermedad.
Reducción escalonada de la dosis
| Dosis inicial |
25 mg |
| Dosis de nivel 1 |
15 mg |
| Dosis de nivel 2 |
10 mg |
| Dosis de nivel 3 |
5 mg |
Trombocitopenia
| Nivel de plaquetas |
Acciones recomendadas |
| inicialmente disminuye a < 30×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| vuelve a ≥ 30×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del nivel 1 |
| por cada disminución subsiguiente por debajo de 30×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| vuelve a ≥ 30×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior (dosis de nivel 2 o 3) una vez al día; no administrar menos de 5 mg una vez al día |
Neutropenia
| Nivel de neutrófilos |
Recomendaciones |
| inicialmente disminuye a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 0,5×109/l, cuando la neutropenia es la única toxicidad observada |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis inicial de una vez al día |
| regresa a ≥ 0,5×109/l, cuando se observa toxicidad hematológica dependiente de la dosis distinta de la neutropenia |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del nivel 1 una vez al día |
| por cada disminución subsiguiente < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| regresa a ≥ 0,5×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del nivel inmediatamente inferior (nivel 1, 2 o 3), una vez al día; no administrar menos de 5 mg una vez al día |
a criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir G-CSF y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.
Síndrome mielodisplásico
No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si los ANC < 0,5×109/l y/o las plaquetas < 25×109/l.
Dosis recomendada
La dosis oral recomendada inicial de lenalidomida es de 10 mg una vez al día, desde el día 1 hasta el día 21, durante ciclos repetidos de 28 días.
Etapas de reducción de la dosis
| Dosis inicial |
10 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 1 |
5 mg una vez al día del día 1 al 28 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 2 |
2,5 mg una vez al día del día 1 al 28 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 3 |
2,5 mg cada dos días del día 1 al 28 de cada 28 días |
Trombocitopenia
| Cantidad de plaquetas |
Curso recomendado |
| disminuyó por primera vez hasta 25×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| se recuperó a ≥ 25×109/l - < 50×109/l al menos 2 veces durante ≥ 7 días o cuando la cantidad de plaquetas se recuperó a ≥ 50×109/l en cualquier momento |
reanudar la administración de lenalidomida a partir del siguiente nivel de dosis inferior (nivel de dosis 1, 2 ó 3) |
Neutropenia
| Cantidad de neutrófilos |
Curso recomendado |
| disminuyó por debajo de 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| se recuperó hasta ≥ 0,5×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida con el siguiente nivel de dosificación inferior (nivel de dosificación 1, 2 o 3) |
Interrupción del tratamiento con lenalidomida
Se debe interrumpir el tratamiento con lenalidomida en pacientes que no hayan mostrado al menos una respuesta eritroide mínima dentro de los 4 meses posteriores al inicio de la terapia, que hayan demostrado una reducción de al menos el 50 % en la necesidad de transfusiones o que, en ausencia de transfusiones, presenten un aumento de la hemoglobina de 1 g/dl.
Linfoma del manto
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día, desde el día 1 hasta el día 21 de ciclos repetidos de 28 días.
Ajuste escalonado de la dosis
| Dosis inicial |
25 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 1 |
20 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 2 |
15 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 3 |
10 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 4 |
5 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 5 |
2,5 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días1
|
1 En los países donde existen las cápsulas de 2,5 mg.
Trombocitopenia
| Cantidad de plaquetas |
Acciones recomendadas |
| disminuye hasta < 50×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida y realizar un hemograma completo al menos cada 7 días |
| se recupera hasta ≥ 60×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior de dosificación (nivel de dosificación 1) |
| en caso de cada disminución subsiguiente por debajo de 50 ×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida y realizar un hemograma completo al menos cada 7 días |
| se recupera hasta ≥ 60×109/l |
reanudar la administración de lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior de dosificación (nivel de dosificación 2, 3, 4 o 5); no utilizar dosis del medicamento inferiores al nivel de dosificación 5 |
Neutropenia
| Cantidad de neutrófilos |
Medidas recomendadas |
| disminuye a < 1×109/l durante 7 días o disminuye a < 1×109/l asociado con fiebre (temperatura corporal ≥ 38,5 °C) o disminuye a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida, realizar hemogramas completos al menos cada 7 días |
| se recupera a ≥ 1×109/l |
reiniciar el tratamiento con lenalidomida a partir del siguiente nivel de dosis inferior (nivel de dosis 1) |
| en caso de cada disminución subsiguiente por debajo de 1×109/l durante 7 días o disminución a < 1×109/l asociada con fiebre (temperatura corporal ≥ 38,5 °C) o disminución a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida |
| se recupera a ≥ 1×109/l |
reiniciar el tratamiento con lenalidomida a la dosis del siguiente nivel inferior de dosificación (nivel de dosis 2, 3, 4, 5); no utilizar dosis inferiores al nivel de dosis 5 |
Linfoma folicular
No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1×10⁹/l y/o las plaquetas < 50×10⁹/l, excepto en casos en los que estos valores sean secundarios a la infiltración de la médula ósea por linfoma.
Dosis recomendada
La dosis oral recomendada de inicio de lenalidomida es de 20 mg una vez al día, de los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días, hasta un máximo de 12 ciclos de tratamiento. La dosis recomendada de inicio de rituximab es de 375 mg/m² por vía intravenosa semanalmente, los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1, y durante los ciclos 2 al 5, el día 1 de cada ciclo de 28 días.
Ajuste escalonado de la dosis
| Dosis inicial |
20 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 1 |
15 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 2 |
10 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
| Nivel de dosificación 3 |
5 mg una vez al día del día 1 al 21 de cada 28 días |
Información sobre el ajuste de la dosis debido a los efectos tóxicos del rituximab se encuentra en las instrucciones correspondientes para uso médico del medicamento.
Trombocitopenia
| Cantidad de plaquetas |
Acciones recomendadas |
| disminuye hasta < 50×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida y realizar hemogramas al menos cada 7 días |
| se recupera hasta ≥ 50×109/l |
reanudar el tratamiento con lenalidomida a la dosis inmediatamente inferior (nivel de dosificación 1) |
| en cada disminución subsiguiente por debajo de 50×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida y realizar hemogramas al menos cada 7 días. |
| se recupera hasta ≥ 50×109/l |
reanudar el tratamiento con lenalidomida a la dosis inmediatamente inferior (nivel de dosificación 2 o 3); no utilizar dosis inferiores al nivel de dosificación 3 |
Neutropenia
| Cantidad de neutrófilos |
Recomendaciones de actuación |
| disminución a < 1,0×109/l durante 7 días o disminución a < 1,0×109/l asociada a fiebre (temperatura corporal ≥ 38,5 °C), o disminución a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida, realizar hemogramas al menos cada 7 días |
| recuperación a ≥ 1,0×109/l |
reiniciar el tratamiento con lenalidomida a partir del siguiente nivel de dosificación inferior (nivel de dosificación 1) |
| en caso de cada disminución subsiguiente por debajo de 1,0×109/l durante al menos 7 días o disminución a < 1,0×109/l asociada a fiebre (temperatura corporal ≥ 38,5 °C), o disminución a < 0,5×109/l |
interrumpir el tratamiento con lenalidomida, realizar hemogramas al menos cada 7 días |
| recuperación a ≥ 1,0×109/l |
reiniciar el tratamiento con lenalidomida a la dosis del siguiente nivel de dosificación inferior (nivel de dosificación 2 o 3); no utilizar dosis inferiores al nivel de dosificación 3 |
a A criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir G-CSF.
Linfoma de células del manto o linfoma folicular
Síndrome de lisis tumoral
Todos los pacientes deben recibir terapia profiláctica contra el síndrome de lisis tumoral (alopurinol, rasburicasa o análogo según las directrices del centro sanitario) y mantener un adecuado equilibrio hidroelectrolítico (por vía oral) durante la primera semana del primer ciclo o durante un período más prolongado si está clínicamente indicado. Para el seguimiento del síndrome de lisis tumoral, se debe realizar un análisis bioquímico sanguíneo semanal durante el primer ciclo de tratamiento y según indicaciones clínicas.
