INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LÉNALIDOL (LENALIDOL)

Composición:

Principio activo: lenalidomida;

1 cápsula dura contiene 5 mg de lenalidomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Cápsula (cuerpo/tapa): gelatina, dióxido de titanio (E 171), tinta negra (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoniaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio (E 525), agua purificada), tinta verde (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, hidróxido de amonio, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), indigocarmín (E 132));

1 cápsula dura contiene 7,5 mg de lenalidomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Cápsula (cuerpo/tapa): gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), indigocarmín (E 132), tinta negra (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoniaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio (E 525), agua purificada), tinta verde (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, hidróxido de amonio, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), indigocarmín (E 132));

1 cápsula dura contiene 10 mg de lenalidomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Cápsula (cuerpo/tapa): gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172), tinta negra (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoniaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio (E 525), agua purificada), tinta verde (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, hidróxido de amonio, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), indigocarmín (E 132));

1 cápsula dura contiene 15 mg de lenalidomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Cápsula (cuerpo/tapa): gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), tinta negra (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoniaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio (E 525), agua purificada), tinta verde (laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, hidróxido de amonio, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), indigocarmín (E 132));

1 cápsula dura contiene 20 mg de lenalidomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

1 cápsula dura contiene 25 mg de lenalidomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

Cápsulas duras de 5 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas número 5, compuestas por cuerpo y tapa de color blanco opaco, con impresión en color negro «LENALIDOMIDE» (en la tapa) e impresión en color verde «5 mg» (en el cuerpo), contienen un polvo blanco o casi blanco;

Cápsulas duras de 7,5 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas número 4, compuestas por tapa de color lila y cuerpo de color blanco, con impresión en color negro «LENALIDOMIDE» (en la tapa) e impresión en color verde «7,5 mg» (en el cuerpo), contienen un polvo blanco o casi blanco;

Cápsulas duras de 10 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas número 3, compuestas por tapa de color verde y cuerpo de color blanco, con impresión en color negro «LENALIDOMIDE» (en la tapa) e impresión en color verde «10 mg» (en el cuerpo), contienen un polvo blanco o casi blanco;

Cápsulas duras de 15 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas número 2, compuestas por tapa de color naranja y cuerpo de color blanco, con impresión en color negro «LENALIDOMIDE» (en la tapa) e impresión en color verde «15 mg» (en el cuerpo), contienen un polvo blanco o casi blanco;

Cápsulas duras de 20 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas número 1, compuestas por tapa de color verde y cuerpo de color blanco, con impresión en color negro «LENALIDOMIDE» (en la tapa) e impresión en color verde «20 mg» (en el cuerpo), contienen un polvo blanco o casi blanco;

Cápsulas duras de 25 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas número 0, compuestas por cuerpo y tapa de color blanco opaco, con impresión en color negro «LENALIDOMIDE» (en la tapa) e impresión en color verde «25 mg» (en el cuerpo), contienen un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros inmunosupresores. Lenalidomida. Código ATC L04AX04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El mecanismo de acción de lenalidomida incluye propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Lenalidomida inhibe la proliferación de ciertas células hematopoyéticas malignas (incluyendo células de mieloma múltiple (MM) y células tumorales hematopoyéticas que presentan defectos citogenéticos del cromosoma 5), potencia la inmunidad mediada por linfocitos T y células asesinas naturales (NK), aumenta el número de células T NK, inhibe la angiogénesis bloqueando la migración y adhesión de células endoteliales y la formación de microvasos, incrementa la producción de hemoglobina fetal por células madre hematopoyéticas CD34+, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6)) por monocitos.

En los síndromes mielodisplásicos (MDS) con defectos citogenéticos del cromosoma 5, lenalidomida ha demostrado una supresión selectiva del clon anormal mediante el aumento del apoptosis de células con defectos citogenéticos del cromosoma 5.

Lenalidomida se une directamente a cereblon, componente del complejo enzimático E3 ubiquitin ligasa de anillo culina, que incluye la proteína 1 que se une al ADN dañado (DDB1), culina 4 (CUL4) y regulador de culinas 1 (Roc1). En presencia de lenalidomida, cereblon se une a las proteínas sustrato Aiolos e Ikaros, que son factores de transcripción linfoides, provocando su ubiquitinación y posterior degradación, lo que resulta en efectos citotóxicos e inmunomoduladores.

Farmacocinética.

La estructura de lenalidomida contiene un átomo de carbono asimétrico, por lo que puede existir en formas ópticamente activas S(-) y R(+). Lenalidomida es una mezcla racémica de estos isómeros. Normalmente, lenalidomida es bien soluble en disolventes orgánicos, pero alcanza su máxima solubilidad en solución tampón 0,1 M HCl.

Absorción

Lenalidomida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral en ayunas en voluntarios sanos. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 2 horas después de la ingestión. En pacientes con mieloma múltiple, al igual que en voluntarios sanos, las concentraciones máximas (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis. La administración repetida de dosis no conduce a la acumulación del fármaco. La exposición relativa de los enantiómeros S- y R- de lenalidomida en plasma sanguíneo es aproximadamente del 56 % y 44 %, respectivamente.

La administración concomitante de lenalidomida con alimentos grasos y de alto contenido calórico reduce la absorción del fármaco en voluntarios sanos, lo que provoca aproximadamente un 20 % de reducción en el valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y un 50 % de reducción en la concentración Cmax en plasma. Sin embargo, en los principales ensayos clínicos de registro en pacientes con mieloma múltiple, donde se establecieron la eficacia y seguridad de lenalidomida, el fármaco se administró independientemente de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, lenalidomida puede tomarse con o sin alimentos.

El análisis farmacocinético poblacional indica que el nivel de absorción oral de lenalidomida es similar entre pacientes con MM, MDS y LCM.

Distribución

En estudios in vitro, la unión de lenalidomida marcado con (14C) a las proteínas del plasma sanguíneo fue del 23 % en pacientes con mieloma múltiple y del 29 % en voluntarios sanos.

Lenalidomida se detecta en el semen (< 0,01 % de la dosis administrada) tras la ingestión de 25 mg/día, pero no se detecta a los 3 días tras la interrupción del fármaco en voluntarios sanos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Biotransformación y eliminación

Los resultados de estudios de metabolismo in vitro indican que las isoenzimas del sistema del citocromo P450 no participan en el metabolismo de lenalidomida en humanos, por lo que es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas metabólicas con fármacos que inhiben las isoenzimas del citocromo P450. Los estudios in vitro demuestran la ausencia de efecto inhibitorio de lenalidomida sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Por lo tanto, es poco probable que lenalidomida favorezca el desarrollo de interacciones medicamentosas clínicamente significativas cuando se administra conjuntamente con sustratos de estas isoenzimas.

Según estudios in vitro, lenalidomida no es sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama humana (BCRP), transportadores de proteínas de resistencia múltiple MRP1, MRP2 o MRP3, transportadores de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), transportador de cationes orgánicos (OCT) OCT1 y OCT2, proteína transportadora MATE (multidrug and toxin extrusion protein) MATE1, ni de los transportadores originales de cationes orgánicos (OCTN), OCTN1 y OCTN2.

Los estudios in vitro muestran que lenalidomida no posee efecto inhibitorio sobre el transportador de sales biliares (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 u OCT2.

La mayor parte de lenalidomida se excreta por orina. La fracción de excreción renal en el aclaramiento total en pacientes con función renal normal es del 90 %; el 4 % de lenalidomida se excreta por heces.

Lenalidomida apenas se metaboliza en el organismo; el 82 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. El hidroxi-lenalidomida y el N-acetil-lenalidomida representan el 4,59 % y el 1,83 % de la dosis excretada, respectivamente. El aclaramiento renal de lenalidomida supera la tasa de filtración glomerular, por lo que el proceso de eliminación es tanto pasivo como activo.

Tras la administración en dosis de 5 a 25 mg/día, el periodo de semivida en plasma de voluntarios sanos es de aproximadamente 3 horas y de 3–5 horas en pacientes con MM, MDS y LCM.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar la farmacocinética de lenalidomida en pacientes de edad avanzada. Un análisis poblacional que incluyó datos farmacocinéticos de pacientes entre 39 y 85 años no reveló influencia de la edad sobre el aclaramiento de lenalidomida (exposición en plasma sanguíneo). Debido al mayor riesgo de disfunción renal en la edad avanzada, se debe tener precaución al ajustar la dosis del fármaco y realizar un control cuidadoso de la función renal durante el tratamiento.

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de lenalidomida se ha estudiado en pacientes con disfunción renal de origen no neoplásico. En este estudio, se utilizaron dos métodos para clasificar la función renal: medición del aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas y cálculo del aclaramiento de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. El estudio mostró que con la disminución de la función renal (< 50 ml/min), el aclaramiento total del fármaco disminuye proporcionalmente, lo que conduce a un aumento del valor de AUC. El valor de AUC aumentó aproximadamente 2,5, 4 y 5 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada, grave y en estadio terminal, respectivamente, en comparación con el grupo que incluye pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve. El periodo de semivida de lenalidomida aumentó de aproximadamente 3,5 horas en pacientes con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min a más de 9 horas en pacientes con función renal disminuida y aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. Sin embargo, la disfunción renal no afecta la absorción de lenalidomida desde el tracto gastrointestinal. No se observaron diferencias en el valor de Cmax entre voluntarios sanos y pacientes con mieloma múltiple. Aproximadamente el 30 % del fármaco se eliminó durante una sesión de diálisis de 4 horas. Se recomienda ajustar individualmente la dosis en pacientes con disfunción renal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con insuficiencia hepática

El análisis poblacional de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática leve (N=16, bilirrubina total > 1 y ≤ 1,5 x LSN, límite superior normal, o AST > LSN) reveló ausencia de influencia de la insuficiencia hepática leve sobre el aclaramiento de lenalidomida (exposición en plasma sanguíneo). No se dispone de datos sobre el efecto de lenalidomida en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Otros factores endógenos

El análisis poblacional de datos farmacocinéticos reveló ausencia de influencia clínicamente significativa del peso corporal (33–135 kg), sexo, raza y tipo de enfermedad oncohematológica (MM, MDS o LCM) sobre el aclaramiento de lenalidomida en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Miéloma múltiple

Tratamiento de mantenimiento (monoterapia) en adultos con mieloma múltiple recientemente diagnosticado, tras haber recibido un trasplante autólogo de células madre.

Tratamiento (en combinación con otros medicamentos, véase la sección «Posología y forma de administración») de adultos con mieloma múltiple no tratados previamente y, además, para quienes no se puede realizar un trasplante.

Tratamiento (en combinación con dexametasona) de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una línea de terapia previa.

Síndromes mielodisplásicos

Tratamiento (monoterapia) de adultos con anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos de bajo o riesgo intermedio asociados con la anomalía citogenética del(5q), cuando otras opciones terapéuticas son insuficientes o inadecuadas.

Linfoma de células del manto

Tratamiento (monoterapia) de adultos con linfoma de células del manto recidivante o refractario (véanse las secciones «Precauciones especiales», «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente incluido en la composición del medicamento.

Embarazo, edad reproductiva excepto cuando se cumplan todas las condiciones necesarias del programa de prevención del embarazo.

Precauciones especiales de seguridad.

Si el contenido de la cápsula de Lenalidomida entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Si lenalidomida entra en contacto con las membranas mucosas, deben lavarse abundantemente con agua.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis u otras medidas que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como los medicamentos para terapia hormonal sustitutiva, deben administrarse con precaución a los pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida en combinación con dexametasona (véanse las secciones «Precauciones especiales» y «Reacciones adversas»).