El uso de lenalidomida puede continuar (manteniendo la dosis) en pacientes con síndrome de lisis tumoral de grado 1 en análisis de laboratorio o clínicamente, o puede reducirse un nivel de dosis a criterio del médico. Hasta que se corrijan las alteraciones electrolíticas, se debe asegurar una adecuada hidratación intravenosa y el tratamiento médico adecuado según los estándares locales de tratamiento. Puede ser necesaria la terapia con rasburicasa para reducir la hiperuricemia. La hospitalización del paciente se realizará a criterio del médico.
En pacientes con síndrome de lisis tumoral clínico de grado 2-4, se debe suspender el tratamiento con lenalidomida y realizar análisis bioquímicos sanguíneos semanales o según indicaciones clínicas. Se debe proporcionar hidratación intravenosa intensiva y el tratamiento médico adecuado según los estándares locales de tratamiento hasta la resolución de las anomalías electrolíticas. La terapia con rasburicasa y la hospitalización del paciente se realizarán a criterio del médico. Cuando el grado del síndrome de lisis tumoral alcance el grado 0, el tratamiento con lenalidomida debe reiniciarse a criterio del médico a la siguiente dosis inferior (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Reacción de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas del tumor
El tratamiento con lenalidomida puede continuar en pacientes con reacciones de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas del tumor de grado 1-2 sin interrumpir el tratamiento o ajustar la dosis a criterio del médico. El médico puede prescribir tratamiento con AINE, corticosteroides de acción limitada y/o analgésicos opioides. En pacientes con reacciones de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas del tumor de grado 3-4, se debe suspender el tratamiento con lenalidomida e iniciar tratamiento con AINE, corticosteroides y/o analgésicos opioides. Una vez que el grado de la reacción de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas del tumor disminuya a ≤ grado 1, se debe reiniciar el tratamiento con lenalidomida a la misma dosis durante el resto del ciclo. De acuerdo con las indicaciones para el tratamiento de reacciones de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas del tumor de grado 1-2, los pacientes pueden recibir tratamiento sintomático (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Todas las indicaciones
En caso de otras toxicidades de grado 3 o 4 consideradas relacionadas con el uso de lenalidomida, se debe suspender el tratamiento y reiniciarlo a la siguiente dosis inferior cuando la toxicidad disminuya a ≤ grado 2 (a criterio del médico).
En caso de erupciones cutáneas de grado 2 o 3, se debe suspender o interrumpir temporalmente el tratamiento con lenalidomida. El tratamiento con lenalidomida debe suspenderse definitivamente en caso de angioedema, reacción anafiláctica, erupciones de grado 4, erupciones exfoliativas o bullosas, o si se sospecha síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y no debe reanudarse tras la suspensión por estas reacciones.
Grupos especiales de pacientes
Niños
El medicamento no debe administrarse a niños menores de 18 años por razones de seguridad (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).
Pacientes de edad avanzada
Los datos farmacocinéticos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética». En estudios clínicos, lenalidomida se ha administrado a pacientes con mieloma múltiple (MM) de hasta 91 años, pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) de hasta 95 años y pacientes con linfoma de células del manto (MCL) de hasta 88 años (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).
Dado que en pacientes de edad avanzada es mayor la probabilidad de alteración de la función renal, la dosis del medicamento debe ajustarse con mucha precaución y se recomienda realizar un seguimiento de la función renal.
Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes para los que el trasplante no es una opción
Se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes de 75 años o más con MM recién diagnosticado antes de iniciar el tratamiento (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Para pacientes de 75 años o más que reciben lenalidomida en combinación con dexametasona, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.
No se requiere ajuste de dosis para pacientes de 75 años o más que reciben lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona.
En pacientes de 75 años o más con MM recién diagnosticado que recibieron lenalidomida, la frecuencia de reacciones adversas graves y de reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento fue mayor.
La terapia combinada con lenalidomida fue peor tolerada por pacientes con MM recién diagnosticado de 75 años o más en comparación con pacientes más jóvenes. Estos pacientes interrumpieron el tratamiento con mayor frecuencia debido a intolerancia (efectos adversos de grado 3 o 4 y efectos adversos graves) en comparación con pacientes menores de 75 años.
Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo
El porcentaje de pacientes con MM de 65 años o más no mostró diferencias significativas entre los grupos de lenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona. No se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor susceptibilidad en los pacientes mayores.
Síndrome mielodisplásico
En cuanto a los pacientes con MDS tratados con lenalidomida, no se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre pacientes de 65 años o más y los más jóvenes.
Linfoma de células del manto
En cuanto a los pacientes con MCL tratados con lenalidomida, no se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre pacientes de 65 años o más y los más jóvenes.
Linfoma folicular
En pacientes con linfoma folicular de 65 años o más que recibieron lenalidomida en combinación con rituximab, la frecuencia general de reacciones adversas fue similar a la de pacientes menores de 65 años. No se observaron diferencias generales en eficacia entre estos dos grupos de edad.
Pacientes con alteración de la función renal
Lenalidomida se elimina principalmente por riñón; los pacientes con mayor grado de alteración de la función renal pueden tolerar mal el tratamiento (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). La dosis del medicamento debe ajustarse con precaución y se recomienda realizar un seguimiento de la función renal.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve de la función renal en MM, MDS, MCL y FL. A continuación se recomienda el ajuste de dosis inicial y durante el tratamiento para pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o con insuficiencia renal en estadio terminal.
No existe experiencia con estudios de fase III en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, que requieren diálisis).
Mieloma múltiple
| Función renal (CLcr) |
Ajuste de la dosis (días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días) |
| alteración moderada de la función renal (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) |
10 mg una vez al día1 |
| alteración grave de la función renal (CLcr < 30 ml/min, sin necesidad de diálisis) |
7,5 mg una vez al día2 15 mg cada dos días |
| estadio terminal de insuficiencia renal (CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis) |
5 mg una vez al día; en los días de diálisis, la dosis debe administrarse tras la diálisis |
1La dosis del medicamento puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos de tratamiento si no hay respuesta al tratamiento y siempre que el paciente tolere la terapia.
2En los países donde están disponibles las cápsulas de 7,5 mg.
Síndrome mielodisplásico
| Función renal (CLCR) |
Ajuste de la dosis |
||
| Insuficiencia renal moderada (30 ≤ CLCR < 50 ml/min) |
Dosis inicial |
5 mg una vez al día (del día 1 al día 21 del ciclo de 28 días) |
|
| Nivel de dosificación 1* |
2,5 mg una vez al día (del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días) |
||
| Nivel de dosificación 2* |
2,5 mg cada dos días (del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días) |
||
| Insuficiencia renal grave (CLCR < 30 ml/min, sin necesidad de diálisis) |
Dosis inicial |
2,5 mg una vez al día (del día 1 al día 21 del ciclo de 28 días) |
|
| Nivel de dosificación 1* |
2,5 mg cada dos días (del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días) |
||
| Nivel de dosificación 2* |
2,5 mg dos veces por semana (del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días) |
||
| Enfermedad renal en estadio terminal (ERET) (CLCR < 30 ml/min, requiere diálisis); en los días de diálisis, el medicamento debe administrarse después de la sesión de diálisis |
Dosis inicial |
2,5 mg una vez al día (del día 1 al día 21 del ciclo de 28 días) |
|
| Nivel de dosificación 1* |
2,5 mg cada dos días (del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días) |
||
| Nivel de dosificación 2* |
2,5 mg dos veces por semana (del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días) |
||
* Medidas recomendadas para la reducción de la dosis del medicamento durante el tratamiento y para la reanudación del tratamiento para el manejo de la neutropenia o trombocitopenia de grado III-IV o de otras manifestaciones de toxicidad de grado III-IV asociadas con lenalidomida.