Anticonceptivos orales

No se han realizado estudios sobre la interacción con anticonceptivos orales. Lenalidomida no es inductora de enzimas. En un estudio in vitro con hepatocitos humanos, lenalidomida no indujo, en diferentes concentraciones, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4/5. Por lo tanto, es poco probable que ocurra una inducción enzimática que reduzca la eficacia de medicamentos, incluidos los anticonceptivos hormonales, cuando lenalidomida se administre como monoterapia. Sin embargo, la dexametasona es un inductor débil a moderado de CYP3A4 y probablemente también afecta a otros enzimas y transportadores. No se puede descartar que la eficacia de los anticonceptivos orales disminuya durante el tratamiento. Es necesario seguir medidas anticonceptivas eficaces para evitar el embarazo (véanse las secciones «Precauciones especiales» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Warfarina

La administración concomitante de dosis múltiples de lenalidomida de 10 mg no afecta la farmacocinética de una dosis única de R- y S-warfarina. La administración concomitante de una dosis única de warfarina de 25 mg no afecta la farmacocinética de lenalidomida. Sin embargo, no se conoce si existe interacción durante la aplicación clínica (terapia combinada con dexametasona). La dexametasona es un inductor débil a moderado de enzimas, y su efecto sobre la warfarina es desconocido. Se recomienda un control cuidadoso de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Digoxina

La administración concomitante de lenalidomida 10 mg una vez al día con digoxina se asocia con un aumento del 14 % en la exposición plasmática a digoxina (0,5 mg, dosis única) con un intervalo de confianza (IC) del 90 % [0,52–28,2 %]. No se sabe si el efecto cambiará en una situación terapéutica diferente (dosis más altas de lenalidomida y administración concomitante de dexametasona). Por lo tanto, se recomienda verificar la concentración de digoxina durante el tratamiento con lenalidomida.

Estatinas

La administración combinada de lenalidomida con medicamentos del grupo de las estatinas conlleva un riesgo aumentado de rabdomiólisis, que podría deberse a un efecto sinérgico de estos medicamentos. Es necesaria una vigilancia clínica y de laboratorio intensificada, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Dexametasona

La administración concomitante de una o múltiples dosis de dexametasona (40 mg una vez al día) no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de dosis múltiples de lenalidomida (25 mg una vez al día).

Interacción con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

Lenalidomida in vitro es sustrato de P-gp, pero no inhibidor. La administración concomitante de dosis múltiples de un inhibidor potente de P-gp como la quinidina (600 mg dos veces al día) o de un inhibidor/substrato moderado de P-gp como el temsirolimus (25 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de lenalidomida (25 mg/día). La administración concomitante de lenalidomida no afecta la farmacocinética del temsirolimus.

Características de uso.

Advertencias durante el embarazo

Lenalidomida es un análogo estructural de talidomida. Se sabe que la administración de talidomida a mujeres embarazadas, que posee un efecto teratogénico pronunciado, provoca graves anomalías en los órganos internos del feto que pueden poner en peligro la vida. Estudios experimentales con lenalidomida en monos mostraron resultados similares a los descritos previamente para talidomida (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). El riesgo de malformaciones congénitas en humanos tras la administración de lenalidomida durante el embarazo es muy alto.

El cumplimiento estricto de todos los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo se aplica a todos los pacientes en edad reproductiva con potencial reproductivo conservado, salvo que se haya confirmado fehacientemente su ausencia.

Criterios para mujeres infértiles

Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón es infértil si cumple al menos uno de los siguientes criterios:

tener ≥ 50 años de edad y amenorrea natural de ≥ 1 año de duración (la amenorrea debida a tratamiento oncológico o durante la lactancia no excluye la posibilidad de potencial reproductivo);
insuficiencia ovárica prematura confirmada por un especialista en ginecología;
antecedentes de salpingooforectomía bilateral o histerectomía;
genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Recomendaciones

El uso de lenalidomida está contraindicado en mujeres con potencial reproductivo conservado si no se cumple al menos una de las condiciones siguientes, según las cuales la mujer debe:

comprender el riesgo teratogénico esperado para el futuro hijo;
comprender la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces continuamente desde 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el ciclo de tratamiento y hasta 4 semanas después de finalizarlo;
cumplir con todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz, incluso en caso de amenorrea;
ser capaz de adherirse a métodos anticonceptivos eficaces;
estar informada y comprender las posibles consecuencias del embarazo, así como la necesidad de buscar asesoramiento inmediatamente ante sospecha de embarazo;
comprender la necesidad de iniciar inmediatamente medidas anticonceptivas eficaces tras la prescripción de lenalidomida y tras obtener resultados negativos en la prueba de embarazo;
reconocer la necesidad y realizar una prueba de embarazo cada 4 semanas, excepto en casos de esterilización tubárica confirmada;
confirmar que comprende todas las posibles consecuencias adversas y las medidas preventivas durante el tratamiento con lenalidomida.

En hombres que han tomado lenalidomida, los datos farmacocinéticos indican que el fármaco se detecta en el semen en concentraciones extremadamente bajas durante el tratamiento y no se detecta a partir de los 3 días posteriores a la interrupción del tratamiento en sujetos sanos. Como medida preventiva y considerando las características de la población con un período de eliminación prolongado, por ejemplo pacientes con disfunción renal, todos los pacientes de sexo masculino que toman lenalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:

reconocer el riesgo teratogénico esperado si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo;
comprender la necesidad de usar preservativo si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utiliza anticoncepción eficaz (incluso si el hombre ha sido sometido a vasectomía), durante el tratamiento y durante 1 semana tras la interrupción y/o finalización del tratamiento;
reconocer que si su pareja femenina queda embarazada durante su tratamiento con lenalidomida o inmediatamente después de finalizarlo, debe informar inmediatamente a su médico, y que se recomienda que su pareja consulte a un especialista en teratología.

El médico que prescribe lenalidomida a una mujer con potencial reproductivo conservado debe asegurarse de que:

la paciente cumple con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo y comprende adecuadamente sus condiciones;
la paciente acepta cumplir con todas las condiciones mencionadas anteriormente.

Normas anticonceptivas

Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar uno de los métodos anticonceptivos de alta eficacia durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y durante 4 semanas después de finalizar el tratamiento con lenalidomida, incluso en caso de interrupciones temporales del tratamiento. La única excepción son aquellas pacientes que se abstienen completamente de relaciones sexuales durante todo este período, lo cual debe confirmarse documentalmente cada mes. Si es necesario, la paciente debe derivarse a un especialista para la selección de un método anticonceptivo eficaz.

Ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados incluyen:

implantes hormonales subcutáneos;
sistemas intrauterinos que liberan levonorgestrel (SIU);
preparaciones inyectables de acetato de medroxiprogesterona (para anticoncepción prolongada);
ligadura de trompas;
vasectomía del compañero (confirmada mediante dos análisis negativos de semen);
píldoras que contienen progestágenos e inhiben la ovulación (por ejemplo, desogestrel).

Debido al riesgo aumentado de complicaciones tromboembólicas en pacientes con MM que reciben lenalidomida en terapia combinada, y en menor grado en pacientes con MM, SMDS y linfoma de células del manto (LCM) que reciben lenalidomida como monoterapia, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si una paciente actualmente utiliza anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo de complicaciones tromboembólicas persiste durante 4-6 semanas tras la interrupción de la anticoncepción oral combinada. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede reducirse cuando lenalidomida se combina con dexametasona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los implantes hormonales subcutáneos o los sistemas intrauterinos que liberan levonorgestrel están asociados con un mayor riesgo de complicaciones infecciosas durante la inserción y sangrados vaginales espontáneos. Por ello, se recomienda la profilaxis antibiótica, especialmente en pacientes con neutropenia.

Los dispositivos intrauterinos que liberan cobre generalmente no se recomiendan debido a los posibles riesgos de complicaciones infecciosas durante la inserción o como consecuencia de la pérdida menstrual, lo cual puede representar un peligro para pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Prueba de embarazo

Las pruebas de embarazo con sensibilidad de al menos 25 mUI/ml deben realizarse según el procedimiento descrito a continuación, bajo supervisión médica, en todas las mujeres con potencial reproductivo, incluyendo aquellas que se abstienen completamente de relaciones sexuales. Las pruebas deben realizarse el día de la prescripción del tratamiento. La primera dosis de lenalidomida en una mujer con potencial reproductivo debe administrarse no más de 7 días después de la prescripción del tratamiento.

Antes del inicio del tratamiento

Las pruebas de embarazo deben realizarse el día de la prescripción del tratamiento bajo supervisión médica o hasta 3 días antes de la visita al médico, incluso si la paciente ha utilizado métodos anticonceptivos eficaces durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento. Los resultados de la prueba deben confirmar la ausencia de embarazo en el momento del inicio del tratamiento con lenalidomida.

Período de seguimiento y finalización del tratamiento

Las pruebas de embarazo bajo supervisión médica deben realizarse cada 4 semanas, incluyendo 4 semanas tras finalizar el tratamiento con lenalidomida, excepto en pacientes con ligadura de trompas. Estas pruebas deben realizarse el día de la próxima prescripción del tratamiento o hasta 3 días antes de la visita al médico.

Contraindicaciones adicionales

Los pacientes no deben transferir Lenalidol a otras personas. El medicamento no utilizado debe devolverse al centro médico tras finalizar el tratamiento.

A los pacientes no se les permite donar sangre ni semen durante todo el curso del tratamiento con lenalidomida ni durante 1 semana tras finalizarlo.

Materiales educativos, restricciones para la prescripción y dispensación del medicamento

Para aumentar la seguridad y reducir el riesgo de efectos teratogénicos durante el uso de Lenalidol, el titular del certificado de registro proporciona a los médicos materiales educativos necesarios para sus pacientes, que incluyen toda la información relevante sobre los posibles efectos teratogénicos derivados del uso de lenalidomida, recomendaciones sobre anticoncepción eficaz antes, durante y después del tratamiento, así como información sobre el uso de pruebas de embarazo.

Otras advertencias y contraindicaciones especiales

Infarto de miocardio

Se han notificado casos de infarto de miocardio en pacientes que toman lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo cardiovascular y durante los primeros 12 meses de uso en combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos (incluyendo antecedentes de trombosis) deben estar bajo estrecha vigilancia, y se deben tomar medidas para reducir todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia).

Tromboembolismo venoso y arterial

En pacientes con MM, la combinación de lenalidomida con dexametasona se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). En combinación con melfalano y prednisona, se ha observado un menor grado de tromboembolismo venoso y arterial.

En pacientes con MM, MDS y LCM, el tratamiento con lenalidomida como monoterapia se ha asociado con un menor riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolias pulmonares) en comparación con pacientes con MM tratados con lenalidomida en terapia combinada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

En pacientes con MM, la combinación de lenalidomida con dexametasona se ha asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo arterial (principalmente infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares). En combinación con melfalano y prednisona, se ha observado un menor riesgo. El riesgo de tromboembolismo arterial es menor en pacientes con MM tratados con lenalidomida (monoterapia) que en aquellos tratados con lenalidomida en combinación con otros medicamentos.

Por lo tanto, es necesario controlar a los pacientes con factores de riesgo de tromboembolismo, incluyendo antecedentes de trombosis. Se deben tomar medidas para reducir los factores de riesgo modificables como el tabaquismo, la hipertensión arterial y la hiperlipidemia. Los factores con mayor valor pronóstico son antecedentes de tromboembolismo, terapia concomitante con eritropoyetina y terapia hormonal sustitutiva. Por lo tanto, los medicamentos con actividad eritropoyética y aquellos que pueden aumentar el riesgo de trombosis (por ejemplo, terapia hormonal sustitutiva) deben administrarse con precaución a pacientes con MM que reciben lenalidomida en combinación con dexametasona. La concentración de hemoglobina superior a 120 g/l indica la interrupción de la terapia con eritropoyetina.

Los médicos y pacientes deben evaluar cuidadosamente los síntomas clínicos que sugieran posible tromboembolismo. Los pacientes deben ser advertidos de que deben buscar atención médica inmediatamente ante la aparición de síntomas como disnea, dolor torácico o edema en extremidades superiores o inferiores. Se recomienda el uso de agentes antitrombóticos para prevenir tromboembolismos venosos, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales. La decisión sobre el uso profiláctico de terapia antitrombótica debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individuales.

Si un paciente desarrolla complicaciones tromboembólicas, el tratamiento debe interrumpirse y comenzar terapia anticoagulante estándar. Si durante la terapia anticoagulante el estado del paciente se estabiliza y las complicaciones tromboembólicas se resuelven, el tratamiento con lenalidomida puede reiniciarse a la dosis inicial según la evaluación del balance beneficio/riesgo. El paciente debe continuar con la terapia anticoagulante durante todo el curso del tratamiento con lenalidomida.

Neutropenia y trombocitopenia

La neutropenia y la trombocitopenia son los principales efectos limitantes de la dosis de lenalidomida. Se debe realizar un hemograma completo, incluyendo recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria, recuento de plaquetas, hemoglobina y hematocrito, semanalmente durante los primeros 8 semanas de tratamiento con lenalidomida y mensualmente después. En pacientes con LCM, el esquema de monitoreo debe ser: cada 2 semanas durante los ciclos 3 y 4, y luego al inicio de cada ciclo subsiguiente. Puede ser necesario reducir la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»).

En casos de neutropenia, puede ser adecuado prescribir factores de crecimiento. Los pacientes deben ser informados de la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier aumento de temperatura. Se debe tener precaución al administrar lenalidomida con otros mielosupresores. Se recomienda a médicos y pacientes observar signos y síntomas de hemorragia, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos que puedan provocar hemorragia (ver sección «Reacciones adversas»).

Enfermedad tiroidea

Se han notificado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Antes del inicio del tratamiento, se debe evaluar la presencia de enfermedades concomitantes que puedan afectar la función tiroidea. Se recomienda evaluar la función tiroidea antes del inicio del tratamiento y realizar controles periódicos durante la terapia con Lenalidol.

Neuropatía periférica

La molécula de lenalidomida es estructuralmente similar a la de talidomida, conocida por causar neuropatía periférica grave. Sin embargo, no se ha observado un aumento en la frecuencia de neuropatía periférica con el uso prolongado de lenalidomida en el tratamiento de MM recién diagnosticado.

Aumento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales y síndrome de lisis tumoral

Dado que lenalidomida posee actividad antineoplásica, puede presentarse el síndrome de lisis tumoral. Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral y aumento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales, incluyendo casos fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento tienen mayor probabilidad de desarrollar síndrome de lisis tumoral y aumento transitorio de manifestaciones. Se debe tener precaución al iniciar estos pacientes con lenalidomida. Deben vigilarse cuidadosamente, especialmente durante el primer ciclo o al aumentar la dosis, tomando medidas profilácticas adecuadas y considerando las características especiales de uso.

Carga tumoral

No se recomienda prescribir lenalidomida para el tratamiento de LCM en pacientes con alta carga tumoral si existen opciones de tratamiento alternativas. En el estudio MCL-002 se observó un aumento general de la mortalidad al inicio del tratamiento (durante las primeras 20 semanas). Los pacientes con alta carga tumoral deben vigilarse cuidadosamente por efectos adversos (ver sección «Reacciones adversas»), incluyendo signos de aumento transitorio de manifestaciones tumorales.

La alta carga tumoral se definió como al menos una lesión ≥ 5 cm de diámetro o 3 lesiones ≥ 3 cm de diámetro.

Aumento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales

Se recomienda un monitoreo cuidadoso y evaluación del aumento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales en pacientes con LCM. El riesgo de aumento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales puede poner en peligro a pacientes con índice pronóstico internacional LCM alto o linfadenopatía masiva (al menos 1 tumor ≥ 7 cm en su diámetro más largo). Este síntoma también puede simular una exacerbación de la enfermedad. En los ensayos MCL-002 y MCL-001, los pacientes que experimentaron aumento transitorio de manifestaciones tumorales de grado I o II fueron tratados con corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o analgésicos opioides. La decisión sobre las medidas terapéuticas debe tomarse tras una evaluación clínica detallada de cada paciente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones alérgicas

Se han notificado casos de reacciones alérgicas/reacciones de hipersensibilidad en pacientes que toman lenalidomida (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas durante el tratamiento con talidomida deben vigilarse cuidadosamente, ya que puede ocurrir una reacción alérgica cruzada entre lenalidomida y talidomida, según lo indicado en la literatura.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), durante el uso de lenalidomida. Debe buscarse atención médica inmediatamente ante la aparición de estos síntomas.

El tratamiento con lenalidomida debe suspenderse ante la aparición de descamación cutánea o erupciones ampollares, o si se sospecha el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o DRESS. La decisión sobre la interrupción o suspensión de lenalidomida debe basarse en la identificación del tipo de reacción cutánea según su gravedad. Está contraindicado el uso de lenalidomida en pacientes que han tenido erupciones graves inducidas por talidomida.

Intolerancia a la lactosa

El medicamento Lenalidol contiene lactosa. Su uso está contraindicado en pacientes con trastornos hereditarios poco comunes de intolerancia a la lactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Neoplasias malignas primarias de otra localización (NMPOL)

En estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de NMPOL en pacientes previamente tratados con lenalidomida y dexametasona (3,98 por 100 pacientes-año) en comparación con el grupo control (1,38 por 100 pacientes-año). Las NMPOL no invasivas incluyeron carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel. La mayoría de las NMPOL invasivas correspondieron a tumores sólidos.

En estudios clínicos en pacientes con MM recién diagnosticado que recibieron lenalidomida, se observó un aumento 4 veces mayor de casos de NMPOL (7,0 %) en comparación con el grupo control (1,8 %). Entre las NMPOL invasivas en pacientes que recibieron tratamiento combinado con lenalidomida y melfalano, o inmediatamente después de altas dosis de melfalano y trasplante autólogo de células madre, se notificaron casos de leucemia mieloide aguda, SMDS y desarrollo de tumores sólidos. Se han notificado casos de neoplasias de células B (incluyendo linfoma de Hodgkin) en estudios clínicos cuando lenalidomida se usó tras trasplante autólogo de células madre.

Debe considerarse el riesgo de desarrollar NMPOL antes de prescribir lenalidomida. Los médicos deben examinar cuidadosamente a los pacientes utilizando métodos diagnósticos estándar para detectar enfermedades oncológicas tanto antes de decidir la prescripción de Lenalidol como durante todo el período de tratamiento. El tratamiento debe realizarse según recomendaciones generalmente aceptadas.

Progresión a leucemia mieloide aguda en SMDS de riesgo bajo o intermedio-1 Cariotipo

Las alteraciones basales, incluyendo citogenética compleja, están asociadas con la progresión a leucemia mieloide aguda en pacientes dependientes de transfusiones con anomalía de deleción del brazo corto del cromosoma 5. En el análisis combinado de dos ensayos clínicos de lenalidomida en SMDS de riesgo bajo o intermedio-1, los sujetos con citogenética compleja tuvieron el mayor riesgo acumulado de progresión a leucemia mieloide aguda en 2 años (38,6 %). El índice acumulado de progresión a leucemia mieloide aguda en 2 años en pacientes con anomalía aislada del del(5q) fue del 13,8 %, en comparación con el 17,3 % en pacientes con del(5q) y una anomalía citogenética adicional. Por lo tanto, el balance beneficio/riesgo del uso de lenalidomida cuando el SMDS se asocia con del(5q) y una anomalía citogenética adicional es desconocido.

Estado TP53

La mutación TP53 está presente en un 20-25 % de pacientes con SMDS de riesgo bajo con deleción del(5q) y se asocia con un mayor riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda.

Progresión a otras neoplasias malignas en LCM

Existen riesgos potenciales de progresión a leucemia mieloide aguda, neoplasias de linfocitos B y cáncer de piel no melanoma en pacientes con LCM.

Insuficiencia hepática

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron terapia combinada con lenalidomida. También se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda, hepatitis tóxica, citolítica o colestásica, y hepatitis mixta citolítica/colestásica. Los mecanismos de hepatotoxicidad grave inducida por fármacos permanecen desconocidos, aunque en algunos casos los factores de riesgo pueden incluir infecciones virales hepáticas concomitantes, niveles elevados de enzimas hepáticas y posiblemente tratamiento con antibióticos.

Con frecuencia se notifican alteraciones en pruebas hepáticas, que suelen ser asintomáticas y reversibles tras la suspensión del fármaco. Tras la normalización de los parámetros hepáticos, el tratamiento puede continuar con una dosis reducida. Lenalidomida se elimina por los riñones. Debe considerarse la importancia del ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal para evitar alcanzar niveles plasmáticos que puedan aumentar el riesgo de efectos adversos hematológicos o hepatotoxicidad. Se recomienda controlar la función hepática en pacientes con antecedentes o enfermedad hepática viral activa, así como cuando se combina lenalidomida con fármacos conocidos por causar hepatotoxicidad.

Infecciones con o sin neutropenia

Los pacientes con MM son propensos a desarrollar infecciones, incluyendo neumonía. La infección más frecuente se observa con la combinación de lenalidomida y dexametasona, seguida de MPT en pacientes con MM recién diagnosticado no candidatos a trasplante. Las infecciones ≥ grado III se presentaron con neutropenia concomitante en menos de 1/3 de los pacientes. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de infección deben vigilarse cuidadosamente. Debe buscarse atención médica inmediatamente ante los primeros signos de infección (por ejemplo, tos, fiebre), permitiendo una corrección temprana para prevenir estados graves.

Se han notificado casos de reactivación viral en pacientes que recibieron lenalidomida, incluyendo casos graves de herpes zóster o reactivación del virus de la hepatitis B. Algunos casos de reactivación viral tuvieron consecuencias fatales.

Algunos casos de reactivación de herpes zóster progresaron a herpes zóster diseminado, meningitis por herpes zóster o queratitis por herpes zóster, que requirieron interrupción temporal o permanente del tratamiento con lenalidomida y terapia antiviral adecuada.

La reactivación del virus de la hepatitis B rara vez se ha notificado en pacientes que recibieron lenalidomida y previamente estuvieron infectados con el virus de la hepatitis B. Algunos de estos casos progresaron a insuficiencia hepática aguda, lo que llevó a la interrupción del tratamiento con lenalidomida y a la terapia antiviral adecuada. Debe determinarse el estado del virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento con lenalidomida. A los pacientes con resultados positivos en la prueba del virus de la hepatitis B se recomienda la consulta con un médico especialista en el tratamiento de la hepatitis B. Deben considerarse las contraindicaciones al usar lenalidomida en pacientes previamente infectados con el virus de la hepatitis B, incluyendo pacientes positivos para anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B pero negativos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Durante el tratamiento de estos pacientes, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de reactivación del virus de la hepatitis B.