Linfoma de células del manto
| Función renal (CLcr) |
Ajuste de la dosis (días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días) |
| alteración moderada de la función renal (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) |
10 mg una vez al día1 |
| alteración grave de la función renal (CLcr < 30 ml/min, sin necesidad de diálisis) |
7,5 mg una vez al día2, 15 mg cada dos días |
| estadio terminal de insuficiencia renal (CLcr < 30 ml/min, necesario diálisis) |
5 mg una vez al día; en los días de diálisis, la dosis debe administrarse después de la diálisis |
1La dosis del medicamento puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos de terapia si no hay respuesta al tratamiento y siempre que el paciente tolere la terapia.
2En los países donde existen cápsulas de 7,5 mg.
Linfoma folicular
| Función renal (CLcr) |
Ajuste de la dosis (días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días) |
| alteración renal moderada (30 ≤ CLcr < 60 ml/min) |
10 mg una vez al día1,2 |
| alteración renal grave (CLcr < 30 ml/min, sin necesidad de diálisis) |
5 mg una vez al día |
| estadio terminal de insuficiencia renal (CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis) |
5 mg una vez al día; en los días de diálisis, la dosis debe administrarse después de la diálisis |
1 La dosis del medicamento puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos de tratamiento, si el paciente tolera bien la terapia.
2 Para pacientes con una dosis inicial de 10 mg, en caso de reducción de la dosis para el tratamiento de neutropenia o trombocitopenia de grado III-IV o de cualquier otro efecto tóxico de grado III-IV. Si se desarrolla un efecto tóxico relacionado con lenalidomida, no se deben administrar dosis inferiores a 5 mg cada día o 2,5 mg una vez al día.
Tras el inicio del tratamiento con lenalidomida, cualquier modificación posterior de la dosis en pacientes con alteración de la función renal debe basarse en la tolerancia individual al tratamiento, tal como se indicó anteriormente.
Pacientes con alteración de la función hepática
Lenalidomida no ha sido estudiada en pacientes con alteración de la función hepática, por lo tanto no existen recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes.
Vía de administración
El medicamento debe tomarse por vía oral aproximadamente a la misma hora en los días de tratamiento. Las cápsulas no deben abrirse, partirse ni masticarse. Deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, con o sin alimentos.
Se recomienda presionar únicamente desde un extremo de la cápsula para extraerla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformación o rotura de la cápsula.
Niños.
Por razones de seguridad, lenalidomida no debe utilizarse en niños menores de 18 años.
Sobredosis.
No existen datos específicos sobre la sobredosis con lenalidomida, aunque en estudios para determinar la dosis óptima algunos pacientes recibieron hasta 150 mg del medicamento, y en estudios de dosis única algunos pacientes recibieron dosis de hasta 400 mg. La toxicidad limitante de la dosis en estos estudios fue esencialmente hematológica. En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Miéloma múltiple recién diagnosticado: pacientes que recibieron trasplante autólogo de células madre (TACM) y que reciben tratamiento de mantenimiento con lenalidomida
Se aplicó un enfoque conservador para determinar las reacciones adversas en CALGB 100104. Las reacciones adversas descritas en la Tabla 1 incluyen trastornos registrados tras la administración de melflanato en dosis altas (MDA)/TACM, así como trastornos del período de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis que identificó trastornos ocurridos tras el inicio del tratamiento de mantenimiento indica que las frecuencias descritas en la Tabla 1 podrían ser más altas de lo observado realmente durante el período de mantenimiento. En IFM 2005-02, las reacciones adversas se limitaron al período de tratamiento de mantenimiento.
Las reacciones adversas graves se observaron con mayor frecuencia (≥ 5 %) durante el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo, y fueron:
- Neumonía (10,6 %; término combinado) en IFM 2005-02.
- Infección pulmonar (9,4 % [9,4 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]) en CALGB 100104.
En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia con el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo: neutropenia (60,8 %), bronquitis (47,4 %), diarrea (38,9 %), nasofaringitis (34,8 %), calambres musculares (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tos (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) y pirexia (20,5 %).
En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia con el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo fueron: neutropenia (79,0 % [71,9 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]), trombocitopenia (72,3 % [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), erupción cutánea (31,7 % [25 %]), infecciones del tracto respiratorio superior (26,8 % [26,8 %]), fatiga (22,8 % [17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18,8 %]) y anemia (21 % [13,8 %]).
Miéloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona
En el estudio SWOG S0777, las reacciones adversas graves ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5 %) con la terapia de lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona (por vía intravenosa) en comparación con la combinación de lenalidomida y dexametasona, y fueron:
- Hipotensión (6,5 %), infección pulmonar (5,7 %), deshidratación (5,0 %).
Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona en comparación con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron: fatiga (73,7 %), neuropatía periférica (71,8 %), trombocitopenia (57,6 %), estreñimiento (56,1 %), hipocalcemia (50,0 %).
Miéloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona
Las reacciones adversas graves ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5 %) con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) en comparación con melflanato, prednisona y talidomida (MPT), y fueron:
- Neumonía (9,8 %);
- Insuficiencia renal, incluida la aguda (6,3 %).
Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) en comparación con MPT fueron: diarrea (45,5 %), fatiga (32,8 %), dolor de espalda (32,0 %), astenia (28,2 %), insomnio (27,6 %), erupción cutánea (24,3 %), disminución del apetito (23,1 %), tos (22,7 %), hipertermia (21,4 %) y calambres musculares (20,5 %).
Miéloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con melflanato y prednisona
Las reacciones adversas graves ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5 %) con lenalidomida en combinación con melflanato y prednisona seguido de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (MPR+R), o con melflanato y prednisolona seguido de placebo (MPR+p), en comparación con melflanato, prednisona y placebo seguido de placebo (MPp+p), y fueron:
- Neutropenia febril (6,0 %);
- Anemia (5,3 %).
Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia con MPR+R o MPR+p en comparación con MPp+p fueron: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), estreñimiento (34,0 %), diarrea (33,3 %), erupción cutánea (28,9 %), hipertermia (27,0 %), edemas periféricos (25,0 %), tos (24,0 %), disminución del apetito (23,7 %) y astenia (22,0 %).
Miéloma múltiple con al menos una línea previa de terapia
En dos estudios controlados con placebo de Fase III, 353 pacientes con MM recibieron la combinación lenalidomida/dexametasona y 351 recibieron placebo/dexametasona. Las reacciones adversas más graves ocurrieron con mayor frecuencia con la combinación de lenalidomida y dexametasona en comparación con la combinación de placebo y dexametasona:
- Tromboembolismo venoso (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar);
- Neutropenia grado IV.
Las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia con la combinación de lenalidomida y dexametasona en comparación con la combinación de placebo y dexametasona en los estudios clínicos combinados de MM (MM-009 y MM-010): fatiga (43,9 %), neutropenia (42,2 %), estreñimiento (40,5 %), diarrea (38,5 %), calambres musculares (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) y erupción cutánea (21,2 %).
Síndrome mielodisplásico
El perfil general de seguridad de la lenalidomida en pacientes con SMD se basa en datos de 286 pacientes de un estudio de Fase II y un estudio de Fase III. En la Fase II, los 148 pacientes recibieron lenalidomida. En el estudio de Fase III, 69 pacientes recibieron lenalidomida 5 mg, 69 pacientes lenalidomida 10 mg y 67 pacientes placebo durante la fase doble ciego del estudio.
La mayoría de las reacciones adversas generalmente se observaron durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida. Las reacciones adversas graves incluyen:
- Tromboembolismo venoso (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar);
- Neutropenia grado III-IV, neutropenia febril y trombocitopenia grado III-IV.
En los pacientes que recibieron lenalidomida en el estudio de Fase III, las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con el grupo control fueron generalmente: neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), estreñimiento (19,6 %), náuseas (19,6 %), prurito (25,4 %), erupción cutánea (18,1 %), fatiga (18,1 %) y calambres musculares (16,7 %).
Linfoma de células del manto
El perfil general de seguridad de la lenalidomida en pacientes con LCM se basa en datos de 254 pacientes incluidos en el estudio aleatorizado controlado de Fase II MCL-002. Las reacciones adversas del estudio auxiliar MCL-001 se incluyeron en la Tabla 3.