Pacientes con MM recién diagnosticado

Se ha observado un mayor nivel de intolerancia (reacciones adversas de grado III o IV, reacciones adversas graves, interrupción del tratamiento) en pacientes mayores de 75 años, estadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 y CLcr < 60 ml/min, cuando lenalidomida se administró en combinación con otros fármacos. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de la capacidad del paciente para tolerar lenalidomida en combinación, considerando la edad, estadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 o CLcr < 60 ml/min (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Catarata

Se ha notificado con mayor frecuencia catarata en pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona, especialmente durante terapia prolongada. Se recomienda realizar controles visuales periódicos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Debido al potencial teratogénico de lenalidomida, debe administrarse dentro del marco del Programa de Prevención del Embarazo (ver sección «Características de uso»), a menos que no existan pruebas fiables de que el paciente carezca de potencial reproductivo.

Mujeres con potencial reproductivo/anticoncepción para hombres y mujeres

Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con lenalidomida, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y la paciente debe derivarse a un ginecólogo o especialista en teratología para evaluación y recomendaciones adicionales. Si una mujer pareja de un paciente que recibe tratamiento con lenalidomida queda embarazada, también se recomienda que consulte a un ginecólogo o especialista en teratología para evaluación y recomendaciones.

Durante la administración de lenalidomida, se detecta en concentraciones muy bajas en el semen y no se detecta a partir de los 3 días posteriores a la suspensión del fármaco en voluntarios sanos (ver sección «Farmacocinética»). Como medida preventiva y considerando el aumento del tiempo de eliminación en insuficiencia renal, los pacientes varones deben usar preservativo durante todo el curso del tratamiento con lenalidomida, durante las interrupciones del tratamiento y durante 1 semana tras finalizarlo, si su pareja sexual es una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utiliza métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Embarazo

Lenalidomida está estructuralmente relacionada con talidomida. Talidomida es una sustancia teratogénica conocida en humanos que causa malformaciones congénitas graves que ponen en peligro la vida.

Las alteraciones causadas por lenalidomida en estudios con monos fueron similares a los resultados descritos previamente con talidomida. Debido al alto riesgo de malformaciones congénitas, el uso de lenalidomida está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

No se sabe si lenalidomida pasa a la leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con lenalidomida.

Fertilidad

Estudios de fertilidad en ratas mostraron que lenalidomida, en dosis de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200-500 veces las dosis terapéuticas humanas de 25 mg y 10 mg, ajustadas por área de superficie corporal), no causó alteraciones en la fertilidad ni efectos tóxicos en los organismos parentales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos de lenalidomida, como mareo, debilidad, somnolencia y visión borrosa, pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por ello, debe tenerse especial precaución al conducir automóviles o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Lenalidol debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo cualificado, con experiencia en el manejo de este tipo de terapias.

Para todas las indicaciones indicadas a continuación:

− La modificación de la dosis se realizará en base a los datos clínicos y de laboratorio obtenidos (véase la sección «Precauciones de uso»).

− Se recomienda ajustar la dosis durante el tratamiento y los tratamientos posteriores en función de la aparición de trombocitopenia, neutropenia o cualquier otra toxicidad de grado 3 o 4 relacionada con lenalidomida.

− En caso de neutropenia, se deberá considerar el uso de factores estimulantes del crecimiento para el paciente.

− Si han pasado menos de 12 horas desde la omisión de una dosis, el paciente puede tomar el medicamento inmediatamente. Si han pasado más de 12 horas desde la omisión de la dosis, el paciente no debe tomar el medicamento, sino tomar la siguiente dosis programada en el momento adecuado del día siguiente.

Dosificación

Mieloma múltiple recientemente diagnosticado (MMRD)

Tratamiento con lenalidomida en pacientes que han recibido trasplante de células madre autólogas (TCMA)

La lenalidomida debe administrarse tras la recuperación hematológica adecuada tras el TCMA, en pacientes sin signos de progresión de la enfermedad. No se debe iniciar la terapia si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 1,0 x 10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 75 x 10⁹/l.

Dosis recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 10 mg por vía oral una vez al día (días 1 al 28 de ciclos repetidos de 28 días), administrada hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de intolerancia. Tras completar 3 ciclos de tratamiento con lenalidomida, la dosis puede aumentarse a 15 mg por vía oral una vez al día, si el medicamento es bien tolerado por el paciente.

Reducción escalonada de la dosis

	Dosificación inicial (10 mg)	Si la dosis se ha aumentado (15 mg)a
Dosis de nivel 1	5 mg	10 mg
Dosis de nivel 2	5 mg (del día 1 al día 21 de ciclos repetidos de 28 días)	5 mg
Dosis de nivel 3	No administrar	5 mg (del día 1 al día 21 de ciclos repetidos de 28 días)
No utilizar dosis inferiores a 5 mg (del día 1 al día 21 de ciclos repetidos de 28 días)

después de 3 ciclos de tratamiento con lenalidomida, la dosis puede aumentarse por encima de 15 mg por vía oral una vez al día, si el medicamento es bien tolerado

Trombocitopenia

Número de plaquetas	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 30 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Se recuperó a ≥ 30 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1 una vez al día
Cada disminución subsiguiente por debajo de 30 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación a ≥ 30 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con una dosis reducida una vez al día

Neutropenia

Cantidad de neutrófilos	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 0,5 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación hasta ≥ 0,5 x 109/l	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1, una vez al día
Cada disminución subsiguiente por debajo de 0,5 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación hasta ≥ 0,5 x 109/l	Reanudar el tratamiento con una dosis reducida, una vez al día

a A criterio del médico, si la neutropenia es la única toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.

MMND en pacientes no candidatos a trasplante que han recibido tratamiento con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona

No se debe iniciar el tratamiento con Lenalidol si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1,0 x 10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 50 x 10⁹/l.

Dosificación recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día (días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días).

La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes pueden continuar el tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Ajuste posológico por toxicidad

	Lenalidomida	Dexametasona
Dosificación inicial	25 mg	40 mg
Dosis de nivel 1	20 mg	20 mg
Dosis de nivel 2	15 mg	12 mg
Dosis de nivel 3	10 mg	8 mg
Dosis de nivel 4	5 mg	4 mg
Dosis de nivel 5	2,5 mg*	No administrar

y la reducción de la dosis para ambos medicamentos puede ajustarse de forma independiente.*

* se administran medicamentos de lenalidomida en la dosis correspondiente.

Trombocitopenia

Cantidad de plaquetas	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 25 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida a
Se recuperó a ≥ 50 x 109/l	Reducir la dosis en 1 nivel, pero reanudar en el siguiente

a * Si la toxicidad limitante de la dosis (DLT) se observa en > 15 días del ciclo, el tratamiento con lenalidomida se interrumpirá al menos durante el resto del ciclo actual de 28 días.

Neutropenia

Cantidad de neutrófilos	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación a ≥ 1 x 10⁹/l, cuando la neutropenia es la única manifestación de toxicidad	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1 una vez al día
Recuperación a ≥ 0,5 x 10⁹/l, cuando además de la neutropenia existe otra toxicidad hematológica inestable	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1 una vez al día
Cada disminución subsiguiente por debajo de 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación a ≥ 0,5 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1 una vez al día

En caso de toxicidad hematológica, el tratamiento con lenalidomida puede reanudarse con el siguiente nivel de dosificación superior (en comparación con la dosis inicial) cuando mejore la función de la médula ósea (ausencia de toxicidad hematológica durante al menos 2 ciclos consecutivos: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L con plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L al inicio de un nuevo ciclo).

Mieloma múltiple no tratado con trasplante en pacientes previamente tratados con lenalidomida en combinación con melfalano y prednisona

No se debe iniciar el tratamiento con Lenalidol si el recuento de neutrófilos absolutos (ANC) es < 1,5 x 10⁹/L y/o el recuento de plaquetas es < 75 x 10⁹/L.

Dosificación recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 10 mg por vía oral una vez al día (del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días, hasta 9 ciclos), junto con melfalano 0,18 mg/kg por vía oral del día 1 al 4 de ciclos repetidos de 28 días y prednisona 2 mg/kg por vía oral del día 1 al 4 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes que completen 9 ciclos o que no puedan completar la terapia combinada debido a la intolerancia al fármaco, recibirán monoterapia con lenalidomida de la siguiente manera: 10 mg una vez al día del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad.

Ajuste posológico por reducción escalonada

	Lenalidomida	Melfalano	Prednisolona
Dosificación inicial	10 mg	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Dosis de nivel 1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Dosis de nivel 2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Dosis de nivel 3	2,5 mg*	No se administra	0,25 mg/kg

si la neutropenia es la única toxicidad a cualquier nivel de dosis, se debe agregar un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y mantener la dosis de lenalidomida.

* se administran preparaciones de lenalidomida en la dosificación adecuada.

Trombocitopenia

Cantidad de plaquetas	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 25 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Se recuperó a ≥ 25 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1 una vez al día
Se recuperó a ≥ 0,5 x 10⁹/l, cuando se observa, además de la neutropenia, otra toxicidad hematológica inestable	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Cada nueva disminución por debajo de 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación a ≥ 0,5 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1 una vez al día

Si el paciente no ha recibido tratamiento con G-CSF, iniciar la terapia con G-CSF. En el día 1 del siguiente ciclo, continuar con G-CSF y mantener la dosis de lenalidomida si la neutropenia es la única toxicidad limitante de la dosis. De lo contrario, reducir la dosis un nivel al comienzo del siguiente ciclo.

Mieloma múltiple en pacientes que han recibido al menos una línea de terapia

No se debe iniciar el tratamiento con Lenalidol si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1,0 x 10⁹/l y/o la cuenta de plaquetas es < 75 x 10⁹/l, o si, dependiendo de la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, la cuenta de plaquetas es < 30 x 10⁹/l.

Dosificación recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día durante los días 1–2 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de tratamiento, y posteriormente 40 mg una vez al día en los días 1 a 4 de cada 28 días.

Los médicos que prescriban este medicamento deben evaluar cuidadosamente la dosis de dexametasona a utilizar, considerando las condiciones y el estado de la enfermedad del paciente.

Reducción escalonada de la dosis

	Lenalidomida
Dosificación inicial	25 mg
Dosificación de nivel 1	15 mg
Dosificación de nivel 2	10 mg
Dosificación de nivel 3	5 mg

Trombocitopenia

Cantidad de plaquetas	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 30 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Se recuperó a ≥ 30 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1 una vez al día
Cada disminución subsiguiente por debajo de 30 x 10⁹/l	Interrumpir la administración de lenalidomida hasta el final del ciclo
Recuperación a ≥ 30 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida

Neutropenia

Cantidad de neutrófilos	Dosificación recomendada
Disminuida a < 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperada a ≥ 0,5 x 10⁹/l, cuando la neutropenia es el único signo de toxicidad	Reanudar el tratamiento con la dosis inicial, una vez al día
Recuperada a ≥ 0,5 x 10⁹/l, cuando además de la neutropenia existe inestabilidad hematológica tóxica	Reanudar el tratamiento con la dosis del nivel 1, una vez al día
Cada episodio subsiguiente por debajo de 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación a ≥ 0,5 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con lenalidomida a una dosis reducida (dosis de niveles 2 y 3), una vez al día. No utilizar dosis inferiores a 5 mg al día

Síndromes mielodisplásicos

No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento de ANC < 0,5 x 10⁹/l y/o el recuento de plaquetas < 25 x 10⁹/l.

Dosis recomendada

La dosis oral recomendada inicial de lenalidomida es de 10 mg una vez al día, de los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días.

Reducción progresiva de la dosis

Dosificación inicial	10 mg una vez al día del día 1 al día 21, cada 28 días
Dosis de nivel 1	5 mg una vez al día del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días repetido
Dosis de nivel 2	2,5 mg* una vez al día del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días repetido
Dosis de nivel 3	2,5 mg* una vez al día del día 1 al día 28 del ciclo de 28 días repetido

* se administran preparados de lenalidomida en la dosis adecuada.

Trombocitopenia

Cantidad de plaquetas	Dosificación recomendada
Disminuida a < 30 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperada a ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l al menos 2 veces durante ≥ 7 días o cuando la cantidad de plaquetas se recupere a ≥ 50 x 109/l en cualquier momento	Reanudar el tratamiento con lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo (nivel de dosis -1, -2 o -3)

Neutropenia

Cantidad de neutrófilos	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Se recuperó a ≥ 0,5 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo (nivel de dosis -1, -2 o -3)

Interrupción del tratamiento con lenalidomida

Si los pacientes no presentan al menos una respuesta eritroide mínima en un plazo de 4 meses desde el inicio del tratamiento, demostrada mediante una reducción de al menos el 50 % en la necesidad de transfusiones sanguíneas o, en ausencia de transfusiones, un aumento de la hemoglobina de 1 g/dl, se debe interrumpir el tratamiento con lenalidomida.

Linfoma de células del manto (LCM)

Dosis recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día, desde el día 1 hasta el día 21 de ciclos repetidos de 28 días.

Ajuste posológico progresivo

Dosificación inicial	25 mg una vez al día del día 1 al 21, cada 28 días
Dosis de nivel 1	20 mg una vez al día del día 1 al 21, cada 28 días
Dosis de nivel 2	15 mg una vez al día del día 1 al 21, cada 28 días
Dosis de nivel 3	10 mg una vez al día del día 1 al 21, cada 28 días
Dosis de nivel 4	5 mg una vez al día del día 1 al 21, cada 28 días
Dosis de nivel 5	2,5 mg* una vez al día del día 1 al 21, cada 28 días¹ 5 mg cada dos días del día 1 al 21, cada 28 días

1 en países donde existen cápsulas de 2,5 mg

* se utilizan preparaciones de lenalidomida en la dosis correspondiente.

Trombocitopenia

Cantidad de plaquetas	Dosificación recomendada
Disminuida a < 50 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida y realizar un hemograma completo al menos cada 7 días
Recuperada a ≥ 60 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con lenalidomida a la dosis más baja del nivel 1
Cada disminución subsiguiente por debajo de 50 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida y realizar un hemograma completo al menos cada 7 días
Recuperación a ≥ 60 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con lenalidomida al siguiente nivel de dosis más baja (nivel de dosis -1, -2, -3, -4, -5). No utilizar dosis del medicamento inferiores a 5 mg por día

Neutropenia

Cantidad de neutrófilos	Dosificación recomendada
Disminuyó a < 1 x 10⁹/l durante 7 días Disminuyó a < 1 x 10⁹/l asociado con fiebre (temperatura corporal ≥ 38,5 °C) o disminuyó a < 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida y realizar un recuento sanguíneo completo (RSC) al menos cada 7 días
Recuperación a ≥ 1 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con lenalidomida a la dosis inferior del nivel 1
Para cada disminución subsiguiente por debajo de 1 x 10⁹/l durante al menos 7 días, o disminución a < 1 x 10⁹/l con fiebre asociada (temperatura corporal ≥ 38,5 °C), o disminución a < 0,5 x 10⁹/l	Interrumpir el tratamiento con lenalidomida
Recuperación a ≥ 1 x 10⁹/l	Reanudar el tratamiento con lenalidomida al siguiente nivel de dosis más bajo (nivel de dosis -1, -2, -3, -4, -5). No utilizar dosis inferiores a 5 mg por día

Reacción de aumento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor

El tratamiento con lenalidomida puede continuar en pacientes con reacciones de aumento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor de grado I-II sin interrumpir el tratamiento ni modificar la dosis, según criterio del médico. En pacientes con reacciones de aumento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor de grado III-IV, se debe suspender el tratamiento con lenalidomida hasta que la reacción de aumento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor disminuya a grado ≤ I, y los pacientes podrán continuar el tratamiento sintomático según las indicaciones para reacciones de grado I y II del aumento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Todas las indicaciones

Para otros tipos de toxicidad de grado III-IV relacionada con lenalidomida, se debe interrumpir el tratamiento y reanudarlo únicamente con una dosis reducida, siempre que la toxicidad haya disminuido a grado ≤ II, según criterio del médico.

Se debe considerar la interrupción o suspensión del uso de lenalidomida ante la aparición de erupciones cutáneas de grado II-III. El tratamiento con lenalidomida debe suspenderse en caso de angioedema, erupción cutánea de grado IV, descamación cutánea o erupciones ampollares, o ante sospecha de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y no debe reiniciarse tras una nueva exposición si se han presentado estas reacciones.

Grupos especiales de pacientes

Pediátricos

Lenalidomida no debe administrarse a niños ni adolescentes menores de 18 años debido a problemas de seguridad.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados de los estudios de farmacocinética de lenalidomida en pacientes de edad avanzada se presentan en la sección «Farmacocinética». En los ensayos clínicos, lenalidomida se administró a pacientes de hasta 86 años de edad (véase la sección «Farmacodinamia»). El porcentaje de pacientes con 65 años o más en los grupos que recibieron lenalidomida/dexametasona o placebo/dexametasona no difirió significativamente. En general, no se han observado diferencias importantes en la eficacia y seguridad de lenalidomida entre pacientes más jóvenes y pacientes de edad avanzada, aunque no puede descartarse la posibilidad de una mayor sensibilidad al fármaco en pacientes de mayor edad. Dado que en los pacientes de edad avanzada es más probable la presencia de alteraciones de la función renal, la dosis debe ajustarse con precaución y se recomienda realizar un control de la función renal durante el tratamiento.

Pacientes con insuficiencia renal

Lenalidomida se elimina principalmente por vía renal, por lo que debe tenerse precaución al ajustar la dosis; se recomienda el control de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En la tabla se indican las dosis iniciales recomendadas para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, así como para pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal.

No existe experiencia en la fase III con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 30 ml/min que requiera diálisis).

Mieloma múltiple

Función renal (clearance de creatinina)

Dosis recomendada del medicamento Lenalidol

(del día 1 al 21 de cada ciclo de 28 días)

Insuficiencia renal moderada

30 ml/min ≤ clearance de creatinina < 50 ml/min

10 mg una vez al día¹

Insuficiencia renal grave

Clearance de creatinina < 30 ml/min, sin necesidad de diálisis

7,5 mg una vez al día²

15 mg cada dos días

Estadio terminal de insuficiencia renal, clearance de creatinina < 30 ml/min, requiere diálisis

5 mg una vez al día.

El día de la diálisis, la dosis del medicamento debe administrarse tras finalizar la sesión de diálisis.

1 La dosis del medicamento puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos de tratamiento, en caso de ausencia de respuesta al tratamiento y si el medicamento es bien tolerado.

2 En el país donde están disponibles las cápsulas con dosificación de 7,5 mg.

Tras el inicio del tratamiento con lenalidomida, cualquier ajuste posterior de la dosis en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en la tolerancia individual al tratamiento, tal como se indicó anteriormente.

Síndromes mielodisplásicos

Función renal (clearance de creatinina)	Dosis recomendada del medicamento Lenalidol
Insuficiencia renal moderada 30 ml/min ≤ clearance de creatinina < 50 ml/min	Dosificación inicial	5 mg una vez al día (del día 1 al 21 de cada ciclo de 28 días)
	Dosificación nivel 1#	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 28 de cada ciclo de 28 días)
	Dosificación nivel 2#	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 28 de cada ciclo de 28 días)
Insuficiencia renal grave Clearance de creatinina < 30 ml/min, sin necesidad de diálisis	Dosificación inicial	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 21 de cada ciclo de 28 días)
	Dosificación nivel 1#	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 28 de cada ciclo de 28 días)
	Dosificación nivel 2#	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 28 de cada ciclo de 28 días)
Estadio terminal de insuficiencia renal Clearance de creatinina < 30 ml/min, necesario diálisis En el día de la diálisis, la dosis del medicamento debe administrarse tras finalizar la diálisis.	Dosificación inicial	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 21 de cada ciclo de 28 días)
	Dosificación nivel 1#	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 28 de cada ciclo de 28 días)
	Dosificación nivel 2#	2,5 mg* una vez al día (del día 1 al 28 de cada ciclo de 28 días)

Fases recomendadas para la reducción de la dosis durante el tratamiento y el re-tratamiento de la neutropenia o trombocitopenia grado III-IV o de otros tipos de toxicidad grado III-IV considerados relacionados con lenalidomida, según se indicó anteriormente.

* se administran preparaciones de lenalidomida en la dosis correspondiente.

Linfoma de células del manto

Función renal

Dosis recomendada del medicamento Lenalidol

(del día 1 al 21 de cada ciclo de 28 días)

Insuficiencia renal moderada

30 ml/min ≤ aclaramiento de creatinina < 50 ml/min

10 mg una vez al día¹

Insuficiencia renal grave

ACL < 30 ml/min, sin necesidad de diálisis

7,5 mg una vez al día²

15 mg cada dos días

Estadio terminal de insuficiencia renal

ACL < 30 ml/min, con necesidad de diálisis

5 mg una vez al día

En el día de diálisis, la dosis del medicamento debe administrarse tras finalizar la sesión de diálisis.

1 La dosis del medicamento puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos de tratamiento si no hay respuesta al tratamiento y siempre que el medicamento sea bien tolerado.

2 En el país donde existan cápsulas con dosificación de 7,5 mg.

Tras el inicio del tratamiento con lenalidomida, cualquier modificación posterior de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en la respuesta individual del paciente al tratamiento, tal como se indicó anteriormente.

Pacientes con insuficiencia hepática

Dado que no se han realizado estudios específicos con lenalidomida en pacientes con función hepática alterada, no existen recomendaciones específicas sobre la dosificación del medicamento para esta categoría de personas.

Vía de administración

Vía oral.

Se recomienda tomar las cápsulas de Lenalidolú diariamente a la misma hora. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse; deben tragarse enteras con agua, independientemente de la ingestión de alimentos. Se recomienda presionar únicamente en uno de los extremos de la cápsula para extraerla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformación o rotura de la cápsula.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria

Algunos efectos adversos de la lenalidomida, tales como mareo, debilidad, somnolencia y visión borrosa, pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y realizar actividades potencialmente peligrosas. Por ello, debe extremarse la precaución al conducir automóviles o trabajar con maquinaria.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de Lenalidolú en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No existen datos sobre el uso del medicamento en este grupo de pacientes.