En el estudio MCL-002, las reacciones adversas graves más comunes que ocurrieron con mayor frecuencia (diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control fueron:
- Neutropenia (3,6 %);
- Embolia pulmonar (3,6 %);
- Diarrea (3,6 %).
En el estudio MCL-002, las reacciones adversas más comunes que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control fueron: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), fatiga (21,0 %), estreñimiento (17,4 %), hipertermia (16,8 %) y erupción cutánea (incluyendo dermatitis alérgica) (16,2 %).
En el estudio MCL-002, se observó globalmente un aumento notable en la frecuencia de muerte temprana (dentro de las 20 semanas). Los pacientes con alta carga tumoral al inicio del tratamiento tienen un riesgo aumentado de muerte temprana: 16/81 (20 %) casos de muerte temprana en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7 %) casos en el grupo control. A las 52 semanas, las cifras correspondientes fueron 32/81 (39,5 %) y 6/28 (21 %).
Durante el primer ciclo de tratamiento, en el grupo de lenalidomida se interrumpió la terapia en 11/81 (14 %) pacientes con alta carga tumoral, en comparación con 1/28 (4 %) en el grupo control. En el grupo de lenalidomida, la principal causa de interrupción del tratamiento en pacientes con alta carga tumoral durante el primer ciclo fue la reacción adversa, en 7/11 (64 %). La alta carga tumoral se definió como al menos una lesión tumoral ≥ 5 cm de diámetro o tres lesiones de ≥ 3 cm cada una.
Linfoma folicular
El perfil general de seguridad de la lenalidomida en combinación con rituximab en pacientes con linfomas foliculares previamente tratados se basa en datos de 294 pacientes incluidos en el estudio aleatorizado controlado de Fase III NHL-007. Además, las reacciones adversas del estudio auxiliar NHL-008 se incluyeron en la Tabla 5.
En el estudio NHL-007, las reacciones adversas graves más comunes (diferencia de al menos 1 punto porcentual) en el grupo lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo placebo/rituximab fueron:
- Neutropenia febril (2,7 %);
- Embolia pulmonar (2,7 %);
- Neumonía (2,7 %).
En el estudio NHL-007, las reacciones adversas más comunes en el grupo lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo placebo/rituximab fueron (diferencia de frecuencia entre grupos de al menos 2 %): neutropenia (58,2 %), diarrea (30,8 %), leucopenia (28,8 %), estreñimiento (21,9 %), tos (21,9 %) y fatiga (21,9 %).
La lista de reacciones adversas se presenta en forma de tabla
Las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con lenalidomida se presentan a continuación en la Tabla 1 y se clasifican por frecuencia y por clase de sistema orgánico. La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se determinó según la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (de < 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se incluyeron en las categorías correspondientes en la Tabla 1, presentada a continuación, según la reacción adversa más frecuente en cualquiera de los ensayos clínicos.
Reacciones adversas tras el tratamiento monoterápico del miéloma múltiple
La Tabla 1 se obtuvo de datos recopilados en múltiples estudios en pacientes con MM recién diagnosticado que habían recibido TACM y que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida. Los datos no se ajustaron por la mayor duración del tratamiento en los grupos de lenalidomida, que continuó hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con el grupo que recibió placebo en los estudios clínicos auxiliares de lenalidomida en pacientes con MM.
Tabla 1
Reacciones adversas observadas en pacientes con MM que recibieron lenalidomida como monoterapia
| Clase de órganos del sistema |
Todos los efectos adversos |
Efectos adversos de grado 3-4 |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes Neumonía◊,a, infecciones de las vías respiratorias superiores, infección neutropénica, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nasofaringitis, rinitis Frecuentes Infecciones◊, infecciones del tracto urinario◊,* , infecciones de las vías respiratorias inferiores, infección pulmonar◊ |
Muy frecuentes Neumonía◊,a, infección neutropénica Frecuentes Sepsis◊,b, bacteriemia, infección pulmonar◊, infección bacteriana de las vías respiratorias inferiores, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, herpes zóster◊, infección◊ |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
Frecuentes SMI◊,* |
|
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuentes Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia |
Muy frecuentes Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia Frecuentes Pancitopenia◊ |
| Del metabolismo |
Muy frecuentes Hipokalemia |
Frecuentes Hipokalemia, deshidratación |
| Del sistema nervioso |
Muy frecuentes Parastesia Frecuentes Neuropatía periféricac |
Frecuentes Dolor de cabeza |
| De los vasos sanguíneos |
Frecuentes Embolia pulmonar◊,* |
Frecuentes Trombosis venosa profunda^,◊,d |
| Del sistema respiratorio |
Muy frecuentes Tos Frecuentes Disnea◊, rinorrea |
Frecuentes Disnea◊ |
| Del sistema digestivo |
Muy frecuentes Diárréa, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas Frecuentes Vómitos, dolor en la parte superior del abdomen |
Frecuentes Diárréa, vómitos, náuseas |
| Del sistema hepatobiliar |
Muy frecuentes Alteraciones en las pruebas de función hepática |
Frecuentes Alteraciones en las pruebas de función hepática |
| De la piel y tejido subcutáneo |
Muy frecuentes Erupciones cutáneas, sequedad de la piel |
Frecuentes Erupciones cutáneas, prurito |
| Del sistema músculo-esquelético |
Muy frecuentes Calambres musculares Frecuentes Mialgia, dolor músculo-esquelético |
|
| Trastornos generales y en el sitio de administración |
Muy frecuentes Cansancio, astenia, pirexia |
Frecuentes Cansancio, astenia |
◊ Reacciones adversas notificadas como graves en estudios clínicos en pacientes con MM que recibieron TASQ.
* Se refiere únicamente a reacciones adversas graves al medicamento.
^ Véase la descripción de reacciones adversas seleccionadas.
a «Neumonía» – término combinado de eventos adversos que incluye los siguientes términos preferentes: bronconeumonía, neumonía lobular, neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía, neumonía causada por Klebsiella pneumoniae, neumonía por Legionella, neumonía micoplásmica, neumonía neumocócica, neumonía estreptocócica, neumonía vírica, trastornos pulmonares, neumonitis.
b «Sepsis» – término combinado de eventos adversos que incluye los siguientes términos preferentes: sepsis bacteriana, sepsis neumocócica, shock séptico, sepsis estafilocócica.
c «Neuropatía periférica» – término combinado de eventos adversos que incluye los siguientes términos preferentes: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, polineuropatía.
d «Trombosis de venas profundas» – término combinado de eventos adversos que incluye los siguientes términos preferentes: trombosis de venas profundas, trombosis, trombosis venosa.
Reacciones adversas debidas al tratamiento combinado del mieloma múltiple
En la Tabla 2 se recopilan datos obtenidos durante múltiples estudios de tratamiento del mieloma con terapia combinada. Los datos no se ajustaron para tener en cuenta la mayor duración del tratamiento en los grupos tratados con lenalidomida, que continuó hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos aleatorizados de uso de lenalidomida en pacientes con MM.