Sobredosificación

Actualmente no existe un protocolo específico para el manejo de la sobredosificación con lenalidomida, a pesar de que en estudios de determinación del rango de dosis algunos pacientes recibieron dosis hasta de 150 mg, y en estudios de dosis única, hasta 400 mg del fármaco. La toxicidad limitante de dosis observada en estos estudios fue exclusivamente hematológica. En caso de sobredosificación, se recomienda tratamiento de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Mieloma múltiple recientemente diagnosticado en pacientes que han recibido trasplante autólogo de células madre con terapia de mantenimiento con lenalidomida

Para la identificación de reacciones adversas en el estudio CALGB 100104 se utilizó un enfoque conservador. Las reacciones adversas indicadas en la Tabla 1 describen los casos registrados tras la administración de melfalano en dosis alta (DDM)/trasplante autólogo de células madre (TACM) en pacientes, así como las reacciones adversas durante la terapia de mantenimiento. Un segundo análisis, que identificó los casos ocurridos tras el inicio de la terapia de mantenimiento, demostró que la frecuencia de aparición de reacciones adversas indicada en la Tabla 1 puede ser más alta de lo observado realmente durante el período de terapia de mantenimiento. En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas ocurrieron únicamente durante la terapia de mantenimiento.

Las reacciones adversas graves que se observaron con mayor frecuencia (≥ 5 %) durante la terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo fueron:

neumonía (10,6 %; término combinado) en el estudio IFM 2005-02;
infección pulmonar (9,4 % [9,4 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento]) en el estudio CALGB 100104.

En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante la terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo fueron: neutropenia (60,5 %), bronquitis (47,4 %), diarrea (38,9 %), nasofaringitis (34,8 %), calambres musculares (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tos (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) y fiebre (20,5 %).

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante la terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo fueron: neutropenia (79,0 % [71,9 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento]), trombocitopenia (72,3 % [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), erupción cutánea (31,7 % [25,0 %]), infecciones de las vías respiratorias superiores (26,8 % [26,8 %]), fatiga (22,8 % [17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18,8 %]) y anemia (21,0 % [13,8 %]).

Mieloma múltiple recientemente diagnosticado en pacientes no candidatos a trasplante que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona

Las reacciones adversas graves que se observaron con mayor frecuencia (≥ 5 %) durante el tratamiento con lenalidomida en combinación con dosis reducidas de dexametasona (Rd y Rd18) en comparación con el tratamiento con melfalano, prednisona y talidomida (MPT) fueron:

neumonía (9,8 %);
alteración de la función renal (incluyendo formas agudas) (6,3 %).

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante el tratamiento con Rd y Rd18 en comparación con MPT fueron: diarrea (45,5 %), fatiga (32,8 %), dolor de espalda (32,0 %), astenia (28,2 %), insomnio (27,6 %), erupción cutánea (24,3 %), disminución del apetito (23,1 %), tos (22,7 %), fiebre (21,4 %) y calambres musculares (20,5 %).

Mieloma múltiple recientemente diagnosticado en pacientes no candidatos a trasplante que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con melfalano y prednisolona

Las reacciones adversas graves que se observaron con mayor frecuencia (≥ 5 %) durante el tratamiento con melfalano, prednisona y lenalidomida con terapia de mantenimiento con lenalidomida (MPR + R) o melfalano, prednisona y lenalidomida seguido de placebo (MPR+p), en comparación con melfalano, prednisona y placebo seguido de placebo (MPp+p), fueron:

neutropenia febril (6,0 %);
anemia (5,3 %).

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante el tratamiento con MPR+R o MPR+p en comparación con MPp+p fueron: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), estreñimiento (34,0 %), diarrea (33,3 %), erupción cutánea (28,9 %), fatiga (27,0 %), edema periférico (25,0 %), tos (24,0 %), disminución del apetito (23,7 %) y astenia (22,0 %).

Mieloma múltiple en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento

En dos estudios controlados con placebo de Fase III, 353 pacientes con mieloma múltiple recibieron la combinación lenalidomida/dexametasona y 351 pacientes recibieron la combinación placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves observadas durante el uso de la combinación lenalidomida/dexametasona en comparación con placebo/dexametasona fueron:

tromboembolismo venoso (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar) (ver sección «Precauciones de uso»);
neutropenia grado 4 (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante el uso de la combinación lenalidomida/dexametasona en comparación con placebo/dexametasona en los estudios clínicos de tratamiento del mieloma múltiple (MM-009 y MM-010) fueron: fatiga (43,9 %), neutropenia (42,2 %), estreñimiento (40,5 %), diarrea (38,5 %), calambres musculares (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) y erupción cutánea (21,2 %).

Síndromes mielodisplásicos

El perfil general de seguridad de la lenalidomida se basa en los datos de un estudio de Fase II y un estudio de Fase III con 286 pacientes con síndromes mielodisplásicos. En el estudio de Fase II, los 148 pacientes recibieron tratamiento con lenalidomida. En el estudio de Fase III, 69 pacientes recibieron 5 mg de lenalidomida, otros 69 pacientes recibieron 10 mg y 67 pacientes recibieron placebo durante las fases ciegas del estudio.

Las reacciones adversas más frecuentes ocurrieron durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida. Las reacciones adversas graves fueron:

tromboembolismo venoso (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar) (ver sección «Precauciones de uso»);
neutropenia grados III-IV, neutropenia febril y trombocitopenia grados III-IV (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control en el estudio de Fase III fueron: neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), estreñimiento (19,6 %), náuseas (19,6 %), prurito (25,4 %), erupción cutánea (18,1 %), fatiga (18,1 %) y calambres musculares (16,7 %).

Linfoma de células del manto

El perfil general de seguridad de la lenalidomida se basa en los resultados de un estudio aleatorizado controlado de Fase II (MCL-002) con 254 pacientes con linfoma de células del manto.

La información sobre reacciones adversas no deseadas que ocurrieron durante el estudio MCL-001 se presenta en la Tabla 3.

Las reacciones adversas graves que se observaron con mayor frecuencia durante el estudio MCL-002 (con una diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control fueron:

neutropenia (3,6 %);
embolia pulmonar (3,6 %);
diarrea (3,6 %).

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control en el estudio MCL-002 fueron: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), fatiga (21,0 %), estreñimiento (17,4 %), fiebre (16,8 %), erupción cutánea (incluyendo dermatitis alérgica) (16,2 %).

En el estudio MCL-002 se observó un aumento general de la mortalidad temprana (durante las primeras 20 semanas). Los pacientes con alta carga tumoral basal tienen un riesgo aumentado de mortalidad temprana (16/81 (20 %) en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7 %) en el grupo control). A las 52 semanas, las cifras correspondientes fueron 32/81 (39,5 %) y 6/28 (21 %).

Durante el primer ciclo de tratamiento, 11/81 (14 %) de los pacientes con alta carga tumoral fueron retirados del grupo de tratamiento con lenalidomida en comparación con 1/28 (4 %) en el grupo control. La principal causa de interrupción del tratamiento con lenalidomida en pacientes con alta carga tumoral durante el primer ciclo fue la aparición de efectos adversos, en 7/11 (64 %).

Se consideró alta carga tumoral la presencia de al menos una lesión con un diámetro ≥ 5 cm o tres lesiones con diámetro ≥ 3 cm.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en pacientes durante el tratamiento con lenalidomida se indican a continuación según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se incluyeron en las categorías correspondientes en la tabla siguiente según la reacción adversa más frecuente observada en cualquiera de los estudios clínicos principales.

Tabla resumida de reacciones adversas con monoterapia en LCM

Los datos de la siguiente tabla se obtuvieron de estudios en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que habían recibido trasplante autólogo de células madre seguido de terapia de mantenimiento con lenalidomida. Los datos no se ajustaron por la mayor duración del tratamiento en los grupos con lenalidomida, que continuó hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con el grupo placebo en los estudios clínicos principales de mieloma múltiple.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos en pacientes con MM que recibieron terapia de mantenimiento con lenalidomida

Tabla 1.

Clases de sistemas orgánicos/ Términos recomendados

Reacciones adversas (en conjunto)/ Frecuencia de aparición

Reacciones adversas de grado III-IV de gravedad/

Frecuencia de aparición

Infecciones e invasiones

Muy frecuentes

Neumonía1,2, infección de las vías respiratorias superiores, infección durante neutropenia, bronquitis1, gripe1, gastroenteritis1, sinusitis, nasofaringitis, rinitis

Frecuentes

Infección1, infección del tracto urinario1,4, infección de las vías respiratorias inferiores, infección pulmonar1

Muy frecuentes

Neumonía1,2, infección durante neutropenia

Frecuentes

Sepsis1,3, bacteriemia, infección pulmonar1, infecciones bacterianas de las vías respiratorias inferiores, bronquitis1, gripe1, gastroenteritis1, herpes zóster1, infección1

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)

Frecuentes

Síndrome mielodisplásico1,4

Del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuentes

Neutropenia1,5, neutropenia febril1,5, trombocitopenia1,5, anemia, leucopenia1, linfopenia

Muy frecuentes

Neutropenia1,5, neutropenia febril1,5, trombocitopenia1,5, anemia, leucopenia1, linfopenia

Frecuentes

Pancitopenia1

Del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes

Hipocalemia

Frecuentes

Hipocalemia, deshidratación

Del sistema nervioso

Muy frecuentes

Parestesia

Frecuentes

Neuropatía periférica6

Frecuentes

Dolor de cabeza

Del sistema vascular

Frecuentes

Embolia pulmonar1,4

Frecuentes

Trombosis de venas profundas1,5,7

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes

Tos

Frecuentes

Disnea1, rinorrea

Frecuentes

Disnea1

Del tubo digestivo

Muy frecuentes

Diárrhea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas

Frecuentes

Vómitos, dolor abdominal en la parte superior del abdomen

Frecuentes

Diárrhea, vómitos, náuseas

Del sistema hepatobiliar

Muy frecuentes

Alteraciones de los resultados de las pruebas hepáticas

Frecuentes

Alteraciones de los resultados de las pruebas hepáticas

De la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupción cutánea, piel seca

Frecuentes

Erupción cutánea, prurito

Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Calambres musculares

Frecuentes

Mialgia, dolor óseo-muscular

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Cansancio, astenia, fiebre

Frecuentes

Cansancio, astenia

1 Reacciones adversas que se consideraron «graves» durante los estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TAPCH).

2 «Neumonía» incluye los siguientes efectos adversos: bronconeumonía, neumonía lobular, neumonía por Pneumocystis, neumonía, Klebsiella pneumoniae, neumonía por Legionella, neumonía micoplásmica, neumonía neumocócica, neumonía estreptocócica, neumonía vírica, trastornos pulmonares, neumonitis.

3 «Sepsis» incluye los siguientes efectos adversos: sepsis bacteriana, sepsis neumocócica, shock séptico, sepsis estafilocócica.

4 Aplicable únicamente a reacciones adversas graves.

5 Véase la descripción detallada en la sección «Reacciones adversas».

6 «Neuropatía periférica» incluye los siguientes efectos adversos: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, polineuropatía.

7 «Trombosis de venas profundas» incluye los siguientes efectos adversos: trombosis de venas profundas, trombosis, trombosis venosa.

Tabla resumida de reacciones adversas durante la terapia combinada para el mieloma múltiple

Los datos de la siguiente tabla se obtuvieron durante el uso de la terapia combinada para el tratamiento del mieloma múltiple. Los datos no se ajustaron por la mayor duración del tratamiento en el grupo que recibió lenalidomida en comparación con el grupo control en los estudios clínicos principales de mieloma múltiple.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos en pacientes con MM que recibieron terapia combinada de lenalidomida/dexametasona o melfalán/prednisona

Tabla 2.

Clasificación por órganos y sistemas/ Términos preferentes

Reacciones adversas (en conjunto)/ Frecuencia

Reacciones adversas de grado III-IV de gravedad/ Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Neumonía1, infección de las vías respiratorias superiores1, infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)1, nasofaringitis, faringitis, bronquitis1

Frecuentes

Sepsis1, sinusitis1

Frecuentes

Neumonía1, infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)1, celulitis1, sepsis1, bronquitis1

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)

Infrecuentes

Carcinoma basocelular1,2, carcinoma cutáneo de células escamosas1,2,3

Frecuentes

Leucemia mieloide aguda1, síndrome mielodisplásico1, carcinoma cutáneo de células escamosas1,2,4

Infrecuentes
Leucemia linfoblástica aguda T, carcinoma basocelular1,2, síndrome de lisis tumoral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Neutropenia1,2, trombocitopenia1,2, anemia1, síndromes hemorrágicos2, leucopenia

Frecuentes

Neutropenia febril1,2, pancitopenia1

Infrecuentes

Hemólisis, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica

Muy frecuentes

Neutropenia1,2, trombocitopenia1,2, anemia1,

leucopenia

Frecuentes

Neutropenia febril1,2,

pancitopenia1, anemia hemolítica

Infrecuentes

Hipercoagulabilidad, coagulopatía

Trastornos del sistema inmunitario

Infrecuentes

Hipersensibilidad2

Trastornos del sistema endocrino

Frecuentes

Hipotiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Hipokalemia1, hiperglucemia, hipocalcemia1, disminución del apetito, pérdida de peso

Frecuentes

Hipomagnesemia, hiperuricemia, deshidratación1, hipercalcemia5

Frecuentes

Hipokalemia1, hiperglucemia, hipocalcemia1, diabetes mellitus1, hipofosfatemia, hiponatremia1, hiperuricemia, gota, disminución del apetito, pérdida de peso

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes

Depresión, insomnio

Frecuentes

Pérdida de libido

Frecuentes

Depresión, insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Neuropatía periférica (incluida neuropatía motora), mareo, temblor, disgeusia, cefalea

Frecuentes

Ataxia, alteración del equilibrio

Frecuentes

Accidente cerebrovascular1, mareo, síncope

Infrecuentes

Hemorragia intracraneal2, accidente isquémico transitorio, isquemia cerebral

Trastornos de la vista

Muy frecuentes

Catarata, visión borrosa

Frecuentes

Disminución de la agudeza visual

Frecuentes

Catarata

Infrecuentes

Ceguera

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

Sordera (incluida hipoacusia), tinnitus

Trastornos cardíacos

Frecuentes

Arritmia fibrilatoria1, bradicardia

Infrecuentes

Arritmia, prolongación del intervalo QT, aleteo auricular, extrasístoles ventriculares

Frecuentes

Infarto de miocardio (incluido agudo)1,2, arritmia fibrilatoria1, insuficiencia cardíaca congestiva1, taquicardia, insuficiencia cardíaca1, isquemia miocárdica1

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

Alteraciones tromboembólicas (principalmente trombosis de venas profundas y embolia pulmonar)1,2

Frecuentes

Hipotensión arterial1, hipertensión arterial, equimosis2

Muy frecuentes

Alteraciones tromboembólicas (principalmente trombosis de venas profundas y embolia pulmonar)1,2

Frecuentes

Vasculitis

Infrecuentes

Isquemia, isquemia periférica, trombosis del seno venoso intracraneal

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes

Disnea1, epistaxis2

Frecuentes

Insuficiencia respiratoria1, disnea1

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diárea1, estreñimiento1, dolor abdominal1, náuseas, vómitos, dispepsia

Frecuentes

Hemorragias gastrointestinales (incluidas rectales, hemorroidales, hemorragia por úlcera péptica y gingival)2, sequedad bucal, estomatitis, disfagia

Infrecuentes

Colitis, tiplitis

Frecuentes

Diárea1, estreñimiento1, dolor abdominal1, náuseas, vómitos

Trastornos del sistema hepatobiliar

Frecuentes

Alteraciones en las pruebas hepáticas1

Infrecuentes

Insuficiencia hepática2

Frecuentes

Colestasis1, alteraciones en las pruebas hepáticas1

Infrecuentes

Insuficiencia hepática2

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupción cutánea, prurito

Frecuentes

Urticaria, hiperhidrosis, sequedad de la piel, hiperpigmentación de la piel, eccema, eritema

Infrecuentes

Alteraciones del color de la piel, reacciones de fotosensibilización

Frecuentes

Erupción cutánea

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Muy frecuentes

Calambres musculares, dolor óseo1, dolor y malestar en el sistema músculo-esquelético y conectivo (incluido dolor de espalda1), artralgia1

Frecuentes

Debilidad muscular, hinchazón articular, mialgia

Frecuentes

Debilidad muscular, dolor óseo1, dolor y malestar en el sistema músculo-esquelético y conectivo (incluido dolor de espalda1),

Infrecuentes

Hinchazón articular

Trastornos del sistema urinario

Muy frecuentes

Insuficiencia renal (incluida aguda)1

Frecuentes

Hematuria2, retención urinaria, incontinencia urinaria

Infrecuentes

Síndrome de Fanconi adquirido

Infrecuentes

Necrosis tubular renal

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Frecuentes

Disfunción eréctil

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuentes

Cansancio1, edemas (incluidos periféricos), fiebre1, astenia, síndrome tipo gripe (que incluye fiebre, tos, mialgia, dolor músculo-esquelético, cefalea y escalofríos)

Frecuentes

Dolor torácico, letargo

Frecuentes

Cansancio1, fiebre1, astenia

Exámenes de laboratorio

Frecuentes

Aumento del valor de

proteína C-reactiva

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones

Frecuentes

Debilidad, contusión2

1 Reacciones adversas consideradas como «graves» durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona o con melfalano y prednisona.

2 Véase la descripción detallada en la sección «Reacciones adversas».

3 Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona en comparación con el grupo control.

4 Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel durante estudios clínicos en pacientes previamente tratados por mieloma que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona en comparación con el grupo control.

5 Aplicable únicamente a reacciones adversas graves.

Tabla generalizada de reacciones adversas durante la terapia monóloga

Los datos de la siguiente tabla se obtuvieron durante el uso de la terapia monóloga con lenalidomida para el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos y el linfoma de células del manto.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos en pacientes con SMD que recibieron lenalidomida

Tabla 3.

Clases de órganos/sistemas/ Términos recomendados

Reacciones adversas (en conjunto)/ Frecuencia de aparición

Reacciones adversas de grado III-IV de gravedad/

Frecuencia de aparición

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)¹

Muy frecuentes

Neumonía¹,

Frecuentes

Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)¹, bronquitis

Del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuentes

Trombocitopenia^1,2, neutropenia^1,2, leucopenia

Muy frecuentes

Trombocitopenia^1,2, neutropenia^1,2, leucopenia

Frecuentes

Neutropenia febril^1,2

Del sistema endocrino

Frecuentes

Hipotiroidismo

Del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes

Pérdida de apetito

Frecuentes

Exceso de hierro, pérdida de masa corporal

Frecuentes

Hiperglucemia¹, pérdida de apetito

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Cambios de estado de ánimo^1,3

Del sistema nervioso

Muy frecuentes

mareo, cefalea

Frecuentes

parestesia

Del corazón

Frecuentes

Infarto agudo de miocardio^1,2, arritmia fibrilatoria¹, insuficiencia cardíaca¹

De los vasos sanguíneos

Frecuentes

Hipertensión arterial, hematoma

Frecuentes

Alteraciones tromboembólicas (principalmente trombosis de venas profundas y embolia pulmonar)^1,2

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes

Hemorragia nasal²

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes

Diárea¹, dolor abdominal (incluyendo la parte superior del abdomen), náuseas, vómitos, estreñimiento

Frecuentes

Secura bucal, dispepsia

Frecuentes

Diárea¹, náuseas, dolor dental

Del sistema hepatobiliar

Frecuentes

Alteraciones de los resultados de las pruebas hepáticas

Frecuentes

Alteraciones de los resultados de las pruebas hepáticas

De la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupciones cutáneas, sequedad de la piel, prurito

Frecuentes

Erupciones cutáneas, prurito

Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Crispas musculares, dolor e incomodidad en el sistema músculo-esquelético y en el tejido conjuntivo (incluyendo dolor de espalda¹ y extremidades), artralgia, mialgia

Frecuentes

Dolor de espalda

Del sistema urinario

Frecuentes

Insuficiencia renal¹

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Cansancio, edemas periféricos, síndrome tipo gripal (que incluye fiebre, tos, faringitis, mialgia, dolor músculo-esquelético y cefalea)

Frecuentes

Fiebre

Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones

Frecuentes

Debilidad

1 Reacciones adversas que se consideraron «graves» durante los estudios clínicos en pacientes con síndromes mielodisplásicos.

2 Véase la descripción detallada en la sección «Reacciones adversas».

3 Los trastornos del estado de ánimo se registraron como reacciones adversas frecuentes durante el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos en estudios clínicos de fase III; sin embargo, no se consideraron reacciones adversas desfavorables de grado III-IV de gravedad.

Reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos en pacientes con SMD que recibieron lenalidomida

Tabla 4.

Clases de sistemas orgánicos/ Términos recomendados

Reacciones adversas (en conjunto)/ Frecuencia de aparición

Reacciones adversas de grado III-IV de gravedad/

Frecuencia de aparición

Infecciones e invasiones

Muy frecuentes

Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)¹, nasofaringitis, neumonía¹

Frecuentes

Sinusitis

Frecuentes

Infecciones bacterianas, virales y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)¹, neumonía¹

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

Frecuentes

Empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor

Frecuentes

Empeoramiento transitorio de las manifestaciones clínicas del tumor, carcinoma de células escamosas de la piel^1,2, carcinoma basocelular^1,2

Del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuentes

Trombocitopenia², neutropenia^1,2, leucopenia¹, anemia¹

Frecuentes

Neutropenia febril^1,2

Muy frecuentes

Trombocitopenia², neutropenia^1,2, anemia¹

Frecuentes

Neutropenia febril^1,2, leucopenia¹

Del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes

Pérdida de apetito, pérdida de peso corporal, hipokalemia

Frecuentes

Deshidratación¹

Frecuentes

Deshidratación¹, hipocalcemia

Trastornos psíquicos

Frecuentes

Insomnio

Del sistema nervioso

Frecuentes

Disgeusia, cefalea, neuropatía periférica

Frecuentes

Neuropatía periférica sensorial, letargo

Del oído y del equilibrio

Frecuentes

Vertigo

Del corazón

Frecuentes

Infarto de miocardio (incluyendo el agudo)^1,2, insuficiencia cardíaca

De los vasos sanguíneos

Frecuentes

Hipotensión arterial¹

Frecuentes

Trombosis venosa profunda¹, embolia pulmonar^1,2, hipotensión arterial¹

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino

Muy frecuentes

Disnea¹

Frecuentes

Disnea¹

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes

Diárea¹, náuseas¹, vómitos¹, estreñimiento

Frecuentes

Dolor abdominal¹

Frecuentes

Diárea¹, dolor abdominal¹, estreñimiento¹

De la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupción cutánea (incluyendo dermatitis alérgica), prurito

Frecuentes

Sudoración nocturna, sequedad de la piel

Frecuentes

Erupción cutánea

Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Calambres musculares, dolor de espalda

Frecuentes

Artalgia, dolor en las extremidades, debilidad muscular¹

Frecuentes

Dolor de espalda, debilidad muscular¹, artalgia, dolor en las extremidades

Del sistema urinario

Frecuentes

Insuficiencia renal¹

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Cansancio, astenia¹, edema periférico, síndrome tipo gripal (que incluye fiebre¹, tos)

Frecuentes

Escalofríos

Frecuentes

Fiebre¹, astenia

1 Reacciones adversas que se consideraron «graves» durante los estudios clínicos en pacientes con linfoma de células del manto.