Tabla 2
Reacciones adversas observadas en pacientes con MM que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, dexametasona sola, o melfalán y prednisona
| Clase de sistema orgánico/ término preferido |
Todos los efectos adversos/frecuencia |
Efectos adversos de grado III-IV/frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes Neumonía◊,◊◊, infecciones de las vías respiratorias superiores◊, infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas) ◊, nasofaringitis, faringitis, bronquitis◊, rinitis Frecuentes Sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, infecciones del tracto urinario◊◊, sinusitis◊ |
Frecuentes Neumonía◊,◊◊, infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas) ◊, celulitis◊, sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, bronquitis ◊, infecciones de las vías respiratorias◊, infecciones del tracto urinario◊◊, enterocolitis infecciosa |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos) |
Infrecuentes Carcinoma basocelular^◊, carcinoma de células escamosas de la piel^*◊ |
Frecuentes Leucemia mieloide aguda◊, SMDS◊, carcinoma de células escamosas de la piel^◊** Infrecuentes Leucemia aguda de células T◊, carcinoma basocelular^◊, SLP |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes Neutropenia^◊,◊◊, trombocitopenia^◊,◊◊, anemia◊, trastornos hemorrágicos^, leucopenia, linfopenia Frecuentes Neutropenia febril^◊, pancitopenia◊ Infrecuentes Hemólisis, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica |
Muy frecuentes Neutropenia^◊,◊◊, trombocitopenia^◊,◊◊, anemia◊, leucopenia, linfopenia Frecuentes Neutropenia febril^◊, pancitopenia◊, anemia hemolítica Infrecuentes Hipercoagulación, coagulopatía |
| Trastornos del sistema inmunitario |
Infrecuentes Reacciones de hipersensibilidad^ |
|
| Trastornos del sistema endocrino |
Frecuentes Hipotiroidismo |
|
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes Hipokalemia◊,◊◊, hiperglucemia, hipoglucemia, hipocalcemia◊, hiponatremia◊, deshidratación◊◊, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso Frecuentes Hipomagnesemia, hiperuricemia, hipercalcemia+ |
Frecuentes Hipokalemia◊,◊◊, hiperglucemia, hipocalcemia◊, diabetes mellitus◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperuricemia, gota, deshidratación◊◊, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso |
| Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes Depresión, insomnio Infrecuentes Pérdida de libido |
Frecuentes Depresión, insomnio |
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes Neuropatía periférica ◊◊, parestesia, vértigo◊◊, temblor, disgeusia, cefalea Frecuentes Ataxia, alteración del equilibrio, síncope◊◊, neuralgia, disestesia |
Muy frecuentes Neuropatía periférica ◊◊ Frecuentes Accidente cerebrovascular◊, vértigo◊, síncope◊◊, neuralgia Infrecuentes Hemorragia intracraneal^, ataque isquémico transitorio, isquemia cerebral |
| Trastornos oculares |
Muy frecuentes Catarata, visión borrosa Frecuentes Disminución de la agudeza visual |
Frecuentes Catarata Infrecuentes Ceguera |
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuentes Sordera (incluyendo hipoacusia), tinnitus |
|
| Trastornos cardíacos |
Frecuentes Fibrilación auricular◊,◊◊, bradicardia Infrecuentes Aritmia, prolongación del intervalo QT, aleteo auricular, extrasístoles ventriculares |
Frecuentes Infarto de miocardio (especialmente agudo)^ ◊, fibrilación auricular◊,◊◊, insuficiencia cardíaca congestiva◊, taquicardia, insuficiencia cardíaca◊,◊◊, isquemia miocárdica◊ |
| Trastornos vasculares |
Muy frecuentes Tromboembolismo venoso^, predominantemente trombosis de venas profundas y embolia pulmonar^◊,◊◊, hipotensión arterial◊◊ Frecuentes Hipertensión arterial, equimosis^ |
Muy frecuentes Tromboembolismo venoso^, predominantemente trombosis de venas profundas y embolia pulmonar^◊,◊◊ Frecuentes Vasculitis, hipotensión arterial◊◊, hipertensión arterial Infrecuentes Isquemia, isquemia periférica, trombosis de senos venosos intracraneales |
| Trastornos del sistema respiratorio |
Muy frecuentes Disnea◊,◊◊, epistaxis^, tos Frecuentes Disfonía |
Frecuentes Insuficiencia respiratoria◊, disnea◊,◊◊, pleuritis◊◊, hipoxia◊◊ |
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes Diárea◊,◊◊, estreñimiento◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊, dispepsia, sequedad bucal, estomatitis Frecuentes Hemorragia gastrointestinal (incluyendo hemorragia rectal, hemorragia hemorroidal, hemorragia de úlcera péptica gástrica, sangrado de encías)^ ◊◊, disfagia Infrecuentes Colitis, inflamación del ciego |
Frecuentes Hemorragia gastrointestinal ^ ◊◊, obstrucción del intestino delgado◊◊, diarrea◊◊, estreñimiento◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊ |
| Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa Frecuentes Alteraciones hepatocelulares◊◊, pruebas hepáticas anormales◊, hiperbilirrubinemia Infrecuentes Insuficiencia hepática^ |
Frecuentes Colestasis◊, hepatotoxicidad, alteraciones hepatocelulares◊◊, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, pruebas hepáticas anormales◊ Infrecuentes Insuficiencia hepática^ |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes Erupción cutánea◊◊, prurito Frecuentes Urticaria, hiperhidrosis, sequedad de la piel, hiperpigmentación de la piel, eccema, eritema Infrecuentes Erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊, despigmentación de la piel, reacción de fotosensibilidad |
Frecuentes Erupción cutánea◊◊ Infrecuentes Erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊ |
| Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes Debilidad muscular◊◊, espasmos musculares, dolor óseo◊, dolor e incomodidad del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo (incluyendo dolor de espalda◊,◊◊), dolor en las extremidades, mialgia, artralgia◊ Frecuentes Hinchazón articular |
Frecuentes Debilidad muscular◊◊, dolor óseo◊, dolor e incomodidad del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo (incluyendo dolor de espalda◊,◊◊) Infrecuentes Hinchazón articular |
| Trastornos renales y urinarios |
Muy frecuentes Insuficiencia renal (especialmente aguda) ◊,◊◊ Frecuentes Hematuria^, retención urinaria, incontinencia urinaria Infrecuentes Síndrome de Fanconi adquirido |
Infrecuentes Necrosis tubular renal |
| Trastornos del sistema reproductivo |
Frecuentes Disfunción eréctil |
|
| Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes Debilidad◊,◊◊, edemas (incluyendo edemas periféricos), hipertermia◊,◊◊, astenia, síndrome tipo gripal (incluyendo hipertermia, tos, mialgia, dolor óseo y muscular, cefalea y escalofríos) Frecuentes Dolor torácico◊,◊◊, letargo |
Muy frecuentes Cansancio◊,◊◊ Frecuentes Edemas periféricos, pirexia◊,◊◊, astenia |
| Exámenes de laboratorio |
Muy frecuentes Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre Frecuentes Aumento de la concentración de proteína C-reactiva |
|
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones por procedimientos |
Frecuentes Caídas, contusiones^ |
◊◊ Reacciones adversas notificadas como graves en estudios clínicos en pacientes con MMRV que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.
^ Véase la descripción de reacciones adversas individuales.
◊ Reacciones adversas notificadas como graves en estudios clínicos en pacientes con MMRV que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona o bien con melfalano y prednisona.
- Se refiere únicamente a reacciones adversas graves.
* Cáncer de células escamosas de la piel observado en estudios clínicos en pacientes previamente tratados por mieloma con lenalidomida en combinación con dexametasona, en comparación con el grupo control.
** Se observó carcinoma de células escamosas de la piel en un estudio clínico en pacientes con MMRV que recibieron lenalidomida con dexametasona, en comparación con el grupo control.
Reacciones adversas con monoterapia en SMD y LCM
Las tablas 3 y 4 se obtuvieron a partir de los datos recopilados durante los estudios principales de monoterapia en SMD y LCM.
Tabla 3
Reacciones adversas observadas en pacientes con SMD que recibieron lenalidomida#
| Clase de sistema/organo/ término preferido |
Todos los eventos adversos/frecuencia |
Eventos adversos de grado III-IV/frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas) ◊ |
Muy frecuentes Neumonía◊ Frecuentes Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)◊, bronquitis |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes Trombocitopenia^◊, neutropenia^◊, leucopenia, anemia |
Muy frecuentes Trombocitopenia^◊, neutropenia^◊, leucopenia Frecuentes Neutropenia febril^◊ |
| Trastornos del sistema endocrino |
Muy frecuentes Hipotiroidismo |
|
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes Pérdida de apetito Frecuentes Sobrecarga de hierro, pérdida de peso |
Frecuentes Hiper glucemia◊, pérdida de apetito |
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuentes Cambios del estado de ánimo◊~ |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes Mareo, cefalea Frecuentes Parestesia |
|
| Trastornos cardíacos |
Frecuentes Infarto agudo de miocardio^◊, fibrilación auricular◊, insuficiencia cardíaca◊ |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuentes Hipertensión arterial, hematomas |
Frecuentes Tromboembolismo venoso, principalmente trombosis de venas profundas y embolia pulmonar^◊ |
| Trastornos del sistema respiratorio |
Muy frecuentes Epistaxis^ |
|
| Trastornos del sistema gastrointestinal |
Muy frecuentes Diarrea◊, dolor abdominal (incluyendo en la parte superior), náuseas, vómitos, estreñimiento Frecuentes Sequedad de boca, dispepsia |
Frecuentes Diarrea◊, náuseas, dolor dental |
| Trastornos hepatobiliares |
Frecuentes Pruebas hepáticas anormales |
Frecuentes Pruebas hepáticas anormales |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes Erupción cutánea, sequedad de la piel, prurito |
Frecuentes Erupción cutánea, prurito |
| Trastornos del sistema musculoesquelético |
Muy frecuentes Calambres musculares, dolor musculoesquelético (incluyendo dolor de espalda◊, dolor de extremidades), artralgia, mialgia |
Frecuentes Dolor de espalda◊ |
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes Insuficiencia renal◊ |
|
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes Fatiga, edemas periféricos, síndrome gripal (incluyendo hipertermia, tos, faringitis, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea) |
Frecuentes Hipertermia |
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones por procedimientos diagnósticos |
Frecuentes Caídas |
^ Véase la descripción de reacciones adversas individuales.
◊ Reacciones adversas registradas como graves durante los ensayos clínicos con tratamiento para el SMD.
~ Se notificó cambio de estado de ánimo como reacción adversa grave frecuente en el estudio de fase 3 del SMD; no se notificó como reacción adversa de grado 3 o 4.
Algoritmo utilizado para incluir reacciones adversas en el Resumen de las Características del Producto:
Todas las reacciones adversas registradas utilizando el algoritmo del estudio de fase 3 se incluyeron en el Resumen de las Características del Producto de la UE. Para estas reacciones adversas, se realizó una verificación adicional de la frecuencia de reacciones adversas registradas mediante el algoritmo del estudio de fase 2. Si la frecuencia de reacciones adversas en el estudio de fase 2 era mayor que en el estudio de fase 3, la reacción adversa se incluyó en el Resumen de las Características del Producto con la frecuencia observada en el estudio de fase 2.
Algoritmo aplicado en el síndrome mielodisplásico:
-
Estudio de fase 3 en síndrome mielodisplásico (población doble ciega de seguridad, diferencia entre lenalidomida 5/10 mg y placebo en el régimen de dosificación inicial observada en al menos 2 pacientes).
o Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con una diferencia de al menos 2 % en la proporción entre lenalidomida y placebo.
o Todas las reacciones adversas de grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con una diferencia de al menos 1 % en la proporción entre lenalidomida y placebo.
o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con una diferencia de al menos 1 % en la proporción entre lenalidomida y placebo.
-
Síndrome mielodisplásico, estudio de fase 2.
o Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida.
o Todas las reacciones adversas de grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida.
o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida.
Tabla 4
Reacciones adversas observadas en pacientes con SMD que recibieron lenalidomida
| Clase del sistema orgánico/término preferido |
Todos los efectos adversos/frecuencia |
Efectos adversos de grado III-IV/frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas) ◊, neumonía◊ Frecuentes Sinusitis |
Frecuentes Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)◊, neumonía◊ |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos) |
Frecuentes Reacción de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor |
Frecuentes Reacción de empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor, carcinoma de células escamosas de la piel^◊, carcinoma basocelular^◊ |
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuentes Trombocitopenia^, neutropenia^◊, leucopenia◊, anemia◊ Frecuentes Neutropenia febril^◊ |
Muy frecuentes Trombocitopenia^, neutropenia^◊, anemia◊ Frecuentes Neutropenia febril^◊, leucopenia◊ |
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Muy frecuentes Pérdida de apetito, pérdida de peso, hipokalemia Frecuentes Deshidratación◊ |
Frecuentes Deshidratación◊, hiponatremia, hipocalcemia |
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuentes Insomnio |
|
| Del sistema nervioso |
Frecuentes Disgeusia, cefalea, neuropatía periférica |
Frecuentes Neuropatía periférica sensitiva, letargo |
| Alteraciones del oído y del laberinto |
Frecuentes Vertigo |
|
| Del corazón |
Frecuentes Infarto agudo de miocardio^◊, insuficiencia cardíaca |
|
| Del sistema vascular |
Frecuentes Hipotensión arterial◊ |
Frecuentes Trombosis venosa profunda◊, embolia pulmonar^◊, hipotensión arterial◊ |
| Del aparato respiratorio |
Muy frecuentes Disnea◊ |
Muy frecuentes Disnea◊ |
| Del sistema gastrointestinal |
Muy frecuentes Diárrhea◊, náuseas◊, vómitos◊, estreñimiento◊ Frecuentes Dolor abdominal◊ |
Frecuentes Diárrhea◊, dolor abdominal◊, estreñimiento |
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes Erupción cutánea (incluyendo dermatitis alérgica), prurito Frecuentes Sudoración nocturna, sequedad de la piel |
Frecuentes Erupción cutánea |
| Del sistema musculoesquelético |
Muy frecuentes Calambres musculares, dolor de espalda Frecuentes Artalgia, dolor en extremidades, debilidad muscular◊ |
Frecuentes Dolor de espalda, debilidad muscular◊, artalgia, dolor en extremidades |
| Del sistema urinario |
Frecuentes Insuficiencia renal◊ |
|
| Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes Cansancio, astenia◊, edemas periféricos, síndrome gripal (incluyendo hipertermia◊, tos) Frecuentes Escalofríos |
Frecuentes Hipertermia◊, astenia◊, cansancio |
^ Véase la descripción de reacciones adversas individuales.
◊ Reacciones adversas registradas como graves durante los ensayos clínicos de tratamiento de LMC.
Algoritmo utilizado para incluir en el prospecto las reacciones adversas observadas en pacientes con LMC:
-
Estudio de fase 2 con participación de pacientes con LMC.
o Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con al menos una diferencia de proporción del 2 % entre lenalidomida y placebo.
o Todas las reacciones adversas de grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con al menos una diferencia de proporción del 1 % entre lenalidomida y placebo.
o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con al menos una diferencia de proporción del 1 % entre lenalidomida y placebo.
-
Linfoma de células del manto, estudio de fase 2.
o Todas las reacciones adversas de grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento, registradas en 2 o más pacientes que recibieron lenalidomida.
o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento, registradas en 2 o más pacientes que recibieron lenalidomida.
Reacciones adversas con terapia combinada en linfoma folicular
Los datos de la tabla 5 se obtuvieron durante los estudios NHL-007 y NHL-008 sobre el uso de lenalidomida en combinación con rituximab en pacientes con LF.
Tabla 5
Reacciones adversas observadas en pacientes con LF que recibieron lenalidomida en combinación con rituximab
| Clasificación por sistemas orgánicos/término preferente |
Todos los eventos adversos/frecuencia |
Eventos adversos de grados III-IV/frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes Infecciones de las vías respiratorias superiores Frecuentes Neumonía◊, gripe, bronquitis◊, sinusitis, infección del tracto urinario |
Frecuentes Neumonía◊, sepsis◊, infección pulmonar, bronquitis, gastroenteritis, sinusitis, infección del tracto urinario, celulitis◊ |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos) |
Muy frecuentes Reacción con empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor^ Frecuentes Carcinoma de células escamosas de la piel^◊+ |
Frecuentes Carcinoma basocelular^◊ |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes Neutropenia^◊, anemia◊, trombocitopenia^, leucopenia**, linfopenia*** |
Muy frecuentes Neutropenia^◊ Frecuentes Anemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febril◊, pancitopenia, leucopenia**, linfopenia*** |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes Pérdida de apetito, hipocaliemia Frecuentes Deshidratación, hipofosfatemia |
Frecuentes Deshidratación, hipercalcemia◊, hipocaliemia, hipofosfatemia, hiperuricemia |
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuentes Insomnio, depresión |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes Cefalea, mareo Frecuentes Neuropatía sensorial periférica, disgeusia |
Frecuentes Síncope |
| Trastornos cardíacos |
Infrecuentes Arritmia◊ |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuentes Hipotensión arterial |
Frecuentes Embolia pulmonar^◊, hipotensión arterial |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes Disnea◊, tos Frecuentes Dolor orofaríngeo, disfonía |
Muy frecuentes Disnea◊ |
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes Dolor abdominal◊, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia Frecuentes Dolor en la parte superior del abdomen, sequedad bucal, estomatitis |
Frecuentes Dolor abdominal◊, diarrea, estreñimiento, estomatitis |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes Erupción cutánea*, prurito Frecuentes Sudoración nocturna, sequedad de la piel, eritema |
Frecuentes Erupción cutánea*, prurito |
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes Calambres musculares, dolor de espalda, artralgia Frecuentes Dolor en las extremidades, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello |
Frecuentes Debilidad muscular, dolor de cuello |
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes Lesión renal aguda◊ |
|
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes Cansancio, astenia, fiebre, edemas periféricos Frecuentes Escalofríos, malestar |
Frecuentes Asthenia, cansancio |
| Exámenes de laboratorio |
Muy frecuentes Aumento del nivel de alanina aminotransferasa Frecuentes Pérdida de peso, aumento del nivel de bilirrubina en sangre |
^ Véase la descripción de reacciones adversas individuales.
Algoritmo utilizado para incluir en el prospecto las reacciones adversas observadas en pacientes con LF:
- Estudio de Fase 3.
o Reacciones adversas en el estudio NHL-007: Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con rituximab y con al menos una diferencia de proporción del 2 % respecto al grupo de lenalidomida frente al placebo.
o Reacciones adversas de grado 3 o 4 en el estudio NHL-007: Todas las reacciones adversas de grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en menos del 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con rituximab y con al menos una diferencia de proporción del 1 % respecto al grupo de lenalidomida frente al placebo.
o Reacciones adversas graves en el estudio NHL-007: Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en menos del 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con rituximab y con al menos una diferencia de proporción del 1 % respecto al grupo de lenalidomida frente al placebo.
- Ensayo de fase 3 de grupo único con participación de pacientes con LF:
o Reacciones adversas en el estudio NHL-008: Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes.
o Reacciones adversas de grado 3 o 4 en el estudio NHL-008: Todas las reacciones adversas de grado 3 o 4 que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 1 % de los pacientes.
o Reacciones adversas graves en el estudio NHL-008: Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 1 % de los pacientes.
◊ Reacciones adversas registradas como graves durante los ensayos clínicos en el tratamiento de la LF.
- Se refiere únicamente a reacciones adversas graves del medicamento.
* «Erupción cutánea» – término combinado de eventos adversos que incluye términos preferentes como erupción y erupción máculo-pápulo.
** «Leucopenia» – término combinado de eventos adversos que incluye términos preferentes como linfopenia y disminución de leucocitos.
*** «Linfopenia» – término combinado de eventos adversos que incluye términos preferentes como linfopenia y disminución de linfocitos.
Tabla resumen de reacciones adversas registradas en el período poscomercialización
Tabla 6
Reacciones adversas observadas en estudios poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida
| Clase de sistema orgánico/término preferido |
Todos los efectos adversos/frecuencia |
Efectos adversos de grado III-IV/frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuencia desconocida Infecciones virales, incluyendo herpes zóster y reactivación del virus de la hepatitis B |
Frecuencia desconocida Infecciones virales, incluyendo herpes zóster y reactivación del virus de la hepatitis B |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos) |
Raro Síndrome de lisis tumoral |
|
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Frecuencia desconocida Hemofilia adquirida |
|
| Del sistema inmunitario |
Raro Reacción anafiláctica^ Frecuencia desconocida Rechazo del trasplante de órgano sólido |
Raro Reacción anafiláctica^ |
| Del sistema endocrino |
Frecuente Hipertiroidismo |
|
| Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
Infrecuente Hipertensión pulmonar |
Raro Hipertensión pulmonar Frecuencia desconocida Neumonitis intersticial |
| Del sistema gastrointestinal |
Frecuencia desconocida Pancreatitis, perforación del tracto gastrointestinal (incluyendo diverticulitis, perforación del intestino delgado y grueso)^ |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Frecuencia desconocida Insuficiencia hepática aguda^, hepatitis tóxica^, hepatitis citolítica^, hepatitis colestática^, hepatitis mixta citolítica/colestática^ |
Frecuencia desconocida Insuficiencia hepática aguda^, hepatitis tóxica^ |
| De la piel y del tejido celular subcutáneo |
Infrecuente Angioedema de Quincke Raro Síndrome de Stevens-Johnson^, necrólisis epidérmica tóxica^ Frecuencia desconocida Vasculitis leucocitoclástica, reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)^ |
^ Véase descripción de reacciones adversas específicas.
Descripción de reacciones adversas específicas
Teratogenicidad
Lenalidomida es un análogo estructural de talidomida. Talidomida es un teratógeno humano conocido que puede provocar defectos congénitos graves y potencialmente mortales. Estudios experimentales con lenalidomida en monos mostraron resultados similares a los descritos para talidomida. Se espera que el uso de lenalidomida durante el embarazo produzca efectos teratogénicos.
Neutropenia y trombocitopenia
- Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes que han recibido trasplante autólogo de células madre (TACM) y que reciben tratamiento de mantenimiento con lenalidomida
El uso de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras TACM se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 en comparación con placebo (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en IFM 2005-02, respectivamente). Las reacciones adversas de neutropenia que ocurrieron durante el tratamiento y que condujeron a la interrupción de lenalidomida se observaron en un 2,2 % de los pacientes en CALGB 100104 y en un 2,4 % en IFM 2005-02, respectivamente. La neutropenia febril de grado 4 se notificó con la misma frecuencia en los grupos de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con los grupos placebo en ambos estudios (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % en IFM 2005-02, respectivamente). El uso de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras TACM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 en comparación con placebo (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en IFM 2005-02, respectivamente).
- Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona
En el estudio SWOG S0777, la neutropenia de grado 4 se observó con menor frecuencia en el grupo RVd que en el grupo de comparación Rd (2,7 % frente a 5,9 %). La neutropenia febril de grado 4 se notificó con frecuencia similar en el grupo RVd en comparación con el grupo Rd (0,0 % frente a 0,4 %). La trombocitopenia de grado 3 y 4 se observó con mayor frecuencia en el grupo RVd que en el grupo de comparación Rd (17,2 % frente a 9,4 %).
- Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con dosis baja de dexametasona
El uso de la combinación de lenalidomida con dosis baja de dexametasona en pacientes con MM recién diagnosticado se asocia con una menor frecuencia de neutropenia de grado 4 (8,5 % en Rd y Rd18 frente a MPT (15 %)). La neutropenia febril de grado 4 se observó raramente (0,6 % en Rd y Rd18 frente a 0,7 % en MPT). El uso de la combinación de lenalidomida con dosis baja de dexametasona en pacientes con MM recién diagnosticado se asocia con una menor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (8,1 % en Rd y Rd18) frente a MPT (11 %).
- Mieloma múltiple recién diagnosticado: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona
El uso de la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con MM recién diagnosticado se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 (34,1 % en MPR+R/MPR+p) frente a MPp+p (7,8 %). Se observó una mayor frecuencia de neutropenia febril de grado 4 (1,7 % en MPR+R/MPR+p frente a 0,0 % en MPp+p). El uso de la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con MM recién diagnosticado se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (40,4 % en MPR+R/MPR+p) frente a MPp+p (13,7 %).
- Mieloma múltiple: pacientes con al menos una línea previa de tratamiento
El uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con MM se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 (5,1 % en pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente a 0,6 % en pacientes que recibieron placebo/dexametasona). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 se observaron raramente (0,6 % en pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente a 0,0 % en pacientes que recibieron placebo/dexametasona).
El uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con MM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente a 2,3 % y 0,0 % en pacientes que recibieron placebo/dexametasona).
- Pacientes con síndrome mielodisplásico
En pacientes con SMD, el uso de lenalidomida se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado 3 o 4 (74,6 % en pacientes tratados con lenalidomida frente a 14,9 % en pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase III). Los episodios de neutropenia febril de grado 3 y 4 se observaron en un 2,2 % de los pacientes que tomaron lenalidomida frente a 0,0 % de los pacientes que tomaron placebo. El uso de lenalidomida se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (37 % en pacientes tratados con lenalidomida frente a 1,5 % en pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase III).
- Pacientes con linfoma del manto
En pacientes con LDM, el uso de lenalidomida se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado 3 o 4 (43,7 % en pacientes que tomaron lenalidomida frente a 33,7 % en pacientes que tomaron placebo en el estudio de fase II). Los episodios de neutropenia febril de grado 3 y 4 se observaron en un 6,0 % de los pacientes que tomaron lenalidomida frente a un 2,4 % de los pacientes que tomaron placebo.
- Pacientes con linfoma folicular
El uso de la combinación de lenalidomida con rituximab en LF se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado 3-4 (50,7 % entre pacientes que recibieron la combinación lenalidomida/rituximab frente a 12,2 % entre pacientes que recibieron placebo/rituximab). Todos los casos de neutropenia de grado 3-4 fueron reversibles mediante la interrupción temporal del tratamiento, reducción de la dosis y/o terapia de apoyo con factores de crecimiento. Además, la neutropenia febril se notificó raramente (2,7 % entre pacientes que tomaron la combinación lenalidomida/rituximab frente a 0,7 % entre pacientes que recibieron placebo/rituximab).
El uso de lenalidomida en combinación con rituximab también se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3-4 (1,4 % entre pacientes que recibieron la combinación lenalidomida/rituximab frente a 0 % entre pacientes que tomaron placebo/rituximab).
Tromboembolismo venoso
El riesgo aumentado de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) acompaña al uso de lenalidomida con dexametasona en pacientes con MM y, en menor medida, en pacientes con SMD, LDM, que reciben melfalán con prednisolona o lenalidomida como monoterapia. La administración concomitante de estimulantes de la eritropoyesis o la presencia de antecedentes de TVP también puede aumentar el riesgo de trombosis en estos pacientes.
Infarto de miocardio
Se han notificado casos de infarto de miocardio en pacientes que recibieron lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo preexistentes.
Alteraciones hemorrágicas. Se han notificado alteraciones hemorrágicas en varias clases de sistemas orgánicos: trastornos de la sangre y del sistema linfático; trastornos del sistema nervioso (hemorragias intracraneales); trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino (epistaxis); trastornos gastrointestinales (sangrado de encías, hemorragia hemorroidal, sangrado rectal); trastornos renales y de las vías urinarias (hematuria); lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales (contusiones); trastornos vasculares (equimosis).
Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves
Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) durante el tratamiento con lenalidomida. En la literatura se ha descrito una posible reacción cruzada entre lenalidomida y talidomida.
Los pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves asociadas con el uso de talidomida no deben recibir lenalidomida.
Otros tumores malignos primarios
En estudios clínicos, en pacientes previamente tratados con lenalidomida y dexametasona para el mieloma, en comparación con el grupo control, los otros tumores malignos fueron principalmente carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel.
Leucemia mieloide aguda (LMA)
- Mieloma múltiple
Casos de LMA se han notificado en estudios clínicos en pacientes con MM recién diagnosticado que recibieron lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de recibir altas dosis de melfalán y TACM. Este aumento no se observó en estudios clínicos de pacientes con MM recién diagnosticado que recibieron lenalidomida en combinación con bajas dosis de dexametasona, en comparación con el uso de talidomida en combinación con melfalán y prednisona.
- Síndrome mielodisplásico
Las alteraciones basales, especialmente la citogenética compleja y la mutación TP53, se asocian con la progresión a LMA en personas dependientes de transfusiones y con anomalía Del(5q). El riesgo acumulado estimado de progresión a LMA a los 2 años fue del 13,8 % en pacientes con anomalía Del(5q) aislada, frente al 17,3 % en pacientes con Del(5q) y una citogenética anómala adicional, y del 38,6 % en pacientes con cariotipo complejo.
En un análisis retrospectivo del estudio clínico de lenalidomida en SMD, el riesgo estimado de progresión a LMA a los 2 años fue del 27,5 % en pacientes con IHC-p53 positivo y del 3,6 % en pacientes con IHC-p53 negativo (p=0,0038). En pacientes con IHC-p53 positivo, se observó una menor tasa de progresión a LMA entre aquellos que alcanzaron respuesta de independencia transfusional (11,1 %) en comparación con aquellos que no alcanzaron respuesta (34,8 %).
Alteraciones hepáticas
Se han notificado reacciones adversas postcomercialización (frecuencia desconocida): insuficiencia hepática aguda y colestasis (ambas potencialmente letales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis mixta citolítica/colestásica.
Rabdomiólisis
En casos raros se ha observado rabdomiólisis, algunas veces cuando lenalidomida se administró junto con estatinas.
Alteraciones de la función tiroidea
Se han notificado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo.
Reacción de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales (REMC) y SLP
En el estudio MCL-002, aproximadamente un 10 % de los pacientes tratados con lenalidomida presentaron REMC, frente a un 0 % en el grupo control. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1, todos se consideraron relacionados con el tratamiento, y la mayoría fueron de grado 1 o 2. Los pacientes con un índice pronóstico internacional (IPI) alto al diagnóstico o con gran masa tumoral (al menos un tumor ≥ 7 cm en su mayor diámetro) al inicio del tratamiento podrían tener riesgo de REMC. En el estudio MCL-002, se notificó SLP en un paciente en cada uno de los dos grupos de tratamiento. En el estudio adicional MCL-001, aproximadamente un 10 % de los pacientes presentaron REMC; todos los casos fueron de grado 1 o 2 y todos se consideraron relacionados con el tratamiento. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1. No hubo notificaciones de SLP en el estudio MCL-001.
En el estudio NHL-007, la reacción de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales se registró en 19/146 (13,0 %) pacientes en el grupo combinado lenalidomida/rituximab frente a 1/148 (0,7 %) en el grupo placebo/rituximab. La mayoría de los casos de REMC (18 de 19) registrados en el grupo combinado lenalidomida/rituximab ocurrieron durante los dos primeros ciclos de tratamiento. Un paciente con LF en el grupo combinado lenalidomida/rituximab presentó un caso de REMC de grado 3; esta reacción adversa no se notificó en el grupo placebo/rituximab.
En el estudio NHL-008, se observó reacción de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales en 7/177 (4,0 %) pacientes con LF (3 casos de grado 1, 4 de grado 2); un caso se consideró grave. En el estudio NHL-007, SLP se notificó en 2 pacientes con LF (1,4 %) en el grupo combinado lenalidomida/rituximab y en ningún paciente con LF en el grupo placebo/rituximab, y no se notificaron casos de grado 3-4. En el estudio NHL-008, SLP ocurrió en 1 paciente con LF (0,6 %). Este único evento se consideró una reacción adversa grave de grado 3. En el estudio NHL-007, ningún paciente tuvo que interrumpir la terapia con la combinación lenalidomida/rituximab debido a REMC o SLP.
Alteraciones gastrointestinales
Durante el uso de lenalidomida se han notificado casos de perforación del tracto gastrointestinal. Las perforaciones gastrointestinales pueden provocar complicaciones sépticas y pueden estar asociadas con desenlace fatal.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar a temperatura no superior a 25 ºC en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 7 cápsulas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón (para las dosis de 2,5 mg y 7,5 mg) o 3 cápsulas por blíster, 7 blísteres por caja de cartón (para las dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 25 mg).
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Sandoz España, S.L.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle C/ Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.