2 Véase la descripción detallada en la sección «Reacciones adversas».

Tabla generalizada de reacciones adversas durante los estudios poscomercialización

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente identificadas durante los principales estudios clínicos, la siguiente tabla contiene datos obtenidos durante los estudios poscomercialización.

Reacciones adversas obtenidas a partir de datos poscomercialización en pacientes que recibieron lenalidomida

Tabla 5.

Clases de órganos/sistemas/ Términos preferentes	Reacciones adversas (en conjunto)/ Frecuencia de aparición	Reacciones adversas de grado III-IV de gravedad/ Frecuencia de aparición
Infecciones e infestaciones	Desconocido Infecciones virales, incluyendo herpes zóster y reactivación del virus de la hepatitis B	Desconocido Infecciones virales, incluyendo herpes zóster y reactivación del virus de la hepatitis B
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)		Raramente Síndrome de lisis tumoral
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Desconocido Hemofilia aguda
Trastornos del sistema inmunitario	Desconocido Rechazo del órgano sólido trasplantado
Trastornos del sistema endocrino	Desconocido Hipertiroidismo
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino		Desconocido Neumonía intersticial
Trastornos del sistema gastrointestinal		Desconocido Pancreatitis, perforación del tracto gastrointestinal (incluyendo diverticular, intestinal y del colon)1
Trastornos del sistema hepatobiliar	Desconocido Insuficiencia hepática aguda1, hepatotoxicidad1, hepatitis citolítica1, hepatitis colestásica1, hepatitis mixta (colestásica-citolítica)1	Desconocido Insuficiencia hepática aguda1, hepatotoxicidad1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Infrecuentemente Angioedema Raramente Síndrome de Stevens-Johnson1, necrólisis epidérmica tóxica1 Desconocido Vasculitis leucocitoclástica, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos1

1 Véase descripción detallada en la sección «Reacciones adversas».

Descripción de reacciones adversas individuales

Teratogenicidad

Lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida, una sustancia con marcada acción teratogénica que provoca malformaciones congénitas graves que amenazan la vida. Estudios experimentales en monos mostraron resultados similares a los descritos para la talidomida (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si se administra lenalidomida durante el embarazo, existe un alto riesgo de malformaciones congénitas del feto.

Neutropenia y trombocitopenia

MM recientemente diagnosticada en pacientes que han recibido trasplante autólogo de células madre con terapia de mantenimiento con lenalidomida

El uso de lenalidomida tras el TACM se asoció con un aumento en la frecuencia de neutropenia de grado IV en comparación con el grupo placebo (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente). Se notificó neutropenia que condujo a la interrupción del tratamiento con lenalidomida en un 2,2 % de los pacientes en el estudio CALGB 100104 y en un 2,4 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente. Las tasas de neutropenia febril de grado IV fueron similares durante la terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente).

El uso de lenalidomida tras el TACM se asocia con una mayor probabilidad de trombocitopenia de grados III-IV en comparación con placebo (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % tras el inicio de la terapia de mantenimiento] en CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en IFM 2005-02, respectivamente).

MM recientemente diagnosticada en pacientes no candidatos a trasplante que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona

La combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado se asoció con una frecuencia más baja de neutropenia de grado IV (8,5 % en Rd y Rd18 frente a 15 % en MPT). La neutropenia febril de grado IV fue rara (0,6 % en Rd y Rd18 frente a 0,7 % en MPT).

La combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado se asoció con una frecuencia más baja de trombocitopenia de grados 3/4 (8,1 % en Rd y Rd18 frente a 11 % en MPT).

MM recientemente diagnosticada en pacientes no candidatos a trasplante que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona

Lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado se asoció con una frecuencia más alta de neutropenia de grado IV (34,1 % en MPR+R/MPR+p frente a 7,8 % en MPp+p). Se observó una mayor frecuencia de neutropenia febril de grado IV (1,7 % en MPR+R/MPR+p frente a 0,0 % en MPp+p).

La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado se asoció con una frecuencia más alta de trombocitopenia de grados III-IV (40,4 % en MPR+R/MPR+p frente a 13,7 % en MPp+p).

MM en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento

El uso de la combinación lenalidomida/dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asoció con un aumento en la frecuencia de neutropenia de grado IV (5,1 % en pacientes que recibieron lenalidomida/dexametasona frente a 0,6 % en pacientes que recibieron dexametasona/placebo). La neutropenia febril de grado IV fue poco frecuente en pacientes que recibieron la combinación lenalidomida/dexametasona (0,6 %; 0,0 % en pacientes que recibieron dexametasona/placebo).

El uso de la combinación lenalidomida/dexametasona en mieloma múltiple se asoció con un mayor riesgo de trombocitopenia de grados III-IV (9,9 % y 1,4 % en pacientes que recibieron lenalidomida/dexametasona frente a 2,3 % y 0,0 % en pacientes que recibieron dexametasona/placebo).

Pacientes con SDM

En pacientes con SDM que recibieron tratamiento con lenalidomida, se observó una frecuencia más alta de neutropenia de grados III-IV (74,6 % en pacientes que recibieron lenalidomida frente a 14,9 % en pacientes que recibieron placebo en estudios de fase III). La neutropenia febril de grados III-IV se observó en un 2,2 % de los pacientes que recibieron lenalidomida frente a 0,0 % en el grupo placebo. El uso de lenalidomida se asocia con un mayor riesgo de trombocitopenia de grados III-IV (37 % en pacientes que recibieron lenalidomida frente a 1,5 % en pacientes que recibieron placebo en estudios de fase III).

Pacientes con LCM

En pacientes con LCM que recibieron tratamiento con lenalidomida, se observó una frecuencia más alta de neutropenia de grados III-IV (43,7 % frente a 33,7 % en el grupo de comparación en un estudio de fase II). La neutropenia febril de grados III-IV se observó en un 6,0 % de los pacientes que recibieron lenalidomida frente a 2,4 % en el grupo de comparación.

Embolia trombosis venosa

El riesgo aumentado de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar se asocia con el uso de lenalidomida en combinación con dexametasona en pacientes con MM, y en menor medida en pacientes que reciben la combinación melfalán/prednisona. El uso de lenalidomida como monoterapia en MM, SDM y LCM también puede asociarse con un mayor riesgo de estos eventos. La administración concomitante de lenalidomida con agentes estimulantes de la eritropoyesis o la presencia de antecedentes de trombosis venosa profunda pueden aumentar el riesgo de complicaciones trombóticas en este grupo de pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Infarto de miocardio

Se han observado casos de infarto de miocardio en pacientes que recibieron lenalidomida, especialmente en presencia de factores de riesgo conocidos.

Alteraciones hemorrágicas

Las alteraciones hemorrágicas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas: alteraciones del sistema sanguíneo y linfático; del sistema nervioso (hemorragia intracraneal); del sistema respiratorio, tórax y mediastino (epistaxis); del tracto gastrointestinal (hemorragias gingivales, hemorroidales y rectales); de riñones y vías urinarias (hematuria); lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos (contusión); y alteraciones vasculares (equimosis).

Reacciones alérgicas

Se han notificado reacciones alérgicas/reacciones de hipersensibilidad. En la literatura se han descrito casos de reacciones alérgicas cruzadas entre lenalidomida y talidomida.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas graves en la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS. No se debe administrar lenalidomida a pacientes con antecedentes de erupciones graves durante el tratamiento con talidomida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Nuevas neoplasias malignas en otros sitios

Las nuevas neoplasias malignas observadas durante los estudios clínicos en pacientes con mieloma tras el uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona en comparación con el control fueron principalmente carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel.

Leucemia mieloide aguda

Se han observado casos de leucemia mieloide aguda durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que recibieron la combinación de lenalidomida con melfalán o inmediatamente después del TACM/ATCM (véase la sección «Precauciones de uso»). No se observó leucemia mieloide aguda durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que recibieron la combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona en comparación con talidomida en combinación con melfalán y prednisona.

Factores basales, incluyendo citogenética compleja y mutación TP53, se han asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda en pacientes dependientes de transfusiones y con anomalía del Del(5q) (véase la sección «Precauciones de uso»). El riesgo acumulativo estimado a 2 años de progresión a leucemia mieloide aguda fue del 13,8 % en pacientes con Del(5q) anormal, del 17,3 % en pacientes con Del(5q) y una anomalía citogenética adicional, y del 38,6 % en pacientes con cariotipo complejo.

En un análisis retrospectivo de un estudio clínico de lenalidomida en síndromes mielodisplásicos, el riesgo acumulativo a dos años de progresión a leucemia mieloide aguda fue del 27,5 % en pacientes con resultado positivo de IHC-p53 y del 3,6 % en pacientes con resultado negativo de IHC-p53 (p = 0,0038). Entre los pacientes con resultado positivo de IHC-p53, una tasa más baja de desarrollo de leucemia mieloide aguda se observó en el 11,1 % de aquellos que lograron independencia transfusional, frente al 34,8 % en pacientes sin respuesta clínica.

Alteraciones hepáticas

Durante el periodo poscomercialización se han notificado las siguientes alteraciones hepáticas (frecuencia desconocida): insuficiencia hepática aguda y colestasis (ambas potencialmente letales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica y hepatitis mixta citolítica/colestática.

Rabdomiólisis

Raramente se han observado casos de rabdomiólisis, algunos de los cuales ocurrieron durante la interacción de lenalidomida con fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

Enfermedades de la glándula tiroides

Se han notificado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales y síndrome de lisis tumoral

En el estudio MCL-002, aproximadamente en el 10 % de los pacientes que recibieron lenalidomida se observaron reacciones de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales, frente al 0 % en el grupo de comparación. La mayoría de las reacciones ocurrieron durante el primer ciclo, se consideraron relacionadas con el tratamiento y fueron de grados III-IV. Los pacientes con un índice MIB-1 alto en el diagnóstico o con linfadenopatía generalizada (al menos una lesión ≥ 7 cm en su diámetro más ancho) en la línea basal pueden estar en riesgo de desarrollar esta reacción. En el estudio MCL-002 se notificó una reacción de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales en un paciente de cada uno de los dos grupos de tratamiento. En el estudio adicional MCL-001, aproximadamente en el 10 % de los pacientes se observaron reacciones de empeoramiento transitorio de manifestaciones clínicas tumorales; estas fueron consideradas relacionadas con el tratamiento y de grados I-II. La mayoría de las reacciones ocurrieron durante el primer ciclo. En el estudio principal MCL-001 no se recibieron notificaciones sobre estas reacciones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones gastrointestinales

Se ha notificado perforación gastrointestinal, que puede provocar complicaciones sépticas y resultado letal, durante el tratamiento con lenalidomida.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

7 cápsulas por blíster, 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

RELAIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, 400701, INDIA

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Titular del registro.

M.BIOTECH LIMITED

Dirección del titular del registro.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom